ACS合并CKD患者抗血小板治療的安全性探討V4

難上加難，謹“腎”抗栓,ACS合并CKD患者抗血小板治療的安全性探討,ACS：急性冠脈綜合征 CKD：慢性腎臟疾病,主要內(nèi)容,難上加難：ACS合并CKD患者面臨嚴峻考驗謹“腎”入微：重視腎功能評估，預測臨床獲益安全抗栓：ACS合并CKD的抗血小板治療推薦,30.5%,42.9%,ACS患者合并CKD的比例,CKD患者*比例 (%),ACS合并CKD流行病學現(xiàn)狀,ACS合并CKD患者的不同腎功能占比,100% 80% 60% 40% 20% 0%,5期=4.44期=9.53b期=29.13a期=59.0,5期=8.54期=14.13b期=31.23a期=46.2,STEMI,NSTEMI,Fox CS,et al.Circulation. 2010;121:357365.,一項隊列研究，從Acute Coronary Treatment and Intervention Outcomes Network registry中納入19,029例STEMI和30,462例NSTEMI患者，計算eGFR，評估不同腎功能水平ACS患者的死亡、大出血事件風險。CKD患者定義為：預估的肌酐清除率60mL/min/1.73m2,STEMI合并CKD患者女性更多，年齡更大，合并癥更多,年齡（%）,患者比例（%）,一項隊列研究，從Acute Coronary Treatment and Intervention Outcomes Network registry中納入19,029例STEMI和30,462例NSTEMI患者，計算eGFR，評估不同腎功能水平ACS患者的死亡、大出血事件風險。CKD患者定義為：預估的肌酐清除率60mL/min/1.73m2,Fox CS,et al.Circulation. 2010;121:357365.,P0.0001,P0.0001,P0.0001,P0.0001,P0.0001,P0.0001,P0.0001,NSTEMI合并CKD患者女性更多，年齡更大，合并癥更多,年齡（%）,患者比例（%）,一項隊列研究，從Acute Coronary Treatment and Intervention Outcomes Network registry中納入19,029例STEMI和30,462例NSTEMI患者，計算eGFR，評估不同腎功能水平ACS患者的死亡、大出血事件風險。CKD患者定義為：預估的肌酐清除率60mL/min/1.73m2,Fox CS,et al.Circulation. 2010;121:357365.,P0.0001,P0.0001,P0.0001,P0.0001,P0.0001,P0.0001,P0.0001,ACS合并CKD病理生理改變更嚴重，臨床預后更差,Roberts JK et al. Adv Chronic Kidney Dis. 2014 Nov;21(6):472-9.,ACS發(fā)生,腎功能不全是導致ACS確診患者死亡率和事件再發(fā)風險增高的危險臨床特征,2016澳大利亞ACS臨床管理指南導致ACS確診患者死亡率和事件再發(fā)風險增高的患者特征,Chew DP, Scott IA, Cullen L,et al. Heart Lung Circ. 2016 Sep;25(9):895-951.,ACS合并CKD患者大出血風險明顯升高,表3. 與所有ACS患者大出血顯著相關的危險因素,對24,045例來自于Global Registry of Acute Coronary Events (GRACE)的患者數(shù)據(jù)使用logistic回歸分析與大出血相關的影響因素。其中腎功能不全史對大出血的校正OR為1.48（95%CI 1.19-1.84）,European Heart Journal (2003) 24, 18151823.,合并CKD顯著增加ACS患者長期出血風險,HR(95% CI)=3.012.36,3.84P0.001,19.3%,6.7%,非CABG大出血（%),CKD定義為：CrCl60ml/min,Crcl60ml/min,n=2783,1. Saltzman AJ, et al. JACC Cardiovasc Interv. 2011;4:10111019.,HORIZONS-AMI研究旨在明確CKD對接受不同抗栓治療策略的STEMI-PCI患者的長期影響。對3337例STEMI-PCI患者隨訪3年后分析表明，伴有CKD患者與不伴有CKD的相比，非CABG大出血顯著增高。,伴CKD的患者,不伴CKD的患者,Subhenwal S , et al. Circulation. 2009;119:1873-1882.,CRUSADE出血評分：ACS合并CKD患者特征預示高危以上出血風險,ACS合并CKD患者女性更多糖尿病，心衰及其他心血管合并癥更多，累積評分偏高,CRUSADE出血評分計算器可從/index.html獲得,缺血事件預防有的放矢，出血風險不易掌控,在ACS合并CKD的患者中，缺血和出血風險更高同時抗栓治療的藥物種類增加，劑量增加使得出血風險進一步上升出血風險成為威脅這類患者的主要矛盾,出血風險,缺血風險,增加抗栓藥物種類及劑量,原本已存在的出血風險在抗栓治療的同時進一步增加,European Heart Journal (2003) 24, 18151823.,大出血明顯升高ACS患者院內(nèi)死亡率,*P0.001,對24,045例來自于Global Registry of Acute Coronary Events (GRACE)的患者數(shù)據(jù)使用logistic回歸分析與大出血相關的影響因素。其中腎功能不全史對大出血的校正OR為1.48（95%CI 1.19-1.84）,所有ACS人群,不穩(wěn)定型心絞痛,出血,無出血,患者比例（%）,院內(nèi)死亡率,Baber U, Kovacic J, Kini AS,et al. Curr Cardiol Rep. 2011 Aug;13(4):312-9.,大出血的危害不亞于心梗事件,ACUITY和HORIZONS-AMI研究中非-CABG相關大出血和心梗事件對1年全因死亡的獨立危害,利用多因素Cox回歸模型分析在ACUITY和HORIZONS-AMI研究中心梗和大出血對1年全因死亡率的影響，結果提示心梗造成的心血管不良影響在30天后逐漸減弱，而出血相關風險對死亡率的影響則持續(xù)存在。,不穩(wěn)定型心絞痛,非CABG相關大出血,心肌梗死,非CABG相關大出血,心肌梗死,風險比,風險比,一年死亡率,P值,心肌梗死后,出血后,出,出,出,出,出,出,出,出,天,天,天,天,天,天,天,天,ACS：急性冠脈綜合征CKD：慢性腎臟疾病,主要內(nèi)容,難上加難：ACS合并CKD患者面臨嚴峻考驗謹“腎”入微：重視腎功能評估，預測臨床獲益安全抗栓：ACS合并CKD的抗血小板治療推薦,注：風險從小到大的順序為：,GFR：腎小球率過濾,Kidney Int Suppl 2013;3:1150.Jeffrey B, et al. Circulation. 2015 Mar 24;131(12):1123-49.,*預后包括全因死亡、心血管死亡終末期腎病，進展性CKD及急性腎損傷風險,CKD整體預后*與GFR及白蛋白尿水平相關,*KDIGO (改善全球腎臟病預后組織) 指南：CKD評估及管理臨床實踐指南,1. Kidney Int Suppl 2013;3:1150. 2.史旭波,楊毅.中華老年醫(yī)學雜志. 2010;29(2):100102.3. 北京大學學報（醫(yī)學版）. 2007;39(6):624629.,對所有因ACS而住院的患者應進行GFR估算,2012 KDIGO指南*推薦1：可用血清肌酐GFR估算公式對GFR進行初步評估（1A）； 當該方法估算的GFR準確性欠佳時，建議補做其他指標（如胱抑素C或清除率測定）驗證（2B）；但缺乏腎損傷標志時，建議增測胱抑素C，根據(jù)胱抑素C及肌酐-胱抑素C公式估算GFR。ACCP (美國胸科醫(yī)師協(xié)會) 建議2：當抗凝藥物通過腎臟清除時，應該考慮腎功能受損情況，特別是在老年患者和高出血風險的患者。GFR是目前廣泛接受的評價整體腎功能的指標。中國ACS-PCI患者腎功能狀態(tài)注冊研究指出3：腎功能不全在ACS患者中發(fā)生率高，但臨床中自我報告率明顯偏低，對所有因ACS住院的患者應進行GFR估算。,伴隨腎功能減退，ACS患者預后逐步惡化,AMI患者eGFR每降低10mL/min，死亡和非致死性心血管事件風險上升10%1心?；颊咚劳雎孰SCKD加重而降低2,1. N Engl J Med. 2004;351(13):1285-1295.2.Roberts JK et al. Adv Chronic Kidney Dis. 2014 Nov;21(6):472-9.,Fox CS, et al. Circulation. 2010;121:357-365.,STEMI：ST段抬高型心肌梗死NSTEMI：非ST段抬高型心肌梗死,伴隨腎功能減退CKD合并ACS患者院內(nèi)死亡風險進行性升高,美國國家心血管數(shù)據(jù)注冊研究(NCDR ACTION)：CKD是心梗和死亡的風險因素，但CKD嚴重程度與ACS患者短期臨床結果的關系尚不明確。通過對19,029例STEMI和30,462例NSTEMI患者(來自于2007.1.1-2007.12.31期間的280家醫(yī)院)分析表明，隨著腎功能不全程度加重，各類心?；颊叩脑簝?nèi)死亡風險均顯著增高。,P=0.002,一年事件發(fā)生率（%）,P0.001,GFR（ml/min/1.73 m2),GFR（ml/min/1.73 m2),一年事件發(fā)生率（%）,心血管死亡,心肌梗死,Ndrepepa G, et al. Clin Res Cardiol. 2014;103(1):49-56.,死亡率逐漸增加,風險逐漸增加,伴隨腎功能減退，合并CKD的NSTEMI患者1年心血管死亡和心梗風險遞增,MERLIN-TIMI 36 研究：旨在評估ACS合并CKD患者的最佳治療方案，共6,560例NSTEMI患者（未排除腎功不全患者）隨機分為雷諾嗪組和安慰劑組。對其中進行了血清肌酐檢測的6,543例NSTEMI患者隨訪1年后分析表明，隨著腎功能不全程度加重，心血管死亡和心梗發(fā)生率均顯著增高。,Log rank檢驗，P0.001,Patel AD,et al.Catheter Cardiovasc Interv. 2016 Aug 13. doi: 10.1002/ccd.26664.,伴隨腎功能減退PCI術后5年全因死亡率顯著增高,6478例來自紐約Presbyterian醫(yī)院接受PCI治療的CKD患者，根據(jù)患者腎功能水平分層：stage 1：eGFR90mL/min/ 1.73 m2；stage 2：eGFR 60-89 mL/min/ 1.73 m2；stage 3：eGFR30-59 mL/min/ 1.73 m2; stage 4：eGFR 1529 mL/min/1.73 m2; stage 5 eGFR15 mL/min/1.73 m2.平均隨訪42個月，觀察5年全因死亡率。,PCI術后時間（月）,生存率,生存率,伴隨腎功能減退ACS合并CKD患者院內(nèi)大出血發(fā)生率遞增,院內(nèi)非CABG大出血發(fā)生率(%),Fox CS,et al.Circulation. 2010;121:357365.,一項隊列研究，從Acute Coronary Treatment and Intervention Outcomes Network registry中納入19,029例STEMI和30,462例NSTEMI患者，計算eGFR，評估不同腎功能水平ACS患者的死亡、大出血事件風險。CKD患者定義為：預估的肌酐清除率1.7mg/dL)，73名接受透析治療的患者及133名接受腎移植的患者。隨機分為兩組，分別給予100mg的阿司匹林及安慰劑。旨在評估CKD患者中阿司匹林（100mg/天）的安全性。,替羅非班顯著降低ACS合并CKD患者的死亡、心肌梗死及復發(fā)缺血事件的發(fā)生率,Januzzi JL Jr, et al. Circulation. 2002;105(20):2361-6.2. Jeffrey B, et al. Circulation. Circulation. 2015; 131:721-729.,GPba受體抑制劑對ACS合并CKD患者的作用1,2,研究納入1537名UA/NSTEMI患者，隨機化接受替羅非班或者安慰劑治療。根據(jù)CrCl對腎功能進行分層：75 ml/min(n=572), 60-75 ml/min(n=354), 30-60 ml/min(n=571), 30 ml/min(n=40)。主要復合終點：死亡、心肌梗死及復發(fā)缺血。,ACS合并CKD患者存在GPIIb/IIIa抑制劑臨床使用過量問題,Fox CS,et al.Circulation. 2010;121:357365.,一項隊列研究，從Acute Coronary Treatment and Intervention Outcomes Network registry中納入19,029例STEMI和30,462例NSTEMI患者，計算eGFR，評估不同腎功能水平ACS患者的死亡、大出血事件風險。CKD患者定義為：預估的肌酐清除率60mL/min/1.73m2,院內(nèi)CKD分期不良結果的粗率及調(diào)整比值比,GPIIb/IIIa過量使用預示高出血風險,90,60-89,30-59,30,透析,CrCl (cc/min),主要出血事件發(fā)生率（%）,n=388,n=241,n=222,n=63,n=25,Freeman RV, et al. J Am Coll Cardiol. 2003;41:718724.2. Jeffrey B, et al. Circulation. Circulation. 2015; 131:721-729.,GPba受體抑制劑治療ACS合并CKD患者隨腎功能減低（除外透析），主要出血風險遞增1,2,基于肌酐清除率，隨著腎功能的降低，接受GPba受體抑制劑治療的患者逐漸增加。分析結果提示，隨著CKD患者腎功能的降低，GPba受體抑制劑治療的出血風險也逐漸增加。研究納入了889名ACS患者，其中有310名CKD患者，CrCl60 ml/min（222名患者CrCl 30-59 ml/min, 63名患者CrCl30 ml/min, 25名患者透析治療）。889名ACS患者中有312名患者接受了GPba受體抑制劑治療。主要結果包括患者院內(nèi)死亡和主要出血事件發(fā)生。,Keltai M, et al. Eur J Cardiovasc Pref Rehabil. 2007;14:312-318.,根據(jù)eGFR分層：低81.3ml/min,高eGFR：RR=0.74(95%CI:0.60-0.93，P0.05)中eGFR：RR=0.68(95%CI:0.56-0.84 ，P0.05)低eGFR：RR=0.89(95%CI:0.76-1.05),累積風險比,時間(天),ACS合并CKD患者，氯吡格雷可降低心血管性死亡*發(fā)生的風險,CURE研究超過1/4患者入選時eGFR受損（60ml/min），根據(jù)腎功能將患者分為低、中和高三組，氯吡格雷治療使腎功能不全患者有不同程度的獲益CURE研究：納入12,562例非ST段抬高型ACS病人，根據(jù)入院時腎小球濾過率將病人(n=12,253)分層，旨在評估氯吡格雷在腎功能不全患者中的安全性與有效性。*心血管性死亡：沒有明確記錄的由于非血管性原因引起的任何死亡。,Lin TH, et al. PLoS One. 2013;8(8):e71917.,亞洲（臺灣）臨床研究：在ACS合并CKD患者中氯吡格雷可降低心血管事件發(fā)生風險,一項前瞻性非干預性觀察性研究：旨在評估氯吡格雷對ACS合并CKD患者死亡率、心血管事件和出血等臨床結果的影響。共2,819例ACS患者【合并CKD患者（949例，33.7%，有870例接受了氯吡格雷的治療），定義為：eGFR12個月）降低死亡及心梗風險，且減少出血事件,*該數(shù)據(jù)來源于eGFR60亞組人群數(shù)據(jù)一項前瞻性研究：旨在評估合并CKD的ACS患者進行藥物洗脫支架PCI術或裸金屬支架PCI術后使用氯吡格雷超過12個月是否能夠進一步減少不良反應的發(fā)生。共納入23042例ACS患者【 合并CKD患者（4880 ，21%，）定義為eGFR 60 mL/min】PCI術后1-4年進行隨訪；主要終點：死亡和心肌梗死的復合終點；次要終點：死亡，PCI或CABG血運重建，缺血性卒中及威脅生命的出血入院治療，圖為在使用第一代DES人群的結果,藥物洗脫支架（DES）,PCI術后時間（月）,死亡或心肌梗死的累積發(fā)生率（%）,死亡或心肌梗死,氯吡格雷,氯吡格雷,氯吡格雷,氯吡格雷,死亡,J Am Heart Assoc. 2014 Aug 21;3(4). pii: e001116.,丹麥全國隊列研究與非氯吡格雷治療相比，氯吡格雷可降低復合終點事件（無論是否合并CKD）,全因死亡心血管死亡復合終點事件（全因死亡和心梗再發(fā)）所有出血（包括致死性）,非終末期CKD人群HR(95%CI),無CKD人群HR（95%CI）,0.85（0.70-1.04）,0.91（0.73-1.13）,0.83（0.70-0.98）,1.14（0.80-1.61）,0.79（0.74-0.84）,0.79（0.73-0.85）,0.87（0.83-0.91）,1.02（0.93-1.13）,氯吡格雷更優(yōu),氯吡格雷更差,氯吡格雷更優(yōu),氯吡格雷更差,一項前瞻性登記研究，旨在評估氯吡格雷對合并CKD的心?；颊咚劳雎剩墓桶l(fā)，和出血等臨床結果的影響。共69082例MI患者【合并非終末期CKD的心?；颊撸?512例，有1135例接受了氯吡格雷的治療，對照組接受非氯吡格雷治療包括阿司匹林、他汀類藥物、維生素K拮抗劑、心臟保護類藥物如-阻滯劑、-阻滯劑和血管緊張素，CKD定義為：eGFR0.05 eGFR：低64ml/min；中64-81.2ml/min,Keltai M, et al. Eur J Cardiovasc Pref Rehabil. 2007;14:312-318.,*,*,*,*,ACS合并CKD患者使用氯吡格雷危及生命出血和大出血風險不增加,CURE研究：納入12,562例非ST段抬高型ACS病人，根據(jù)入院時腎小球濾過率將病人(n=12,253)分層，旨在評估氯吡格雷在ACS合并CKD患者中的安全性。,Lin TH, et al. PLoS One. 2013;8(8):e71917.,亞洲（臺灣）臨床研究：在ACS合并CKD患者中氯吡格雷不增加院內(nèi)TIMI出血風險,一項前瞻性非干預性觀察性研究：旨在評估氯吡格雷對ACS合并CKD患者死亡率、心血管事件和出血等臨床結果的影響。共2,819例ACS患者【合并CKD患者（949例，33.7%，有870例接受了氯吡格雷的治療），定義為：eGFR60ml/min/1.73m2；接受氯吡格雷治療患者（2,660例，94.36%)】在出院后3,6,9和12月進行隨訪；主要終點：12月時CV死亡、非致死性MI和卒中的復合終點; 次要終點：出院時TIMI出血。,Best P J, et al. Am Heart J. 2008;155(4):687-93.,CREDO研究：氯吡格雷不增加ACS合并CKD患者的出血風險,分析結果提示，隨著CKD患者腎功能的降低，氯吡格雷治療一年的出血風險并無增高。,CREDO研究：入組來自北美99個中心的2,116例PCI患者，于術前324h在阿司匹林治療基礎上隨機分組給予負荷劑量氯吡格雷（300mg）或安慰劑治療；術后，氯吡格雷組繼續(xù)氯吡格雷（75mg/d）維持治療1年，而安慰劑組則在氯吡格雷維持治療28天后轉換為安慰劑治療。結果顯示：安全性方面，與安慰劑組相比，氯吡格雷未顯著增加一年大出血發(fā)生風險。,NNH=35,NNH=12,NNH=15,Dinicolantonio JJ, et al. Clin Cardiol. 2012;35(11):647-648.,NNH（number needed to harm）：增加1例不良事件所需干預的患者數(shù),事件發(fā)生率（%）