藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范-生化藥品附錄.doc

.生化藥品附錄第一章 范圍第一條本附錄所指生化藥品是指從動(dòng)物的器官、組織、體液、分泌物中經(jīng)前處理、提取、分離、純化等制得的安全、有效、質(zhì)量可控的藥品。主要包括：蛋白質(zhì)、多肽、氨基酸及其衍生物、多糖、核苷酸及其衍生物、脂、酶及輔酶等（不包括生物制品附錄所列產(chǎn)品）。第二條本附錄適用于原材料的前處理、提取、分離、純化等原料（原液）及其制劑的制備和質(zhì)量控制的全過程。原材料的采集過程應(yīng)符合國(guó)家相關(guān)規(guī)定，藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)監(jiān)督控制其來源及質(zhì)量。第三條來源于人的組織、尿液的產(chǎn)品按照本附錄執(zhí)行。第二章原 則第四條應(yīng)建立完善的質(zhì)量管理體系，依據(jù)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的原則，結(jié)合品種特點(diǎn)，明確從原材料采集至成品放行各階段的質(zhì)量管理責(zé)任，確保產(chǎn)品的安全有效、質(zhì)量可控。第五條生化藥品具有以下特殊性，應(yīng)對(duì)原材料的來源及質(zhì)量、生產(chǎn)過程、中間產(chǎn)品的檢驗(yàn)進(jìn)行特殊控制：（一）生化藥品的生產(chǎn)涉及器官、組織、體液、分泌物的提取、分離和純化等過程，原材料本身具有不均一性。（二）生化藥品的質(zhì)量控制通常采用生物分析技術(shù)，比理化測(cè)定具有更大的可變性。（三）生產(chǎn)過程中的原材料和中間產(chǎn)品是污染微生物生長(zhǎng)的良好培養(yǎng)基，原材料中的病原微生物對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量和生產(chǎn)環(huán)境存在較大風(fēng)險(xiǎn)。第三章人員第六條從事生化藥品生產(chǎn)、質(zhì)量保證、質(zhì)量控制、采購(gòu)及其他相關(guān)人員（包括清潔、維修人員）均應(yīng)根據(jù)其生產(chǎn)的產(chǎn)品和所從事的生產(chǎn)操作定期進(jìn)行相關(guān)法律法規(guī)、專業(yè)知識(shí)、衛(wèi)生和微生物學(xué)基礎(chǔ)知識(shí)及安全防護(hù)要求等方面的培訓(xùn)及考核，并納入個(gè)人培訓(xùn)檔案。第七條生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人、質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人和質(zhì)量受權(quán)人應(yīng)具有相應(yīng)的專業(yè)知識(shí)（如微生物學(xué)、生物學(xué)、免疫學(xué)、藥學(xué)、生物制藥、生物化學(xué)等），并能夠在生產(chǎn)、質(zhì)量管理中切實(shí)履行職責(zé)。從事供應(yīng)商審計(jì)的人員，應(yīng)了解動(dòng)物種屬、飼養(yǎng)、屠宰、檢疫、采集及其原材料貯存運(yùn)輸?shù)确矫娴南嚓P(guān)知識(shí)，并能夠在供應(yīng)商管理和審核過程中有效履行其職責(zé)。第八條應(yīng)對(duì)所生產(chǎn)品種的生物安全進(jìn)行評(píng)估，根據(jù)評(píng)估結(jié)果，生產(chǎn)、維修、檢驗(yàn)的操作人員、管理人員應(yīng)采取必要的生物安全防護(hù)措施。第九條一般情況下，人員不應(yīng)從原材料的前處理區(qū)域穿越到已經(jīng)滅活產(chǎn)品、其他產(chǎn)品的處理區(qū)域。如果不能避免這種穿越，必須基于質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理原則采取防污染控制措施。第四章 廠房與設(shè)備第十條生化藥品生產(chǎn)環(huán)境及廠房設(shè)施與設(shè)備不應(yīng)對(duì)原材料、中間產(chǎn)品和成品造成污染；空氣潔凈度級(jí)別應(yīng)與產(chǎn)品預(yù)定用途和生產(chǎn)操作相適應(yīng)。第十一條廠房應(yīng)設(shè)有防止昆蟲和其他動(dòng)物等進(jìn)入的設(shè)施。特別是用于加工處理動(dòng)物臟器、組織、體液或分泌物的生產(chǎn)操作區(qū)應(yīng)配備有效的防蟲防鼠措施，并評(píng)估其有效性。第十二條原材料采集的廠房設(shè)施與設(shè)備應(yīng)符合產(chǎn)品相應(yīng)特性、衛(wèi)生管理要求和國(guó)家相關(guān)規(guī)定，并與藥品生產(chǎn)區(qū)域分開。第十三條應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品潛在風(fēng)險(xiǎn)、不同生產(chǎn)階段的工藝要求與特點(diǎn)，設(shè)置相應(yīng)生產(chǎn)操作區(qū)域的環(huán)境控制要求，應(yīng)盡可能降低產(chǎn)品（或原料）被微生物污染的風(fēng)險(xiǎn)。第十四條在生產(chǎn)過程中應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特性、工藝、預(yù)定用途和設(shè)備等因素，使用風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的手段，采取相應(yīng)的預(yù)防差錯(cuò)、交叉污染、安全防護(hù)措施，如使用專用廠房和設(shè)備、階段性生產(chǎn)方式、使用密閉系統(tǒng)等。若使用敞口容器或設(shè)備操作時(shí)，應(yīng)有避免污染的措施。難以清潔的設(shè)備或部件應(yīng)專用。生化藥品的去除/滅活病毒前的工藝步驟，不宜與其他動(dòng)物源的藥品共用設(shè)備和設(shè)施，不可避免時(shí)，應(yīng)有適當(dāng)?shù)拇胧┓乐菇徊嫖廴?。第十五條原材料前處理應(yīng)有專用區(qū)域，原料（原液）制備與制劑生產(chǎn)區(qū)域應(yīng)嚴(yán)格分開。原料（原液）制備和制劑生產(chǎn)的空調(diào)凈化系統(tǒng)應(yīng)分別獨(dú)立設(shè)置。第十六條原材料前處理和提取、純化使用的設(shè)備、工器具、管道、閥門和容器具，包括取樣器具應(yīng)光潔、耐腐蝕、易清洗或消毒，并根據(jù)產(chǎn)品特性和過程控制要求進(jìn)行有效的清潔或消毒處理。第十七條潔凈區(qū)內(nèi)的冷凍或冷藏設(shè)施的使用、清潔、維護(hù)不應(yīng)對(duì)潔凈區(qū)環(huán)境造成污染。第十八條用于物料及產(chǎn)品貯存的冷凍或冷藏設(shè)施應(yīng)有預(yù)防突發(fā)事件發(fā)生的措施，避免物料及產(chǎn)品質(zhì)量受到影響。第五章 病毒去除/滅活及驗(yàn)證第十九條應(yīng)基于風(fēng)險(xiǎn)控制原則，結(jié)合品種特性和原材料來源，采用有效去除/滅活病毒工藝步驟和方法。病毒去除/滅活的同時(shí)，不應(yīng)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量有不良影響。第二十條去除/滅活病毒的生產(chǎn)工藝應(yīng)有效并經(jīng)驗(yàn)證，當(dāng)生產(chǎn)工藝發(fā)生變更時(shí)，應(yīng)重新評(píng)估驗(yàn)證的適用性，必要時(shí)應(yīng)重新進(jìn)行驗(yàn)證。第二十一條病毒去除/滅活工藝的有效性驗(yàn)證可參照有關(guān)病毒去除/滅活技術(shù)方法和指導(dǎo)原則等相關(guān)規(guī)定。第二十二條病毒去除/滅活方法的驗(yàn)證中的病毒挑戰(zhàn)試驗(yàn)不得使用生產(chǎn)廠房設(shè)施和設(shè)備。第二十三條病毒去除/滅活驗(yàn)證不能代替原材料及生產(chǎn)過程的質(zhì)量管理要求。第六章 供應(yīng)鏈管理第二十四條企業(yè)應(yīng)針對(duì)生化藥品供應(yīng)鏈的廣泛性和復(fù)雜性，基于質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理原則建立有效的追溯系統(tǒng)和控制措施，應(yīng)有文件明確供應(yīng)鏈各環(huán)節(jié)的要求。企業(yè)和供應(yīng)商必須簽訂質(zhì)量保證協(xié)議，明確相應(yīng)的質(zhì)量責(zé)任，要求供應(yīng)商參照本附錄管理。第二十五條應(yīng)對(duì)生化藥品原材料的來源進(jìn)行嚴(yán)格控制，原材料應(yīng)來源于非疫區(qū)，并考慮來源地的流行病發(fā)生狀況。（一）原材料應(yīng)來源于健康動(dòng)物，納入檢驗(yàn)檢疫管理的動(dòng)物原材料均應(yīng)來自經(jīng)檢疫合格的健康動(dòng)物。（二）來源于人的組織或尿液的，其采集應(yīng)明確收集方法和要求。（三）應(yīng)定期收集動(dòng)物來源區(qū)域疫情信息，評(píng)估質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)發(fā)現(xiàn)疫情風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，應(yīng)采取相應(yīng)的質(zhì)量控制措施。（四）應(yīng)根據(jù)原材料特性以及風(fēng)險(xiǎn)控制原則建立相應(yīng)的追溯系統(tǒng)并記錄。第二十六條器官、組織、體液、分泌物等原材料采集單位應(yīng)依法取得國(guó)家相關(guān)資質(zhì)。第二十七條質(zhì)量管理部門應(yīng)根據(jù)品種特點(diǎn)建立供應(yīng)商質(zhì)量管理檔案，內(nèi)容至少應(yīng)包括：供應(yīng)商的資質(zhì)、規(guī)模、質(zhì)量協(xié)議，原材料的動(dòng)物來源、種屬、年齡、采集部位及方法、采集后的保存方法與有效期等。第二十八條應(yīng)定期對(duì)原材料供應(yīng)商進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)審計(jì)。重點(diǎn)考察供應(yīng)鏈的各環(huán)節(jié)質(zhì)量控制情況，確保供應(yīng)商提供產(chǎn)品質(zhì)量可控、穩(wěn)定，并有質(zhì)量審計(jì)報(bào)告。第二十九條應(yīng)對(duì)每批接收的原材料進(jìn)行檢查，并有相應(yīng)記錄：（一）供應(yīng)商與質(zhì)量管理部門批準(zhǔn)的一致；（二）原材料附帶檢疫合格證明與貨物一致；（三）包裝標(biāo)識(shí)與實(shí)物相符，標(biāo)識(shí)內(nèi)容應(yīng)符合供應(yīng)商檔案中的相關(guān)內(nèi)容；（四）外包裝應(yīng)完整無破損；（五）對(duì)貯存溫度有特殊要求的，接收時(shí)應(yīng)進(jìn)行溫度確認(rèn)；運(yùn)輸全程的溫度監(jiān)控記錄應(yīng)完整可追溯，溫度始終符合質(zhì)量控制的要求。第三十條原材料、中間品貯存和運(yùn)輸期間的包裝材料或容器不應(yīng)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生影響，與其直接接觸的包裝材料應(yīng)至少符合食品包裝材料要求，供應(yīng)商和材質(zhì)應(yīng)相對(duì)固定。第三十一條冷庫(kù)及冷鏈運(yùn)輸設(shè)備應(yīng)經(jīng)過確認(rèn)。原材料儲(chǔ)存條件、儲(chǔ)存期限、運(yùn)輸條件等經(jīng)過確認(rèn)，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。第七章生產(chǎn)管理第三十二條應(yīng)采取有效措施避免不同種屬或同一種屬的不同器官、組織、體液、分泌物在采集、轉(zhuǎn)運(yùn)及存放過程中的混淆、差錯(cuò)、污染、交叉污染。第三十三條應(yīng)對(duì)生化藥品的原材料、中間品、原料（原液）進(jìn)行批號(hào)或編號(hào)管理，以確保生產(chǎn)過程的可追溯性。第三十四條應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品特性，盡量降低生產(chǎn)過程中微生物及其相關(guān)代謝物等的污染、交叉污染。（一）應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特性及貯存條件規(guī)定不同生產(chǎn)階段的生產(chǎn)間隔時(shí)間，盡可能縮短不同生產(chǎn)階段的時(shí)間間隔。（二）中間產(chǎn)品、原料（原液）的儲(chǔ)存時(shí)間應(yīng)有明確規(guī)定并經(jīng)驗(yàn)證。（三）原材料、中間產(chǎn)品、原料（原液）不應(yīng)反復(fù)凍融，必要時(shí)應(yīng)經(jīng)驗(yàn)證，以確保產(chǎn)品質(zhì)量不受影響。（四）生產(chǎn)結(jié)束后應(yīng)在規(guī)定時(shí)限內(nèi)對(duì)設(shè)備和容器進(jìn)行清潔、消毒或滅菌。（五）直接接觸中間產(chǎn)品、原料（原液）的包裝容器、設(shè)備清潔、消毒或滅菌后應(yīng)避免再次污染。提取、分離和純化原料的各種設(shè)備、容器，不同產(chǎn)品和不同批次之間應(yīng)進(jìn)行清潔或消毒。（六）同一設(shè)備通常不得用于不同產(chǎn)品或同一產(chǎn)品不同階段的病毒去除/滅活操作。如果使用同一設(shè)備，應(yīng)采取適當(dāng)?shù)那鍧嵒蛳敬胧?，防止病毒通過設(shè)備或環(huán)境由前次操作帶入后續(xù)純化操作。第三十五條生產(chǎn)中產(chǎn)生的副產(chǎn)品或廢料應(yīng)及時(shí)退出生產(chǎn)區(qū)域，防止污染生產(chǎn)環(huán)境及設(shè)備。第三十六條應(yīng)采取必要的措施，防止病毒去除或滅活后產(chǎn)品被污染；已經(jīng)過病毒去除/滅活處理的產(chǎn)品與尚未處理的產(chǎn)品應(yīng)有明顯區(qū)分和標(biāo)識(shí)，并應(yīng)采用適當(dāng)?shù)姆椒ǚ乐够煜?、差錯(cuò)。第三十七條如有層析及超濾步驟，用于分離純化的層析分離柱及超濾裝置應(yīng)專用。同一層析分離柱及超濾裝置不得應(yīng)用于生產(chǎn)的不同階段。應(yīng)有文件規(guī)定層析柱及超濾裝置的可接受標(biāo)準(zhǔn)、操作條件、再生處理方法、使用壽命、清洗或消毒程序、過程監(jiān)測(cè)參數(shù)等。第三十八條生產(chǎn)所用的溶劑等需回收使用的，應(yīng)制定回收操作規(guī)程及與其用途相適應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)?；厥蘸蟮娜軇┰偈褂貌坏脤?duì)產(chǎn)品質(zhì)量和安全性產(chǎn)生不利影響。第八章 質(zhì)量管理第三十九條應(yīng)按照中華人民共和國(guó)藥典和國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)生化藥品原材料、輔料、中間品、原料（原液）及成品進(jìn)行檢驗(yàn)。無法定標(biāo)準(zhǔn)的，企業(yè)應(yīng)依據(jù)品種質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)建立適宜的內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，必要時(shí)應(yīng)考慮增加新鮮度、微生物限度、細(xì)菌內(nèi)毒素或熱原、異常毒性、降壓物質(zhì)、外源因子等檢查項(xiàng)目。第四十條生化藥品的原材料來源應(yīng)相對(duì)穩(wěn)定，應(yīng)明確動(dòng)物的種屬及器官組織。必要時(shí)對(duì)原材料的動(dòng)物種屬進(jìn)行鑒別（如PCR法等），取樣應(yīng)具有代表性。第四十一條生化藥品原材料的放行應(yīng)包括完整的原材料追溯記錄，納入檢驗(yàn)檢疫管理的動(dòng)物原材料均應(yīng)來自經(jīng)檢疫合格的健康動(dòng)物。第四十二條原材料、輔料、中間品、原料（原液）的檢驗(yàn)應(yīng)在適當(dāng)?shù)纳a(chǎn)階段完成，當(dāng)檢驗(yàn)周期較長(zhǎng)時(shí)，可先進(jìn)行后續(xù)工藝生產(chǎn)，待檢驗(yàn)合格后方可放行成品。第四十三條必要時(shí)，中間品、原料（原液）應(yīng)留樣，以滿足檢測(cè)或中間控制確認(rèn)的需要，留樣數(shù)量應(yīng)充足，并在適宜條件下貯存，便于質(zhì)量追溯。第九章 術(shù) 語第四十四條下列術(shù)語含義是：（一）原材料：用于藥品生產(chǎn)的動(dòng)物器官、組織、體液、分泌物以及人的組織、尿液等的起始物料，不包括輔料。（二）原材料采集：從經(jīng)過供應(yīng)商審計(jì)合格的單位，收集動(dòng)物的