抗腫瘤藥物的臨床應用與管理

抗腫瘤藥物臨床合理應用,臨床藥學科室,內(nèi) 容 概 述,抗腫瘤藥物臨床應用基本原則常用抗腫瘤藥物的注意事項常見抗腫瘤藥物的不良反應及處理方法抗腫瘤藥物的合理使用,內(nèi) 容 概 述,抗腫瘤藥物臨床應用基本原則常用抗腫瘤藥物的臨床應用及注意事項常見抗腫瘤藥物的不良反應及處理方法抗腫瘤藥物的合理使用抗腫瘤藥物臨床應用規(guī)范化管理,抗腫瘤藥物臨床應用基本原則,權衡利弊，最大獲益目的明確，治療有序醫(yī)患溝通，知情同意治療適度，規(guī)范合理熟知病情，因人而異不良反應，謹慎處理臨床試驗，積極鼓勵,抗腫瘤藥物臨床應用指導原則（衛(wèi)生部 2011年9月）,內(nèi) 容 概 述,抗腫瘤藥物臨床應用基本原則常用抗腫瘤藥物的注意事項常見抗腫瘤藥物的不良反應及處理方法抗腫瘤藥物的合理使用,抗腫瘤藥物的分類,細胞毒類藥物激素類藥物腫瘤分子靶向和生物治療,細胞毒類藥物（作用機制）,作用于DNA化學結(jié)構的藥物影響核酸合成的藥物作用于核酸轉(zhuǎn)錄的藥物作用于DNA復制的拓撲異構酶抑制劑主要作用于有絲分裂M期干擾微管蛋白合成的藥物其他細胞毒藥物,作用于DNA化學結(jié)構的藥物,抗腫瘤藥物臨床應用指導原則（衛(wèi)生部 2011年9月）,作用于DNA化學結(jié)構的藥物,抗腫瘤藥物臨床應用指導原則（衛(wèi)生部 2011年9月）,作用于DNA化學結(jié)構的藥物,抗腫瘤藥物臨床應用指導原則（衛(wèi)生部 2011年9月）,作用于DNA化學結(jié)構的藥物,抗腫瘤藥物臨床應用指導原則（衛(wèi)生部 2011年9月）,細胞毒類藥物（作用機制）,作用于DNA化學結(jié)構的藥物影響核酸合成的藥物作用于核酸轉(zhuǎn)錄的藥物作用于DNA復制的拓撲異構酶抑制劑主要作用于有絲分裂M期干擾微管蛋白合成的藥物其他細胞毒藥物,影響核酸合成的藥物,抗腫瘤藥物臨床應用指導原則（衛(wèi)生部 2011年9月）,影響核酸合成的藥物,抗腫瘤藥物臨床應用指導原則（衛(wèi)生部 2011年9月）,影響核酸合成的藥物,抗腫瘤藥物臨床應用指導原則（衛(wèi)生部 2011年9月）,細胞毒類藥物（作用機制）,作用于DNA化學結(jié)構的藥物影響核酸合成的藥物作用于核酸轉(zhuǎn)錄的藥物作用于DNA復制的拓撲異構酶抑制劑主要作用于有絲分裂M期干擾微管蛋白合成的藥物其他細胞毒藥物,抗腫瘤藥物臨床應用指導原則（衛(wèi)生部 2011年9月）,作用于核酸轉(zhuǎn)錄的藥物,抗腫瘤藥物臨床應用指導原則（衛(wèi)生部 2011年9月）,細胞毒類藥物（作用機制）,作用于DNA化學結(jié)構的藥物影響核酸合成的藥物作用于核酸轉(zhuǎn)錄的藥物作用于DNA復制的拓撲異構酶抑制劑主要作用于有絲分裂M期干擾微管蛋白合成的藥物其他細胞毒藥物,作用于DNA復制的拓撲異構酶抑制劑,拓撲異構酶抑制劑代表藥物：伊立替康、托泊替康、羥基喜樹堿；適應癥： 伊立替康用于治療晚期結(jié)直腸癌。托泊替康用于治療小細胞肺癌以及初始化療或序貫化療失敗的轉(zhuǎn)移性卵巢癌；羥基喜樹堿、依托泊苷和替尼泊苷多用于治療惡性淋巴瘤、白血病、消化道腫瘤、肺癌、膀胱癌，羥基喜樹堿還可治療頭頸部上皮癌拓撲異構酶抑制劑代表藥物：依托泊苷、替尼泊苷。適應癥：依托泊苷對惡性生殖細胞瘤、神經(jīng)母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、卵巢癌有效；替尼泊苷對顱內(nèi)惡性腫瘤有效。,抗腫瘤藥物臨床應用指導原則（衛(wèi)生部 2011年9月）,作用于DNA復制的拓撲異構酶抑制劑,注意事項： 1對本類藥物過敏者，嚴重骨髓抑制者，妊娠、哺乳期婦女禁用。 2伊立替康禁用于慢性炎性腸病和/或腸梗阻者，血清膽紅素超過正常值上限3倍者。 3伊立替康的劑量限制性毒性為延遲性腹瀉（用藥24小時后發(fā)生）和中性粒細胞減少。出現(xiàn)嚴重腹瀉的患者，在下個周期用藥應減量。單藥治療9%出現(xiàn)急性膽堿綜合征，可用阿托品治療。其他不良反應包括對胃腸道、呼吸系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、肝功能等的影響。 4托泊替康和替尼泊苷的劑量限制性毒性是骨髓抑制。 5依托泊苷不宜靜脈推注，靜滴時速度過快，易引起低血壓、喉痙攣等過敏反應。因含苯甲醇，禁止用于兒童肌內(nèi)注射。,抗腫瘤藥物臨床應用指導原則（衛(wèi)生部 2011年9月）,細胞毒類藥物（作用機制）,作用于DNA化學結(jié)構的藥物影響核酸合成的藥物作用于核酸轉(zhuǎn)錄的藥物作用于DNA復制的拓撲異構酶抑制劑主要作用于有絲分裂M期干擾微管蛋白合成的藥物其他細胞毒藥物,主要作用于有絲分裂M期干擾微管蛋白合成的藥物,抗腫瘤藥物臨床應用指導原則（衛(wèi)生部 2011年9月）,主要作用于有絲分裂M期干擾微管蛋白合成的藥物,抗腫瘤藥物臨床應用指導原則（衛(wèi)生部 2011年9月）,細胞毒類藥物（作用機制）,作用于DNA化學結(jié)構的藥物影響核酸合成的藥物作用于核酸轉(zhuǎn)錄的藥物作用于DNA復制的拓撲異構酶抑制劑主要作用于有絲分裂M期干擾微管蛋白合成的藥物其他細胞毒類藥物,其他細胞毒藥物,抗腫瘤藥物臨床應用指導原則（衛(wèi)生部 2011年9月）,抗腫瘤藥物的分類,細胞毒類藥物激素類藥物腫瘤分子靶向和生物治療,激素類藥物,抗腫瘤藥物臨床應用指導原則（衛(wèi)生部 2011年9月）,內(nèi) 容 概 述,抗腫瘤藥物臨床應用基本原則常用抗腫瘤藥物的注意事項常見抗腫瘤藥物的不良反應及處理方法抗腫瘤藥物的合理使用,抗腫瘤藥物的常見不良反應,1.外滲 2.過敏反應3.骨髓抑制 4.胃腸道反應5.心臟毒性 6.彌漫性肺泡損傷7.肝毒性 8.腎毒性9.神經(jīng)系統(tǒng) 10.其他,外滲,臨床表現(xiàn)：局部滲漏引起組織反應或壞死，嚴重者可發(fā)生血栓性靜脈炎。代表藥物：多柔比星，絲裂霉素，長春新堿等,過敏反應,臨床表現(xiàn)：可分為局部和全身。局部表現(xiàn)為沿靜脈出現(xiàn)的風團、蕁麻疹或紅斑；全身可表現(xiàn)為顏面發(fā)紅、蕁麻疹、低血壓、紫紺等，患者可訴有瘙癢、胸悶、言語困難、惡心眩暈、寒戰(zhàn)、腹痛、焦慮等。代表藥物：紫杉醇、多西他賽、依托泊苷、表柔比星、順鉑、奧沙利鉑等,骨髓抑制,臨床表現(xiàn)：外周血白細胞、血小板的明顯下降；代表藥物：除博來霉素、門冬酰胺酶、長春新堿等少數(shù)藥物骨髓抑制作用較輕微，其余所有細胞毒性藥物都有骨髓抑制反應；毒性較明顯的藥物有氮芥、甲氨蝶呤、絲裂霉素、長春瑞濱、多西他賽、紫杉醇、吉西他濱、順鉑、卡鉑、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺等；,防治措施,根據(jù)化療后骨髓抑制的分級給予相應處理； 化療后骨髓抑制分級表,項目,分級,防治措施,白細胞減少：輕度，無需處理，密切觀察，加強營養(yǎng)； 中度白細胞抑制且無感染征象，可皮下注射G-CSF 5ug/(kg.d),GM-CSF 250ug/(m.d)。注意 避免在化療后24-48h、化療前24h給藥，因為存在毒副作用；中性粒細胞缺乏性發(fā)熱（重度白細胞抑制且存在感染征象）： 1.廣譜抗生素、血及感染病灶細菌培養(yǎng)+藥敏試驗； 2.G-CSF（NCCN推薦）：非格司亭或G-CSF 5-10 ug/(kg.d)直至中性粒細胞低峰計數(shù)至少達到正常值。 3.消毒隔離，必要時成分輸血 4.每2-3天復查白細胞值,臨床藥物治療學 腫瘤,血小板減少I-II度血小板減少：在監(jiān)測血象的條件下繼續(xù)原化療方案II-III度血小板減少：在后續(xù)療程中預防性刺激造血，減低化療劑量或更換化療方案，有出血征象時應停止化療。 1.白介素-11：預防性應用 上個療程化療出現(xiàn)III-IV度血小板下降，于化療后24-48h開始；治療性應用 血小板減少時的劑量為 25-50ug/(kg.d)。停藥指征：應用7-14d，或血小板計數(shù)恢復正常時及時停藥 2.血小板生成素：預防性應用 上個療程化療出現(xiàn)III-IV度血小板下降，于化療后6-24h開始；治療性應用 III-IV度血小板減少的劑量300U/(kg.d)。停藥指征：應用7-14d，或血小板計數(shù)恢復正常或血小板計數(shù)升高50X10/L時及時停藥） 3.預防致命性出血，輸注血小板：血小板在低于20X10/L或10X10/L時有輸注血小板指征。,臨床藥物治療學 腫瘤,胃腸道反應,臨床表現(xiàn)：黏膜炎、食欲不振、惡心嘔吐、腹痛腹瀉等，嚴重者甚至出現(xiàn)血性腹瀉。食欲不振為化療最初反應，出現(xiàn)于化療后1-2天，一般無需特殊處理。代表藥物：順鉑、多柔比星、氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、柔紅霉素、紫杉醇、吉非替尼等,防治措施（對癥處理）,臨床藥物治療學 腫瘤,心臟毒性,臨床表現(xiàn)：抗腫瘤藥物引起的心臟毒性可有各種表現(xiàn)，既可表現(xiàn)為無癥狀的心電圖異常和一過性的左心室射血分數(shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF）下降，也可表現(xiàn)為致命的充血性心力衰竭或急性冠脈綜合征。LVEF下降：蒽環(huán)類藥物；曲妥珠單抗；心肌缺血：5-FU；卡培他濱；紫杉醇類；高血壓：血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）抑制劑（貝伐珠單抗）,防治措施,蒽環(huán)類藥物：與累積劑量密切相關，阿霉素累積劑量400mg/m2時，心功能不全發(fā)生率為3%5%；550mg/m2時，發(fā)生率7%-26%；700 mg/m2時，發(fā)生率18%48%，因此，阿霉素的累積劑量推薦不超過400-550 mg/m2；增加心臟毒性發(fā)生的危險因素有兒童，高齡，女性、合并心血管疾病，靜脈注射藥物，單次大劑量用藥，與環(huán)磷酰胺、曲妥珠單抗、紫杉類藥物合用，縱隔放療等，亞急性和慢性心臟毒性一般不可逆。 無充分證據(jù)支持、無相關指南推薦，聯(lián)合應用右丙亞胺、輔酶Q10（20mg po tid）、維生素E（100-200mg po bid）等藥物可能有一定意義；早期藥物治療可以將血管形成抑制劑導致的高血壓控制在目標水平，無充分證據(jù)支持某種降壓藥物治療這種繼發(fā)性高血壓，目前臨床更傾向于選擇ACEI類和雙氫吡啶類鈣離子通道拮抗劑。,彌漫性肺泡損傷,臨床表現(xiàn)：抗腫瘤藥物引起的肺部并發(fā)癥，臨床表現(xiàn)急緩各有不同。其中抗腫瘤藥物引起的彌漫性肺泡損傷(diffuse alverolar damage，DAD)較為嚴重。 雖然是少見的臨床急癥，約在0.03%3.00%范圍，但臨床表現(xiàn)兇險、預后差，死亡率高達72%，為抗腫瘤藥物誘發(fā)的肺部損傷中最嚴重的并發(fā)癥。代表藥物：幾乎各類抗腫瘤藥物在臨床試驗和臨床應用過程中均有發(fā)生DAD的報道，包括早期應用于肺癌治療的博萊霉素、烷化劑，近年應用的吉西他濱、紫杉醇等。最新的靶向治療類藥物吉非替尼（易瑞沙）和厄洛替尼 (特羅凱)也不例外。,防治措施,立即停止所用的化療藥物，并且不建議再次應用同類藥物。糖皮質(zhì)激素治療：目前沒有隨機對照研究比較糖皮質(zhì)激素或其他抗炎類藥物對化療藥物引起的DAD治療作用，僅有病案報道部分患者應用糖皮質(zhì)激素治療有效。約50%的患者應用糖皮質(zhì)激素后可短暫緩解癥狀，有時在減量過程中病情會復發(fā)。目前沒有關于潑尼松應用劑量方面的研究，大多數(shù)研究認為按照1mg/kg.d給藥，持續(xù)治療數(shù)月，具體根據(jù)臨床表現(xiàn)和過程確定，然后遞減。,肝臟毒性,臨床表現(xiàn)：抗腫瘤藥物可能通過以下途徑引起肝臟損害： 直接損傷肝細胞； 使肝臟基礎病加重，特別是病毒性肝炎； 肝臟疾病改變抗腫瘤藥物的代謝，使藥物在體內(nèi)作用時間延長，增加藥物毒性。肝功能異常定義為： 血清ALT或結(jié)合膽紅素水平升高至正常值上限的2倍以上；或AST、ALP和總膽固醇水平同時升高，且其中1項指標高于正常值上限的2倍以上。 項目 正常值 谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT) 7 50 IU/L 谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST) 13 40 IU/L 堿性磷酸酶(ALP) 35 135 U/L 總膽紅素(BIL) 3 20 umol/L,防治措施,抗腫瘤藥物的劑量調(diào)整保肝藥,項目,藥物,臨床藥物治療學 腫瘤,保肝藥,6. DILI的首要治療措施是及時停用導致肝損傷的可疑藥物，對固有型DILI可停藥或減少劑量。（1A）7. 為避免貿(mào)然停藥可能導致原發(fā)疾病加重的風險，F(xiàn)DA藥物臨床試驗中的停藥標準可供參考（出現(xiàn)下列情況之一）：（1）血清ALT或AST8 ULN；（2）ALT或AST5 ULN，持續(xù)2周；（3）ALT或AST3 ULN，且TBil2 ULN或INR1.5；（4）ALT或AST3 ULN，伴疲勞及消化道癥狀等逐漸加重，和/或嗜酸性粒細胞增多（5）。（1B）8. 對成人藥物性ALF和SALF早期，建議盡早選用N-乙酰半胱氨酸（NAC）。視病情可按50150 mg/(kgd)給藥，療程至少3 d。（1A）對于兒童藥物性ALF/SALF，暫不推薦應用NAC。（2B）9. 糖皮質(zhì)激素應用于DILI的治療應十分謹慎，需嚴格掌握適應證，充分權衡治療獲益和可能的風險。宜用于治療免疫機制介導的DILI。伴有自身免疫特征的AIH樣DILI（AL-DILI）多對糖皮質(zhì)激素治療應答良好，且在停用糖皮質(zhì)激素后不易復發(fā)。（1B）,藥物性肝損傷診治指南（2015版）,保肝藥,10. 異甘草酸鎂可用于治療ALT明顯升高的急性肝細胞型或混合型DILI。（1A）11. 輕-中度肝細胞損傷型和混合型DILI，炎癥較重者可試用雙環(huán)醇和甘草酸制劑（甘草酸二銨腸溶膠囊或復方甘草酸苷等）；炎癥較輕者，可試用水飛薊素；膽汁淤積型DILI可選用熊去氧膽酸（UDCA）或腺苷蛋氨酸（SAMe），但均有待高級別的循證醫(yī)學證據(jù)支持。（2B）不推薦2種以上保肝抗炎藥物聯(lián)合應用，也不推薦預防性用藥來減少DILI的發(fā)生。（2B）12. 對藥物性ALF/SALF和失代償性肝硬化等重癥患者，可考慮肝移植治療。（1B）,藥物性肝損傷診治指南（2015版）,腎毒性,順鉑：規(guī)范化利尿水化；環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺：利尿水化，美司鈉保護劑甲氨蝶呤：注意補液、堿化尿液，亞葉酸鈣的解救預防尿酸性腎病綜合征：補液，利尿，堿化尿液；口服別嘌醇,神經(jīng)系統(tǒng)毒性,化療藥物的神經(jīng)毒性多為劑量限制性，及時的停藥或減量就可以及時恢復，但是對于某些不能恢復的，目前，B族類維生素，鈣鎂合劑