梅州金盤醫(yī)院合理用藥匯總.doc

金盤醫(yī)院合理用藥匯總編者李維義 1質(zhì)子泵抑制劑(PPI)的合理應(yīng)用 在PPI的臨床治療中，需要特別注意給藥方案的選擇，要根據(jù)不同的疾病而異。例如：治療 上消化道出血要求達到每日(24 h)胃內(nèi)pH6以上的時間為20 h以上，根除Hp要求pH5的時間 為 18 h以上，反流食管炎pH4的時間為18 h以上，潰瘍病pH3的時間為18 h以上，功能性消化 不 良pH3的時間為12 h以上。根據(jù)以上要求，臨床用藥則需作調(diào)整。治療上消化道出血一般靜 脈給予大劑量PPI，1日2次。治療胃食管反流重癥者需口服PPI，1日2次；輕者則可口服PPI ，1日1次，或用H2受體阻滯劑。功能性消化不良者僅需用半量PPI或H2受體阻滯劑，1日 1次 。而對反流性食管炎，由于其內(nèi)鏡下存在黏膜病變，故認為治療一開始即用強有力的PPI連 續(xù)治療3 mo6 mo后再減量或用H2受體阻滯劑維持(此法稱為遞減法)，此種方案已被廣泛 認同。 雖然人們對PPI的期望值很高，但目前仍有部分患者應(yīng)用其療效不佳?，F(xiàn)認為導(dǎo)致療效不佳 的原因可能與這些患者肝內(nèi)代謝酶P4502C19(CYP2C19)的基因多態(tài)性有關(guān)。在強 代 謝人群中，PPI的有效血濃度低，因此，其療效也較差。對此類人群，我們應(yīng)該加大用藥劑 量或換用其他藥物。 在用藥過程中，我們還應(yīng)注意藥物之間的相互作用。特別是當PPI和華法令、安定、苯妥英 、茶堿類藥物同時應(yīng)用時，可降低該類藥物的清除率，增加其血藥濃度，故應(yīng)盡量避免，如 必須合用時，應(yīng)選擇藥物間相互作用小的藥物，如泮托拉唑、埃索美拉唑、雷貝拉唑。 PPI類藥物在20余年的臨床應(yīng)用中未發(fā)現(xiàn)在人體造成胃癌、類癌、胃黏膜萎縮等不良事件。 因此，其長期應(yīng)用是安全的。 21世紀新的PPI埃索美拉唑和雷貝拉唑被研發(fā)上市，由于其體內(nèi)代謝途徑與原有PPI不同，其 抑酸作用更強、更快，且人群中的個體差異小，藥物之間的相互作用少，具有廣闊的應(yīng)用前 景。 幽門螺桿菌(Hp)與上消化道疾病胃炎、潰瘍病、胃癌及胃MALT淋巴瘤關(guān)系密切，故Hp感 染的治療一直受到人們的關(guān)注。隨著對Hp研究的深入，發(fā)現(xiàn)治療中存在幾個主要問題：(1) 哪些是Hp感染治療的適應(yīng)癥；(2)如何選擇Hp治療方案；(3)如何避免耐藥菌株的產(chǎn)生。 盡管在適應(yīng)癥和治療方案上存在許多分歧，但各個國家以及國際上都有基本共識。目前，強 烈推薦消化性潰瘍、早期胃癌術(shù)后以及MALT淋巴瘤必須作Hp根除，對有活動性的慢性胃炎、 計劃或正在使用NSAID患者以及有胃癌家族史者則支持治療。 關(guān)于治療方案，目前推薦的一線治療方案為PPI(或H2受體阻滯劑/鉍制劑/雷尼替丁枸櫞酸 鉍)加兩種抗生素。常用抗生素為甲硝唑、克拉霉素、阿莫西林、四環(huán)素及痢特靈等。當一 線方案治療失敗后則改用二線治療(即補救治療四聯(lián)療法)，其組成為PPI三聯(lián)療法加膠 體鉍劑，療程以7 d為好。 目前治療中的主要問題是耐藥Hp菌株逐年增加，造成Hp根除治療的失敗。其主要原因在于治 療不規(guī)范，沒有遵照正規(guī)的治療方案和療程，由于濫用抗生素造成菌群失調(diào)或其他一些不良 反應(yīng)。為了避免耐藥菌株產(chǎn)生，必須遵循目前國內(nèi)、外關(guān)于Hp處理若干問題的共識意見，嚴 格掌握Hp根除適應(yīng)癥，達到治療規(guī)范化。有條件的醫(yī)院，最好在治療之前先做藥敏試驗，選 擇Hp敏感的抗生素。避免單用一種抗生素治療Hp感染，特別是硝基咪唑類藥物，因為這樣更 容易產(chǎn)生耐藥性。 3胃食管反流性疾病的藥物治療 胃食管反流性疾病(GERD)是一種動力障礙性疾病，主要表現(xiàn)是胃內(nèi)食物向食管反流。 其發(fā)病機制雖與胃酸分泌、膈腳異常和食管裂孔疝有關(guān)，但最重要的病因是下食管擴約肌的 短暫松弛(TLESR)時間過長。 對反流性食管炎的用藥與會專家的意見一致，即用藥一定要個體化，療程要用足全程，并注 意控制疾病的復(fù)發(fā)。大多數(shù)專家主張治療初始采用遞減法應(yīng)用PPI，如洛賽克1日40 mg ，其治療4 wk后的有效率為65，8 wk為85。初始治療可進行3 mo6 mo；維持治療可20 mg/d， 重癥可增至40 mg/d，或每2 d3 d給予20 mg，維持時間可持續(xù)6 mo12 mo。維持治療中 不宜使用H2受體拮抗劑。 關(guān)于合并用藥，對由胃腸動力所致的反流，可加用胃動力藥，如嗎丁啉，效果可能會更佳； 國外的臨床研究證實，西沙比利可減輕患者的反流癥狀并能產(chǎn)生療效，其效果優(yōu)于安慰劑； 由于西沙比利可引起心臟并發(fā)癥，故應(yīng)謹慎使用。 合并應(yīng)用胃黏膜保護劑，如硫糖鋁。對緩解癥狀、促進愈合很有幫助；對反流癥狀嚴重者可 能合并堿反流，可加用鋁碳酸鎂嚼服以中和膽鹽。 4急性胰腺炎的藥物治療 有關(guān)急性胰腺炎的治療，與會專家討論熱烈，圍繞著對甲磺酸加貝酯和生長抑素的應(yīng)用各抒 己見。 專家認為：加貝酯為一種非肽類的蛋白酶抑制劑，可抑制胰蛋白酶、激肽釋放酶、纖維蛋白 溶酶、凝血酶等蛋白酶的活性，以制止上述酶所致的病生理改變。但加貝酯一定要在急性( 水腫型)胰腺炎的早期應(yīng)用，即于發(fā)作的24 h48 h內(nèi)應(yīng)用，晚期應(yīng)用療效不佳。 22例急性胰腺炎者應(yīng)用加貝酯100 mg加入5葡萄糖液250 ml中靜滴。結(jié)果全部患者血淀粉 酶 下降，21例尿淀粉酶下降；連續(xù)用藥后血淀粉酶由(1 140535)IU降至(175120)IU，尿淀 粉酶由(2 1421 205)IU降至(583308)IU。另腹痛、惡心、嘔吐、腹瀉及腹部壓痛癥狀好 轉(zhuǎn)或消失。說明加貝酯對單純水腫型，特別對老年性胰腺炎有明顯效果，對重癥胰腺炎亦有 效。 加貝酯應(yīng)用后會出現(xiàn)有不良反應(yīng)，少數(shù)病例滴注后可能出現(xiàn)血管局部疼痛，皮膚發(fā)紅等刺激 癥狀及輕度淺表靜脈炎，偶見有皮疹、顏面潮紅及過敏癥狀，極個別病例可能發(fā)生胸悶、呼 吸困難和血壓下降等過敏性休克。對多種藥物有過敏史者禁用；妊娠婦女和兒童禁用。 由于生長抑素抑制胰、膽、胃和小腸的分泌；減少內(nèi)臟血流而不影響體內(nèi)循環(huán)血量和血壓的 改變；對胰、肝和胃的細胞有保護作用，因此生長抑素適用于急性胰腺炎、嚴重的急性食道 靜脈曲張出血、急性胃或十二指腸潰瘍出血、胰膽和胃腸瘺的治療以及胰腺手術(shù)后并發(fā)癥的 預(yù)防和糖尿病酮癥酸中毒的輔助治療。 專家主張在急性胰腺炎的早期靜注效果最好，特別對白細胞大于15109/L、或中性粒細 胞比例大于80、上腹部有肌緊張、壓痛反跳痛者，腹腔內(nèi)有滲液者，B超、CT提示有壞死 可能者更應(yīng)積極應(yīng)用，待上述指標恢復(fù)正常時可停用。 另外，注意在連續(xù)給藥過程中，應(yīng)連續(xù)不間斷地滴入，換藥間隔不能超過1 min。如間斷的 時 間長，需重新給予沖擊量，否則影響療效；然后再繼續(xù)維持靜點，有可能時，通過輸液泵給 予本品，以確保順利而穩(wěn)定的輸入。由于生長抑素抑制胰島素和胰高血糖素的分泌，可能會 出現(xiàn)短暫的低血糖，對胰島素依賴型的糖尿病患者，應(yīng)每隔3 h4 h監(jiān)測1次血糖的變化。 腹瀉是最常見的臨床癥狀之一，引起腹瀉的疾病很多，可由器質(zhì)性疾病引起，也可由功能性 疾病引起。腹瀉的治療原則應(yīng)包括：(1)確定病因并及早祛除病因；(2)預(yù)防、糾正水、電解 質(zhì)紊亂；(3)合理的胃腸營養(yǎng)；(4)正確選擇治療藥物。 針對病因治療是治愈或緩解腹瀉癥狀的主要措施。對腸道感染引起的腹瀉，必須針對不同的 病原體采取相應(yīng)的抗感染治療；對炎癥性腸病(IBD)引起的腹瀉可應(yīng)用氨基水楊酸制劑、皮 質(zhì)類固醇及免疫抑制劑；對腫瘤(類癌、胃泌素瘤等)所致者應(yīng)行腫瘤切除；乳糖不耐受者應(yīng) 控制飲食中的乳糖量；對腸易激綜合征(IBS)等功能性腸病引起的腹瀉，應(yīng)采用心理行為治 療、飲食治療及藥物治療，藥物包括胃腸平滑肌運動調(diào)節(jié)劑(胃腸平滑肌選擇性鈣離子通道 阻滯劑、離子通道阻滯劑)、止瀉劑等。對病因明確或病因不明者，均應(yīng)注意營養(yǎng)支持、維 持電解質(zhì)及酸堿平衡。急性腹瀉、IBD及感染后IBS患者常伴有不同程度腸道菌群失調(diào)，可應(yīng) 用微生態(tài)療法調(diào)整腸道菌群。 目前，一方面由于腹瀉患者或醫(yī)師用藥的不規(guī)范，濫用抗生素，另一方面是一些非感染性腹 瀉患者，隨意自購抗生素，導(dǎo)致細菌耐藥的現(xiàn)象越來越突出，所以針對這個問題病因診斷顯 得尤為重要。 便秘的用藥指導(dǎo) 便秘主要是糞便干結(jié)、排便困難或不盡感以及排便次數(shù)減少等。以流行病學(xué)為基礎(chǔ)，其患病 率達總?cè)丝诘?0%。根據(jù)其發(fā)病機理可分為：慢傳輸型(慢通過型)、出口梗阻型和混合型。 隨著飲食結(jié)構(gòu)的改變及精神心理和社會因素的影響，便秘已嚴重影響人們的生活質(zhì)量。慢性 便秘需要綜合治療，恢復(fù)排便生理。在選用通便藥物方面，注意藥效的安全性以及藥物依賴 作用。 便秘的藥物治療原則：(1)改善生活方式，使其符合胃腸道通過和排便運動生理。增加膳食 纖維攝取及飲水量，養(yǎng)成良好的排便習(xí)慣。增加運動。(2)調(diào)整心理狀態(tài)，有助于建立正常 排便反射。(3)治療原發(fā)病和伴隨病，有利于治療便秘。(4)盡可能避免藥物因素，減少藥物 可能引起的便秘。(5)針對導(dǎo)致便秘的病理生理選用藥物治療，結(jié)腸慢傳輸型便秘選用腸動 力藥，合理選用容積性瀉劑、潤滑性瀉劑和刺激性瀉劑。應(yīng)避免濫用瀉劑。(6)生物反饋治 療，糾正不當、無效的排便動作。(7)中醫(yī)藥治療。 目前臨床上常用瀉劑主要有刺激性瀉劑、潤滑性瀉劑、容積性瀉劑、滲透性緩瀉劑、促動力 藥等。刺激性瀉劑作用強，且迅速，多用于大便嵌頓和需迅速通便者，不宜長期應(yīng)用。因其 刺激腸黏膜和腸壁神經(jīng)叢，提高黏膜通透性，影響了腸內(nèi)水、電解質(zhì)和維生素的吸收，還可 致大腸肌無力，形成藥物依賴和大便失禁。容積性瀉劑可增加大便容量，但不能有效地增加 結(jié)腸張力，腸道運動遲緩者應(yīng)用受限。潤滑性瀉劑口感差，作用弱，長期應(yīng)用可引起脂溶性 維生素吸收障礙、肛周油脂滲漏等不良反應(yīng)。滲透性緩瀉劑如乳果糖，不在小腸內(nèi)吸收，它 們通過細菌分解并釋放有機酸而在結(jié)腸內(nèi)起作用，并產(chǎn)生發(fā)酵的氣體而 致腹脹、排氣增多，患者服后多有不適感。而腸動力藥物常常需聯(lián)合其他藥物使用。 近年推出治療便秘的新藥膨松劑聚乙二醇4000(福松)和5-HT4受體激動劑。聚乙二醇4000 是一種純物理性作用的藥物。由于其高分子量，不被腸道吸收，也不會在腸道內(nèi)分解而產(chǎn)生 有機酸，可用于治療各種原因引起的便秘。符合結(jié)腸的生理特點，可以長期使用。 替加色羅（Tegaserod）是第一個5-HT4受體激動劑，它對便秘型的腸易激綜合征有一定療 效，特別是對進食纖維素飲食及滲透性通便藥無效的女性來說有效。針對此類便秘，目前尚 有膽囊收縮素拮抗劑、新的內(nèi)臟止痛劑等藥物在研究中。 便秘治療的新觀點：(1)藥物治療是基礎(chǔ)。(2)外科治療主要用于某些頑固復(fù)發(fā)性病例。(3) 選擇性促結(jié)腸動力劑對于慢傳輸病例更為適合，但該項治療尚未用于臨床。(4)生物反饋療 法對于排便功能協(xié)同失調(diào)的患者有效，目前尚未得到廣泛應(yīng)用。有關(guān)抗生素的進展 20世紀是抗感染藥業(yè)績輝煌的100年。從1928年英國青年微生物學(xué)者弗萊明在實驗中偶然發(fā) 現(xiàn)青霉素，1935年德國推出的百浪多息(Prontosil)，到1941年青霉素(Penicillin)的上世 ，成為當時抗梅毒治療的主藥，即開拓了現(xiàn)代抗微生物化學(xué)治療的新紀元；此后，氨基糖苷 類、四環(huán)素類、頭孢菌素類、大環(huán)內(nèi)酯類和喹諾酮類等抗生素相繼上市，使當時的人們希望 能有效地治療各種細菌感染成為可能，為人類的繁衍生息作出了杰出的貢獻。近年來 ，第3代4代頭孢菌素、碳青霉烯類、單環(huán)-內(nèi)酰胺類、大環(huán)內(nèi)酯類和喹諾酮類抗生素進 展迅速，新藥相繼上市，為臨床征服感染性疾病提供了有力的武器。 頭孢菌素類抗生素 人們對頭孢菌素的認識始于1955年，當時科學(xué)家對頭孢菌素C進行分離并確定其化學(xué)結(jié)構(gòu)，1 961年提純頭孢菌 素的母核6-ACA，為頭孢菌素的開發(fā)奠定了扎實的基礎(chǔ)，1962年第1個頭孢類藥物頭孢噻吩上 市；1970年第1代2代頭孢菌素開始在臨床上應(yīng)用，1980年第3代頭孢菌素相繼生產(chǎn)；20世 紀90年代上市了口服頭孢菌素和第4代頭孢。迄今為止，頭孢菌素類已發(fā)展為一類龐大的抗 菌藥物群。 第1代頭孢菌素主要作用于革蘭陽性球菌；第2代對革蘭陽性菌的作用相當于 或略遜于第1代，對革蘭陰性菌的作用則強于后者，對腸桿菌科細菌和綠膿桿菌有抗菌作用 ，對革蘭陰性桿菌產(chǎn)生的-內(nèi)酰胺酶比較穩(wěn)定，其中以頭孢呋辛的穩(wěn)定性最強，另外腎 毒性也較低。第3代以對腸桿菌科細菌和綠膿桿菌的作用突出為其特點之一，對溶血性鏈球 菌、肺炎球菌、流感桿菌和奈瑟菌屬則高度敏感，李斯特菌屬一般耐藥。在體內(nèi)分布廣泛且 對組織的穿透力強，在腦脊液中可得到較高濃度，對腎臟的毒性也相對前2代略低。第4代 頭孢菌素殺菌力更強，對革蘭陽性和陰性菌的活性較之第3代更強，尤其對前3代耐藥的革蘭 陰性桿菌感染時可作為替代治療。已上市的新藥有頭孢噻利、頭孢匹羅、頭孢克定、頭孢吡 肟。 碳青霉烯類抗生素 其問世于20世紀80年代，第1個碳青霉烯抗生素硫霉素的結(jié)構(gòu)有別于青霉素的青霉烷環(huán) ，一是噻唑環(huán)中C2和C3間有不飽和雙鏈，另在1位的硫原子為碳所替代。但由于穩(wěn)定性差， 對其結(jié)構(gòu)進行修飾，使亞胺甲基化而得到穩(wěn)定的衍生物亞胺培南，但單獨應(yīng)用在體 內(nèi)易受 腎脫氫肽酶(DHP-1)的降解，尚需與DHP-1抑制劑西司他丁聯(lián)合應(yīng)用；1993年，第2個碳青霉 烯類抗生素帕尼培南在日本上世，其對革蘭陽性、陰性的需氧菌與厭氧菌均有活性，對- 內(nèi)酰 胺酶穩(wěn)定，加入倍他米隆可抑制帕尼培南向腎小管分泌，減弱腎毒性；緊隨1年美羅培南又 投入市場，其1位上帶有甲基，對DHP-1穩(wěn)定，并有一定的抗生素后效應(yīng)；此后，美國開發(fā)的 艾他培南對陰性菌的活性強，是頭孢菌素類的8倍16倍，也優(yōu)于亞胺培南。碳青霉烯抗生 素 抗菌譜極廣，殺菌活性超過頭孢菌素，尤以對抗銅綠假單胞菌和耐甲氧西林金葡球菌的活性 最為顯著；其次，碳青霉烯抗生素對細菌的靶體蛋白、青霉素結(jié)合蛋白有良好的選擇性毒性 。有鑒于此，碳青霉烯類抗生素已首選于治療多重耐藥菌所致院內(nèi)感染，構(gòu)筑了抗-內(nèi)酰 胺酶的最后一道屏障。 單環(huán)-內(nèi)酰胺類抗生素 單環(huán)類對革蘭陽性菌和專性厭氧菌的活性微弱，但對革蘭陰性菌，包括假單胞菌屬有強 大的抗菌作用；此外，可耐受-內(nèi)酰胺酶(TEM-2)，展現(xiàn)了良好的抗感染治療前景。其中已 上市的品種有氨曲南(君刻單)、卡魯莫南(卡蘆莫南)和替吉莫南。 -內(nèi)酰胺酶抑制劑 -內(nèi)酰胺酶(Beta-Lactamase)是一種可使具-內(nèi)酰胺環(huán)結(jié)構(gòu)的抗生素開環(huán)而失去抗菌 活性的酶，是細菌對抗生素耐藥的一個重要因素。 -內(nèi)酰胺酶抑制劑分為競爭性和非競爭性兩類。前者又分為可逆和不可逆兩種?？赡?的競爭性-內(nèi)酰胺酶抑制劑系指與底物競爭-內(nèi)酰胺酶的活性部位，無化學(xué)反應(yīng)發(fā)生。當 抑制劑清除后，酶仍可作用于底物。不可逆的競爭性-內(nèi)酰胺酶抑制劑系指和酶發(fā)生不可 逆的反應(yīng)后使酶失活，抑制劑清除后也不能使酶的活性恢復(fù)，后一種酶抑制劑在作用于酶的 過程中本身不可避免地遭到破壞，因此又被稱為“自殺性抑制劑”。由于酶抑制劑的作用隨 著時間的延長而增強，所以也稱 為“進行性抑制劑”，克拉維酸和舒巴坦皆屬此類。非競爭性-內(nèi)酰胺酶抑制劑不與底物競爭酶的催化部位，而通過與酶的某些點結(jié)合，將酶改變， 使之失活。 -內(nèi)酰胺酶抑制劑與抗生素聯(lián)合應(yīng)用，使不耐酶的抗生素如虎添翼，擴大了抗菌譜和 增強抗菌活性。體外抗菌活性試驗及體內(nèi)抗菌療效均表明，聯(lián)合制劑在體外的抗菌活性是單 用-內(nèi)酰胺類抗生素的幾倍到幾十倍，體內(nèi)抗菌療效亦顯著優(yōu)于單用抗生素，且安全、不 良反應(yīng)少而輕。在這些制劑的臨床使用期間，尚未發(fā)現(xiàn)有耐藥菌株增加。正在進行臨床研究 的有2085-P和YP-14，前者是匹氨西林和6-溴代青霉烷砜按14組成的口服復(fù)合制劑，后 者是他唑巴坦和哌拉西林按14的合劑。另一種以6-APA為原料通過一種新穎中間體對-甲氧 基芐-6-溴青霉烯得到的BRL-42715，對革蘭陽性菌有更大的抑菌和抑酶活性，對-內(nèi)酰胺 酶如TEM-1、TEM-2、TEM-3、TEM-4、TEM-5均有抑制活性，與-內(nèi)酰胺類抗生素聯(lián)合應(yīng)用， 展現(xiàn)了良好的抑菌作用。 隨著產(chǎn)酶耐藥菌株的日益增多，廣譜或超廣譜-內(nèi)酰胺酶會不斷出現(xiàn)。同時，隨著- 內(nèi)酰胺酶抑制劑的應(yīng)用，細菌還會變換各種方式使酶抑制劑失去作用，如近年來已發(fā)現(xiàn)有些 細菌可產(chǎn)生大量的TEM和SHV酶，酶量之大，使酶抑制劑的作用不能有效地體現(xiàn)。因此，深入 探索新型和廣譜的-內(nèi)酰胺酶抑制劑具有重要的現(xiàn)實意義。 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素 大環(huán)內(nèi)酯類(Macrolides)是一類具有12碳22碳內(nèi)酯環(huán)的抗生素類群。自1952年紅霉素上市 以 來，迄今已逾百種。大環(huán)內(nèi)酯類除對革蘭陽性菌有較強的抗菌活性外，特別對耐青霉素的 金葡球菌、部分革蘭陰性菌、厭氧菌、支原體、衣原體、軍團菌、胎兒彎曲桿菌、螺旋體和 立克次體均有活性，不良反應(yīng)比氨基糖苷類、四環(huán)素類和多肽類少，又無青霉素類的嚴重過 敏反應(yīng)，因此極受臨床的重視。 回顧30多年臨床歷程，第1代的紅霉素、麥迪霉素、螺旋霉素、交沙霉素和柱晶白霉素等已 完成使命。20世紀90年代后，陸續(xù)上市了第2代紅霉素，與第1代相比，增強了對流感嗜血桿 菌 、黏膜炎莫拉菌等革蘭陰性菌的作用，其中以阿奇霉素最強，克拉霉素其次，并加強了對厭 氧菌、空腸彎曲桿菌、軍團菌、衣原體、分支桿菌和弓漿蟲等病原體的作用。羅他霉素、美 歐卡霉素對誘導(dǎo)產(chǎn)生的耐紅霉素菌株亦有抗菌作用，對需氧革蘭陽性球菌、流感嗜血桿菌等 革蘭陰性菌亦具有抗菌后效應(yīng)。其中泰利霉素對甲氧西林敏感的金葡球菌(MSSA)的MIC9 00125g/ml，優(yōu)于紅霉素的8g/ml；阿奇霉素對耐甲氧西林金葡球菌(MRSA)也具一 定的抗菌活性，當藥物濃度低于05g/ml時，抑菌率為34。泰利霉素對陽性桿菌中李斯 特菌、大部分棒桿菌等具有良好抗菌活性，MIC90分別為003g/ml及012g/ml ，明顯優(yōu)于紅霉素、林可霉素。對大多數(shù)耐紅霉素棒桿菌也具有良好抗菌活性。 另對革蘭 陰性 流感嗜血桿菌、腦膜炎球菌、淋球菌、黏膜炎莫拉菌均有活性，對黏膜炎莫拉菌、腦膜炎球 菌和淋球菌、百日咳博德特菌、軍團菌的MIC90為0125g/ml、05g/ml、003 g/ml和0125g/ml；對肺炎衣原體MIC90和MBC90均為025g/ml。 另大環(huán)內(nèi)酯類免疫抑制劑的開發(fā)，為大環(huán)內(nèi)酯類增添了新亮點。日本藤澤公司的藤霉素 比臨床上常用的環(huán)孢素A毒性低，另一免疫抑制劑西羅莫司(Rapamycin)不僅本身具有強免疫 抑制作用，且與環(huán)孢素A有協(xié)同作用。 16喹諾酮類 與前3代相比，第4代喹諾酮類藥(包括加替沙星、格帕沙星、莫西沙星、吉米沙星、曲 伐沙星等)在結(jié)構(gòu)上進行修飾，在抗菌活性、抗菌范圍、藥動學(xué)性質(zhì)和血漿半衰期上都明顯 改變，表現(xiàn)在下述3個方面。 (1)抗菌譜廣：第4代喹諾酮類藥既保留了前3代抗革蘭陰性菌的活性，又明顯增強了抗革蘭 陽性菌的活性，對軍團菌、支原體、衣原體均顯示出較強的作用。對厭氧菌引起的嚴重 感染，前3代藥對厭氧菌幾無抗菌活性或僅其中少數(shù)有較低的活性，第4代重要特征是提高了 對厭氧菌的抗菌活性，在對抗厭氧菌感染上顯示良好的療效。 (2)藥動學(xué)性質(zhì)更趨良好：第4代與前3代類藥相比藥動學(xué)特點是吸收快、分布廣、血漿半衰 期長，可1日1次給藥。 (3)臨床適用范圍廣：抗菌作用強，既用于需氧菌、也可用于厭氧菌感染，還可用于混合感 染。 2有關(guān)臨床上合理應(yīng)用抗生素的討論 國內(nèi)著名燒傷學(xué)科專家、中華醫(yī)學(xué)會燒傷專業(yè)委員會主任委員孫永華教授率先發(fā)言： 科學(xué)、合理地使用抗感染藥是個永恒的話題。圍手術(shù)期應(yīng)用抗生素預(yù)防感染，既有學(xué)術(shù)問題 ，又涵蓋社會、經(jīng)濟、職業(yè)道德的問題。預(yù)防術(shù)后感染不能單靠抗生素，更要注意手術(shù)各 環(huán)節(jié)的規(guī)范性處理，包括備皮、切口、清創(chuàng)、止血、縫合等。在燒傷手術(shù)時宜合理地掌握抗 感染的適應(yīng)證：(1)有高危因素，如體弱、糖尿病、休克期過度不平穩(wěn)和污染嚴重者；(2)手 術(shù)時間長，有感染的可能性；(3)置入人工材料；(4)使用的時機要恰當，能提供有效的血漿 和組織濃度；(5)有細菌學(xué)的支持；(6)單純發(fā)熱不是使用抗生素的指征。 著名外科專家、北京友誼醫(yī)院胸心外科主任王天佑教授就預(yù)防手術(shù)期感染發(fā)表了 自己的觀點：圍手術(shù)期一定要加強無菌概念，預(yù)防性應(yīng)用抗生素，具有很強的針對性，要嚴 格控制適應(yīng)證：(1)對預(yù)期感染率在5以上或一旦發(fā)生感染后果嚴重的病例擇時應(yīng)用；(2) 一類手術(shù)雖為無菌術(shù)，但創(chuàng)面大，一旦發(fā)生感染后果嚴重；或有異物遺留的病例，如心臟 人工瓣膜、人工血管搭橋、人工關(guān)節(jié)置換術(shù)者；(3)二類大手術(shù)、空腔臟器術(shù)，如食道、肺 、支氣管、氣管、泌尿生殖道手術(shù)；(4)三類手術(shù)如腸道手術(shù)、嚴重的組織損傷及污染 的創(chuàng)傷手術(shù)；(5)大面積燒傷；(6)器官移植術(shù)；(7)特殊情況有引發(fā)感染可能性的病例，如 糖尿病、粒細胞減少、接受腎上腺皮質(zhì)激素、免疫抑制劑和抗腫瘤藥治療者。對抗生素的選 擇宜考慮選殺菌力強、不良反應(yīng)小、對感染菌株有針對性和有良好組織滲透力的藥物。通常 在麻醉和切皮前靜脈給予單劑量抗生素，如手術(shù)時間長，術(shù)中可追加劑量，以保持手術(shù)野組 織內(nèi)一定的藥物濃度。術(shù)后長期使用實無必要。(一般可以適宜的劑量連續(xù)應(yīng)用3日5日， 并密切觀察藥物的不良反應(yīng)。) 著名傳染病學(xué)專家、解放軍302醫(yī)院老院長姜素椿教授隨即就聯(lián)合用藥發(fā)言。他強調(diào)： 恰當聯(lián)合用藥可挽救生命，但聯(lián)合用藥也更易發(fā)生不良反應(yīng)，所以合理、規(guī)范地聯(lián)合用藥非 常重要。適 合聯(lián)合用藥的范圍包括：(1)病情危重但疾病性質(zhì)不清者，如腦脊液化驗可診斷化膿性 腦 膜炎，但細菌未找到，為了盡量照顧到可能存在的病原菌而聯(lián)合用藥；(2)病原菌明確，但 無藥物敏感試 驗結(jié)果，如金葡球菌感染；(3)疾病性質(zhì)和病原菌明確，為迅速有效地控制病情，如肺炎、 敗血癥亦可聯(lián)合用藥；(4)為保證療效，增強抗菌力和延緩耐藥性的產(chǎn)生，如對結(jié)核、綠膿 桿菌感染、細菌性心內(nèi)膜炎的治療；(5)為預(yù)防混合感染和繼發(fā)感染，如傷寒穿孔、敗血癥 、急 性胰腺炎、肺炎、心內(nèi)膜炎可考慮針對菌譜而聯(lián)合用藥。但應(yīng)注意聯(lián)合用藥的時間除心內(nèi) 膜炎外不宜過長， 同時預(yù)防藥物的不良反應(yīng)、過敏和二重感染；大劑量并用腎上腺皮質(zhì)激素可引發(fā)真菌的繼發(fā) 感染和醫(yī)院耐藥菌株；對EHFC O157H7感染可發(fā)生溶血尿毒綜合征(HUS)重癥，但多 不主張使用抗感染藥，更不宜聯(lián)合應(yīng)用-內(nèi)酰胺類、氨基糖苷類抗生素。 北京大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院、北京積水潭醫(yī)院燒傷科主任張國安教授主張預(yù)防應(yīng)用抗生素 應(yīng)盡可能地注意“安全、有效、低檔、適量”，避免追求廣譜、大劑量、撒網(wǎng)式的用藥，對 二類切口手術(shù)，應(yīng)有針對性地使用抗生素，術(shù)后密切觀察，一旦發(fā)生感染迅速取得細菌學(xué)證 據(jù)，盡快更換有效的抗生素。 泌尿外科專家、中日友好醫(yī)院泌尿外科主任鮑鎮(zhèn)美教授也重申：首先宜明確手術(shù)切口的類別 ，無菌切口可不用抗生素，對二類和有菌切口可作為對抗感染治療的繼續(xù)，術(shù)后應(yīng)用一般3 日 5日即可。北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院朱軍主任強調(diào)：應(yīng)強化醫(yī)院感染科的作用，明確感染科的權(quán) 利和責(zé)任，有目的地進行調(diào)研，如耐藥菌株產(chǎn)生與近期抗生素應(yīng)用的關(guān)系、抗生素預(yù)防感染 一類切口的效果、單劑量和長時用藥的效果比較等課題。 藥學(xué)界前輩、北京大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院魯云蘭主任指出：加強醫(yī)、藥結(jié)合，有靶向的進行調(diào) 研，展開對抗生素預(yù)防感染的效果、有效血漿濃度的監(jiān)測、合理應(yīng)用的評價、宣傳與推廣合 理應(yīng)用的知識是臨床藥師今后工作的方向和課題。 3抗生素的合理應(yīng)用原則 國內(nèi)著名抗感染專家、中華醫(yī)學(xué)會感染專業(yè)委員會前主任委員、北京協(xié)和醫(yī)院感染科前主任 王愛霞教授，結(jié)合自己多年臨床中實踐積累的豐厚經(jīng)驗，總結(jié)和歸納抗生素合理應(yīng)用的原 則： (1)明確預(yù)防感染和治療感染的概念，對不同的手術(shù)切口、并發(fā)癥、特殊人群應(yīng)有明確的區(qū) 分；預(yù)防手術(shù)感染宜在術(shù)前1小時使用，一是使血漿藥物濃度達峰值的時間正值手術(shù)期間。 二是預(yù)防只用1次，治療可多次使用。 (2)盡量縮短抗生素的治療時間，尤其是廣譜抗生素。 (3)合理、規(guī)范地采集臨床標本，參考細菌學(xué)培養(yǎng)、涂片和鏡檢結(jié)果，結(jié)合患者的體征和表 現(xiàn)，依據(jù)臨床經(jīng)驗加以判斷。 (4)注意患者病原菌、抗體和自身免疫出現(xiàn)的時間；注意對特殊人群如新生兒、老年人、妊 娠及哺乳婦女、肝腎功能不良者、營養(yǎng)不良者、免疫功能低下者的選用品種、劑量、療程的 特殊性。 (5)提倡老藥新用，適時適量地選用氯霉素、磺胺甲NFDA2唑和復(fù)方磺胺甲NFDA2 唑(復(fù)方新諾明)。 (6)嚴格控制發(fā)熱、細菌性感染與傳染病的抗生素使用指征。 (7)掌握抗生素的抗菌譜、抗菌活性、藥動學(xué)特征、半衰期、給藥間隔時間，維持穩(wěn)態(tài)和有 效的血漿濃度。 (8)大力宣傳抗生素帶來的不良反應(yīng)。 嚴格管理抗感染藥的現(xiàn)實意義 國家食品藥品監(jiān)督管理局(SDFA)于2003年10月24日發(fā)出通知(國食藥監(jiān)安2003289號)， 自 2004年7月1日起，未列入國家非處方藥目錄的各種抗菌藥必須憑執(zhí)業(yè)醫(yī)師處方才能銷售 、購買和應(yīng)用，此為一項英明的決策，關(guān)系到國家、社會和個人的切身利益。 既往多次大規(guī)模傳染病曾吞噬了數(shù)以千萬計的生命?？垢腥舅幍膯柺拦Σ豢蓻]，如果沒有抗 感染藥，全球可能將有半數(shù)人不能生存至今。但人類因各種不同目的而不加控制地濫用，造 成國家、社會和個人巨大的危害，具體表現(xiàn)在以下幾個方面。 導(dǎo)致各種不良反應(yīng) 濫用抗感染藥對人的危害十分嚴重，極大地增加了藥物不良反應(yīng)，如磺胺類藥引起 的腎功衰竭，青霉素與頭孢菌素所致過敏反應(yīng)，四環(huán)素引起的“四環(huán)素牙”，呋喃坦啶引起 的“呋喃坦啶肺”，氨基糖苷類引起的耳、腎毒性傷害使許多人失聰和腎功障礙，氯霉素引 起的再生障礙性貧血和灰嬰綜合征，紅霉素類引起的肝臟損害等。 近年來，廣泛應(yīng)用的喹喏酮類引起癲癇樣發(fā)作以及跟腱病，甚至跟腱斷裂，替馬沙星和格帕 沙星導(dǎo)致心臟毒性和肝毒性。 (1)軟骨關(guān)節(jié)病變：雖在人類中尚未發(fā)現(xiàn)，但少數(shù)病例出現(xiàn)嚴重關(guān)節(jié)痛和炎癥。因此，喹諾 酮類藥不宜用于骨骼系統(tǒng)尚未發(fā)育完全的16歲以下兒童。 (2)光毒性：喹諾酮類藥吸收后使紫外線能量大部分在皮膚中釋放，由光激發(fā)而致皮膚細胞 損傷，表現(xiàn)為紅斑、水腫、疼痛、脫屑、褪皮、皮疹、水皰和色素沉積，嚴重者可能灼傷。 其以司帕沙星、氟羅沙星、克林沙星的反應(yīng)為最，喹諾酮類藥產(chǎn)生光毒性的原因與陽光照 射和自身敏感性有關(guān)，一般認為活性氧參與了光毒性的產(chǎn)生，在紫外線的激發(fā)下，藥物氧 化生成活性氧，激活皮膚的成纖維細胞中蛋白激酶C和酪氨酸激酶，兩種酶又激活環(huán)氧合酶 ，促使前列腺素合成，引起皮膚炎癥。故對敏感體質(zhì)者服后宜采取遮光措施(避免強光照射 、穿防護服、涂防護膏)或變換給藥時間(睡前)。 (3)跟腱炎：據(jù)近期Drug報道，培氟沙星等可致跟腱炎癥，約半數(shù)為雙側(cè)，如聯(lián)用腎上腺皮 質(zhì)激素更為危險，嚴重者可致跟腱斷裂。其可能與肌腱的膠原組織缺乏和缺血性壞死有關(guān)。 止于1998年，法國藥監(jiān)局已收到近1 000例喹諾酮類所致跟腱炎的報告。但其他國家報道 的病例尚少，可能與培氟沙星主要在法國銷售有關(guān)。 (4)心臟毒性：第4代喹諾酮類可能引起心電圖Q-T間期延長，不宜與Ia類及類抗心律失常 藥和可延長心電圖QTc間期的藥如西沙比利、紅霉素、三環(huán)抗抑郁藥合用。 42誘發(fā)細菌耐藥性 濫用抗生素使大量細菌產(chǎn)生耐藥性，從而大大縮短抗感染藥的“壽命”。我國是發(fā) 展中國家，但應(yīng)用抗生素的水平卻大大超過了發(fā)達國家，我國使用抗感染藥的比例，不論是 住院還是門診患者，均排序世界前列。因此，耐藥性發(fā)生率也較高，據(jù)文獻報道：耐紅霉 素的金葡球菌已超過50，耐頭孢菌素的菌株已達40以上，耐喹諾酮的菌株在35左右。 許多抗感染藥已面臨“下崗”，如不加以嚴格管理，照此發(fā)展下去，許多抗感染藥均會失去 療效，甚至?xí)氐健扒翱咕幠甏?，即無抗菌藥可用了。 人類面臨感染的威脅日益嚴重 抗感染藥的發(fā)展，的確撲滅了一些傳染病，但一些新的致病菌又造成了許多從未見過的感染 性疾病，如非典型肺炎(SARS)就是最典型的案例，其他還有約30種疾病，被稱為“新興感染 癥”，諸 如瘋牛病、萊姆病、軍團病、0157等；另一類被稱為“再興感染癥”也正在肆虐，最典型的 就是結(jié)核病，這種在20世紀60年代幾乎已被消滅的疾病，現(xiàn)又“春風(fēng)吹又生”，死灰復(fù)燃， WHO不得不發(fā)出警報，要求各國加強防治，我國現(xiàn)已是結(jié)核病大國之一。其他許多感染疾病 都是由各種耐藥菌或變異菌引起的，治療上十分棘手，使許多原來行之有效的治療方案無效 或基本無效。 加重經(jīng)濟負擔 濫用抗生素給國民經(jīng)濟帶來了沉重的負擔。我國每年用于抗感染藥的支出約700億元，占全 部藥品消費的30，其中不合理使用約占40，即280億元，還不包括農(nóng)、林、牧、副、漁 所支出部分，也不包括因不合理應(yīng)用而致的各種嚴重結(jié)果所額外增加的支出費用。 抗感染藥因耐藥性造成的經(jīng)濟損失也十分巨大。細菌產(chǎn)生耐藥性后勢必會產(chǎn)生：(1)增加抗 感染藥的劑量，如青霉素在20世紀50年代時，1次肌內(nèi)注射5萬IU即可，現(xiàn)在肌注1次卻至少1 60萬IU ，靜滴劑量就更大；(2)需要聯(lián)合用藥；(3)增加選藥難度，治療上十分棘手，可能延長住院 時間，誤工誤時，增加多種檢查費用。美國為對付耐藥菌株引起的感染，每年要多耗費40 0億美元。我國的濫用更為嚴重，其經(jīng)濟損失無疑十分巨大。 新藥研發(fā)的投資也越來越大，耗時也越來越長。大半個世紀以來，人類為戰(zhàn)勝感染，已開發(fā) 了 300多種抗生素，幾乎把地球上的土地篩選了一遍(抗生素大部分是從土壤中的微生物提取的 )，人工合成的途徑也難以有新的突破，所以近25年來，幾乎沒有什么更新的抗感染藥問世 ，絕大部分是老藥的衍生物的修飾。由于濫用造成耐藥的廣泛流行，使得抗感染藥近乎無 效 或壽命縮短，開發(fā)一個新抗生素約需2億3億美元，耗時8年 10年，而1個抗生素產(chǎn) 生耐藥性，快則數(shù)月，慢則2年，耐藥率達到7080也僅需10年左右，勢必造成新藥開 發(fā)的速度趕不上老藥的淘汰。此外，為尋找1個新抗感染藥，不知要做多少“無效”的工作 ，成千上萬個品種因療效不佳或毒性太大而不得不放棄，其耗資難以計算。為此，人類必須 盡一切努力來延長現(xiàn)有抗感染藥的壽命。 綜上所述，濫用抗生素和抗感染藥與國與民的危害極大，為了國家、民族和子孫的長遠 利益，對濫用抗感染藥的現(xiàn)象不能再聽之任之，國家、醫(yī)院、醫(yī)師、藥師以及患者都應(yīng)以實 際行動并采取一切行之有效的措施，加強宣傳力度，管好和用好抗感染藥。有關(guān)抗貧血藥 11缺鐵性貧血 眾所周知，缺鐵性貧血(良性貧血)是由體內(nèi)鐵元素缺乏，影響血紅蛋白形成而起，多見于老 年、青壯年女性及兒童。鐵可參與體內(nèi)血紅蛋白的組成，亦是能量轉(zhuǎn)移所需酶的組分，可見 于氧轉(zhuǎn)運和利用所需化合物中。進入消化道的無機鐵和食物中鐵，平均10被吸收。造成鐵 攝入過少的原因有慢性失血、慢性病、長期營養(yǎng)攝入不足、妊娠或哺乳期、兒童發(fā)育迅速和 鐵吸收不良等。 鐵常以鹽的形式存在，與酸成鹽的有硫酸亞鐵、乳酸亞鐵、葡萄糖酸亞鐵、富馬酸亞鐵 、右旋糖苷鐵和琥珀酸亞鐵，上述藥物均收載于國家非處方藥物目錄中。 市場上含鐵 的藥物和制劑見表1。 補鐵的合理用藥原則：第一，口服宜選用2價鐵，其溶解度 大而易被人體吸收；3價鐵在人體內(nèi)的吸收僅相當于2價鐵的1/3，且只有轉(zhuǎn)化為2價鐵后 才能被吸收，同時刺激性也較大 ，對 胃酸缺乏者，宜與稀鹽酸并用，有利于鐵劑的解離。第二，初始治療應(yīng)用小劑量，數(shù)日后再 增加，以鐵劑的吸收率為30計，1日口服180mg的鐵元 素較好，也可避免嚴重的不良反應(yīng)。第三， 注意鐵與藥物、食物的配伍禁忌，四環(huán)素、消膽胺等陰離子藥物可在腸道與鐵結(jié)合或絡(luò) 合，影響鐵的吸收；胰酶含不耐熱因子，試驗證實可抑制鐵的吸收；碳酸氫鈉可與亞鐵生成 難以溶解的碳酸鐵，阻礙鐵的吸收；牛奶、蛋類、植物酸、鈣、磷酸鹽、草酸鹽等可抑制鐵 的吸收；茶、咖啡、柿子中的鞣質(zhì)與鐵形成不被吸收的鹽，促使鐵在體內(nèi)的儲量降低；肉類 、果糖、氨基酸、脂肪可促進鐵的吸收；酒精可促進胃酸分泌，增加鐵的吸收；維生素C作 為還原劑可促進鐵轉(zhuǎn)變?yōu)?價鐵，從而促進吸收，口服鐵劑應(yīng)同時并用維生素C。第四， 注意進餐的影響，習(xí)慣主張鐵劑在餐后服用，餐后服鐵固然可減少不良反應(yīng)，但食物中 的植物酸、磷酸鹽、草酸鹽等影響使鐵吸收減少。因此，應(yīng)在餐前或兩餐間服用，最佳時間 是空腹。試驗證明，鐵與食物同服，其生物利用度為空腹時的1/2或1/3，即使會有不良反應(yīng) ，可適當減量。第五， 鐵在胃腸吸收有黏膜自限現(xiàn)象，即鐵的吸收與體內(nèi)儲量有關(guān)，正常人的吸收率為10， 貧血者為30。但誤服或一次攝入量過大或使用鐵器煎煮酸性食物，會腐蝕胃黏膜和使血循 環(huán)中游離鐵過多，出現(xiàn)細胞缺氧、酸中毒、休克和心功能不全，此時應(yīng)及時洗胃和給予對癥 治療。第六， 除補鐵外，合理的膳食也同樣重要，宜多食含鐵豐富的豬肝、黃豆、蔬菜、水果、大棗 、蜂乳、芝麻醬、黑木耳等；提倡用鐵鍋來燒菜或煮粥。 12營養(yǎng)性巨幼紅細胞性貧血 營養(yǎng)性巨幼紅細胞性貧血系體內(nèi)維生素B12或葉酸缺乏所致，血液中大型細胞增多， 骨髓中 出現(xiàn)巨幼紅細胞。此外，還有妊娠期巨幼紅細胞貧血和嬰兒型巨幼紅細胞性貧血。應(yīng)針對病 因給予維生素B12和葉酸治療。由于葉酸和維生素B12的作用都是參與核酸合成 ，所以都可用 于巨幼紅細胞性貧血的治療，二者在應(yīng)用上可以互補。例如葉酸對惡性貧血，只能使血象好 轉(zhuǎn)，很快改善巨幼紅細胞性貧血，但不能阻止因維生素B12缺乏所致的神經(jīng)損害的進 展，且 若仍大劑量服用葉酸，則可進一步降低血漿中維生素B12含量，反使神經(jīng)損害向不可 逆 轉(zhuǎn)方面發(fā)展。而應(yīng)用維生素B12治療療效滿意。但對葉酸缺乏的巨幼紅細胞性貧血、 妊 娠期和嬰兒型巨幼紅細胞性貧血，應(yīng)用葉酸治療有效，而應(yīng)用維生素B12卻療效不佳 。 葉酸在腎功能正常的患者中，很少發(fā)生中毒，僅偶見過敏反應(yīng)，個別患者長期大量服用 葉酸可出現(xiàn)厭食、惡心、腹脹等癥狀。大量服用可出現(xiàn)黃色尿。 維生素C與葉酸同服，可抑制葉酸在胃腸中吸收；葉酸與苯妥英鈉同服，可降低后者的 抗癲癇作用。在治療中，某些藥物如氨基蝶呤、甲氨蝶呤等具有競爭性抑制二氫葉酸還原酶 作用，阻止細胞利用葉酸，此時葉酸在體內(nèi)不能變?yōu)樗臍淙~酸，故須用亞葉酸鈣(Calcium F olinate)治療。 13再生障礙性貧血 再生障礙性貧血是由于骨髓造血障礙所致，屬正血色素、正紅細胞性貧血。多采用 同化激素和中西 醫(yī)結(jié)合療法。雄激素為治療慢性再障首選藥，常用制劑有睪丸酮類和蛋白合成激素，如丙酸 睪酮，有刺激骨髓造血作用，對有月經(jīng)過多的中年女性患者更為適用。1日50mg100mg肌內(nèi) 注射，連續(xù)3月4月。治療半年以上無網(wǎng)織紅細胞或血紅蛋白上升趨勢，才作為無效。 腎上腺皮質(zhì)激素有暫時的止血作用，但無肯定的刺激骨髓增生作用，可短期試用。常用 強的松口服，1次10mg，1日3次4次。 2有關(guān)升白細胞藥 白細胞減少癥是指周圍血液白細胞數(shù)量計數(shù)持續(xù)低于4109/L以下時，稱為白細胞減 少癥，主要以中性粒細胞數(shù)量減少多見。其中以中性粒細胞極度缺乏為主者，稱為粒細胞缺 乏癥，后者是指周圍血液白細胞顯著減少(白細胞總數(shù)低于2109/L)，中性粒細胞極 度 缺乏(低于1109/L)，以急性發(fā)熱、衰竭、口咽或直腸潰瘍性損害為主要表現(xiàn)者，稱為粒 細胞缺乏癥。如果白細胞數(shù)量計數(shù)在(24)109/L之間，分類基本正常，或粒細胞的百 分率僅輕度降低，臨床癥狀輕或無，可稱為白細胞減少狀態(tài)。 由于白細胞減少癥的發(fā)病機制不同，治療時應(yīng)針對發(fā)病機制用藥，對由于造血功能低下 者，一般采用刺激骨髓造血功能，促進白細胞或血小板增生的藥物。對由于免疫抗體形成而 破壞中性粒細胞者，應(yīng)采用腎上腺皮質(zhì)激素抑制抗體的生成，減少白細胞破壞。近年來， 集落刺激因子(Colony stimulating factor，CSF)類藥物的研究受到國內(nèi)外的關(guān) 注 。其中粒細胞集落刺激因子(Granulocyte CSF，GCSF)、粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(Gr anulocyte macrophage CSF，GMCSF)、重組人粒細胞集落刺激因子(Recombinant human granulocyte colony stimulating factor，rhGCSF、 filgrastim,leukograstim)已用 于臨床，都可用于腫瘤化療過程中的中性粒細胞減少癥 骨髓移植后促進造血。 3有關(guān)止血藥 血液中存在生理性凝血和抗凝血兩個過程。 在生理狀態(tài)下兩者保持動態(tài)平衡 ，使血液呈液體狀態(tài)，在血管內(nèi)循環(huán)流動。當血管組織受損傷時能在局部凝固止血。在病理 情況下，平衡遭到破壞，導(dǎo)致血管內(nèi)凝血或出血。止血藥(Coagulant drugs)和 抗凝血藥(Anticoagulants)大都是作用于血液凝固過程而發(fā)揮作用。 血液凝固是一個復(fù)雜的過程，參與的成分(凝血因子)約13種。凝血的過程是一系列因子 依次相繼被激活的過程。其主要過程大致可分為4個步驟：(1)在組織或血管損傷后， 內(nèi)源 性凝血系統(tǒng)首先啟動，并在外源性凝血系統(tǒng)的協(xié)助下，一系列凝血因子，遞變形成a；(2 )在因子a和Ca、因子V和血小板磷脂的共同配合下使凝血酶原(因子) 激活 形成 凝血酶;(3)凝血酶促使纖維蛋白原(因子)轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白，血液發(fā)生凝固；(4)纖維蛋白 在纖維蛋白溶酶的作用下，成為纖維蛋白降解產(chǎn)物，使纖維蛋白(凝血塊)溶解。在正常情況 下，纖維蛋白在血管內(nèi)可能被不斷地微量形成，也不斷地被溶解，以保證血液的流動性。 止血藥根據(jù)其作用于血液凝固過程的不同環(huán)節(jié)分為3類： (1)促進凝血因子活性的止血藥：酚磺乙胺(止血敏)，巴曲酶(立止血)； (2)抑制纖維蛋白溶解系統(tǒng)的止血藥：氨甲苯酸(止血芳酸，對羧基芐胺)，氨甲環(huán)酸(止血 環(huán)酸)；(3)作用于局部血管的止血藥：常用于創(chuàng)傷和術(shù)后止血，如氧化纖維素、醛基纖維 素。 4有關(guān)抗凝血藥 抗凝血藥系通過影響凝血過程中的不同環(huán)節(jié)以阻滯血液凝固，用于防止血栓形成的藥物 ?，F(xiàn)在常用的抗凝血藥包括阻止纖維蛋白形成的藥和促進纖維蛋白溶解而使血栓溶解的藥。 4.1阻止纖維蛋白形成的藥物 主要包括香豆素類和茚滿二酮類。它們的抗凝作用相似，主要干擾體內(nèi)維生素K的合成 ，使肝臟合成凝血因子、受阻，從而抑制血液凝固。 4.1.1香豆素類抗凝血藥：主要有雙香豆素、雙香豆素乙酯、新抗凝、苯丙香豆醇、華法 林，它們的抗凝血作用相同，僅有量的差異和藥動學(xué)、毒性的不同。在這些藥物中應(yīng)首選華 法林。它在美國是應(yīng)用最廣泛的口服抗凝血藥。 4.1.2苯茚二酮類口服抗凝血藥：屬該類藥物的有苯茚二酮、雙苯茚酮、茚滿二酮。苯茚 二酮類均為茚滿二酮衍生物，含有茚滿二酮核，與香豆素類一樣，也有抗維生素K的作用。 可惜的是，茚滿二酮類毒性比香豆素類大，故臨床少用。如苯茚二酮能引起嚴重不良反應(yīng)， 其中不少是致命的，如腎小管壞死性腎臟損害、肝炎、粒細胞缺乏癥和剝脫性皮炎，其代謝 物使尿呈紅色(加酸即消失，可用此法與血尿鑒別)。此藥不能用于臨床。 雙苯茚酮的毒性雖比苯茚二酮小得多，但其應(yīng)用仍受限制。在人體內(nèi)，其血漿半衰期為 2周3周，作用持久。對人的不良反應(yīng)主要為胃腸紊亂。治療開始時用負荷劑量：第1日20m g30mg，次日10mg15mg，根據(jù)一期凝血酶原活性其一日維持量為2.5mg5mg。制劑有片 劑。 茚滿二酮為茚滿二酮衍生物，血漿半衰期為4d。雖其毒性比苯茚二酮小得多，但其應(yīng)用 仍受限。制劑有50mg的片劑。 4.1.3肝素的抗凝血作用非常迅速而強大，在體內(nèi)、外均有抗凝血作用。通過與血漿中的 抗凝血酶形成復(fù)合物，作用于凝血過程的多個環(huán)節(jié)，特別是抑制了凝血因子a，而發(fā)揮 抗凝血作用；其低分子肝素(依諾肝素)生物利用度高達8090，分子鏈短，對抗a的 作用強大而持久，血漿半衰期3 h4h?？深A(yù)防和治療深部靜脈栓塞和肺栓塞。藥用肝素由 動物腸黏膜制取，故可能引起過敏反應(yīng)。體內(nèi)使用須深部皮下或靜脈給藥，用于血栓形成的 預(yù)防和治療、急性肺梗塞，以及彌漫性廣泛出血癥的早期。 4.2促進纖維蛋白溶解而溶解血栓的藥物 促纖維蛋白溶解劑分為兩類，其一為鏈球菌蛋白及衍生物，其二是由蛇毒、蚯蚓中提純的凝 血素酶。其 中鏈激酶(SK)、尿激酶(UK)、葡萄球菌激酶(SAK)、降纖酶、蚓激酶、東菱抗栓酶(DF-521) 等被稱為第1代溶栓酶；阿尼普酶(APSAC)、阿替普酶(t-PA)、甲氧苯甲酰纖溶酶原鏈激酶激 活劑復(fù)合物(APSAC)、沙蘆普酶(pro-UK)為第2代溶栓酶；最近，利用基因和單抗工程技術(shù)而 開發(fā)的組織型纖溶酶原激活物突變體(r-PA、TNK-tPA)、嵌合體(K1K2Pu)、PA單抗的結(jié) 合體( rscu-PA-32k/MA-15C5)、葡聚酶(SAK)等為第3代溶栓酶。第3代人溶栓酶提高溶栓能力和延 長血漿半衰期，其中r-PA 改善了對凝塊的穿透性，增加開通率，在動物血栓模型中，半衰 期延長2倍20倍，溶栓力提高3倍5倍。 目前，此類藥物多用于治療腦血栓，包括超早期溶栓療法。實驗證明腦梗塞后，梗塞血管供 血部分在數(shù)分鐘內(nèi)即形成可逆損傷，而損傷的周邊部分，即所謂缺血半暗帶，還可能通過側(cè) 支循環(huán)得到足夠的血流，使之維持功能。如果這種不穩(wěn)定的血液循環(huán)在3d 4d尚不能改善 ，則將出現(xiàn)進一步損傷。因此，近年來對腦梗塞主張超早期溶栓療法，以迅速重建腦血液循 環(huán)，搶救半暗帶。溶栓治療的時間，目前一般主張在6h以內(nèi)，至于24h內(nèi)是否有效，還在觀 察之中。 5有關(guān)抗血小板藥物 抗血小板藥物通過抑制血小板的各種功能而發(fā)揮作用：(1) 增加血小板藥物內(nèi)cAMP而產(chǎn)生抗血小板作用，藥物可通過激活血小板cAMP(如腺苷、前列 腺素)，或抑制磷酸二酯酶對cAMP的降解作用(如雙嘧噠莫)，使血小板內(nèi)cAMP濃度增高而產(chǎn) 生抗血小板作用。 (2)影響花生四烯酸