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內(nèi)酰胺類抗菌藥物簡介2016年5月 內(nèi)容 化學(xué)結(jié)構(gòu) 抗菌機(jī)制 分類 常見不良反應(yīng) 細(xì)菌對 內(nèi)酰胺類抗菌藥物耐藥 內(nèi)酰胺類抗菌藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu) 化學(xué)結(jié)構(gòu)中有 內(nèi)酰胺環(huán) 青霉素基本結(jié)構(gòu) 母核 6 氨基青霉素烷酸 6 APA 頭孢菌素類基本結(jié)構(gòu) 母核 7 氨基頭孢烷酸 7 ACA 內(nèi)酰胺類抗菌藥物的抗菌機(jī)制 內(nèi)酰胺類抗菌藥物 青霉素類 頭孢菌素類 其他 內(nèi)酰胺類 青霉素類 6位側(cè)鏈酰胺基上引入具有較大空間位阻的基團(tuán) 阻止藥物與酶的活性中心作用 保護(hù)藥物分子的 內(nèi)酰胺環(huán) 耐酶青霉素 6位側(cè)鏈上的氨基是產(chǎn)生對G 菌活性的重要基團(tuán) 親水基團(tuán) COOH SO3H 都具有廣譜作用 廣譜青霉素 天然青霉素抗菌譜 半合成青霉素 頭孢菌素分類 各代頭孢菌素分類藥物的抗菌特點(diǎn)比較 其他 內(nèi)酰胺類 其他 PK PD重要參數(shù) 時間依賴型的抗菌藥物 T MIC 血藥濃度超過MIC的維持時間T MIC 血藥濃度超過MIC的時間與給藥間隔時間的比值 MIC 時間 濃度 增加給藥劑量 縮短給藥間隔 延長輸注時間均有利于增加T MIC 不同的 內(nèi)酰胺類抗菌藥物的T MIC 的期望值是不同的 碳青霉烯類為20 25 青霉素類為20 35 頭孢菌素類為35 55 時間依賴型的抗菌藥物 部分 內(nèi)酰胺類半衰期 劑量 1 過敏反應(yīng) 包括皮疹 藥物熱 血管神經(jīng)性水腫 血清病型反應(yīng) 過敏性休克 最嚴(yán)重 等 與劑量的大小無關(guān) 2 胃腸道反應(yīng)和二重感染 惡心 嘔吐 食欲不振 偽膜性結(jié)腸炎 3 腎毒性 大劑量使用 可出現(xiàn)蛋白尿 血尿 尿素氮升高 甚至急性腎功能衰竭 與其他腎毒性藥物連用加重 內(nèi)酰胺類常見不良反應(yīng) 4 低凝血酶原血癥 頭孢呋辛 頭孢哌酮 頭孢吡肟 拉氧頭孢 頭孢美唑等 含甲基硫代四氮唑環(huán) 可嚴(yán)重抑制腸道合成VitK的細(xì)菌引起 與抗凝藥 非甾體抗炎藥合用增加出血風(fēng)險 停藥或補(bǔ)充VitK可恢復(fù) 5 精神神經(jīng)系統(tǒng)毒性 大劑量使用可能出現(xiàn)頭暈 頭痛 視物不清 精神異常 尤其腎功能不全患者 6 雙硫侖樣反應(yīng) 服藥期間飲酒可出現(xiàn) 表現(xiàn)為 臉紅 胸悶 心跳加快 血壓下降 呼吸困難等 內(nèi)酰胺類常見不良反應(yīng) 1 產(chǎn) 內(nèi)酰胺酶 主要原因 2 由PBPs介導(dǎo)的耐藥 PBPs靶蛋白與抗生素親和力降低 PBPs增多或產(chǎn)生新的PBPs 3 細(xì)菌的細(xì)胞壁或外膜的通透性改變 4 主動外排 5 細(xì)菌缺少自溶酶 細(xì)菌對 內(nèi)酰胺類抗菌藥物耐藥機(jī)制 內(nèi)酰胺酶發(fā)現(xiàn)簡史 1929年Fleming觀察到青霉素不能抑制傷寒菌株生長 1944年首次報導(dǎo)葡萄球菌可產(chǎn)生 內(nèi)酰胺酶 而現(xiàn)知超過90 金葡菌菌可產(chǎn)生 內(nèi)酰胺酶 1965年首次從革蘭陰性菌中分離鑒定TEM 1 1970年發(fā)現(xiàn)TEM 1和TEM 2可通過質(zhì)粒介導(dǎo)擴(kuò)散至腸桿菌和銅假單胞菌屬 此后 內(nèi)酰胺酶的種類和數(shù)量不斷增加 超廣譜 內(nèi)酰胺酶 ESBLs 是由質(zhì)粒介導(dǎo)的能水解青霉素類 頭孢菌素及單環(huán)酰胺類等 內(nèi)酰胺類抗生素的 內(nèi)酰胺酶 其對碳青霉烯類和頭霉素類水解能力弱 ESBLs主要由腸桿菌科細(xì)菌產(chǎn)生 以肺炎克雷伯菌 大腸埃希菌最為常見 加酶抑制劑 頭霉素類 碳青霉烯類等 超廣譜 內(nèi)酰胺酶 ESBLs 頭孢菌素酶 AmpC酶 對第一 二 三代頭孢菌素水解能力強(qiáng) 但對碳青霉烯類抗菌藥物和第四代頭孢菌素的水解能力弱 碳青霉烯酶 指能水解碳青霉烯類抗菌藥物的一大類 內(nèi)酰胺酶 替加環(huán)素 多粘菌素 加強(qiáng)管理 合理用藥 開發(fā)對 內(nèi)酰胺酶更穩(wěn)定的抗菌藥物頭孢菌素一代到四代 甚至五代 六代 碳青霉烯類開發(fā) 內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)合制劑開發(fā)其他抗菌藥物 替加環(huán)素