農(nóng)藥企標(biāo)編制中的常見(jiàn)問(wèn)題20160629

農(nóng)藥企標(biāo)編制中的常見(jiàn)問(wèn)題,方路2016-06-29,2,農(nóng)藥標(biāo)準(zhǔn)化體系概況,農(nóng)藥分析方法驗(yàn)證,農(nóng)藥企標(biāo)中需關(guān)注的細(xì)節(jié),農(nóng)藥企標(biāo)及編制說(shuō)明中常見(jiàn)問(wèn)題,目錄,目錄,目 錄,1.1 企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)化,以技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)為主體核心,以管理標(biāo)準(zhǔn)為支持,工作標(biāo)準(zhǔn)為保障,企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)化體系,1.2 標(biāo)準(zhǔn)管理體系,標(biāo)準(zhǔn)的級(jí)別,國(guó)家標(biāo)準(zhǔn),行業(yè)標(biāo)準(zhǔn),地方標(biāo)準(zhǔn),企業(yè)標(biāo)準(zhǔn),標(biāo)準(zhǔn)的屬性：強(qiáng)制 推薦,標(biāo)準(zhǔn)的功能,基礎(chǔ)標(biāo)準(zhǔn),產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn),方法標(biāo)準(zhǔn),安全標(biāo)準(zhǔn),衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn),環(huán)保標(biāo)準(zhǔn),管理標(biāo)準(zhǔn),1.2 標(biāo)準(zhǔn)管理體系,1.3 農(nóng)藥標(biāo)準(zhǔn)化有關(guān)國(guó)際組織,1.3 農(nóng)藥標(biāo)準(zhǔn)化有關(guān)國(guó)際組織,1.4 中國(guó)農(nóng)藥標(biāo)準(zhǔn)化體系,1.4 中國(guó)農(nóng)藥標(biāo)準(zhǔn)化體系,我國(guó)農(nóng)藥企標(biāo)制訂重要參考依據(jù),GB/T 1.12009 標(biāo)準(zhǔn)化工作導(dǎo)則 第1 部分 標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)構(gòu)和編寫(xiě)依據(jù)的主要是ISO/IEC導(dǎo)則。2009 版GB/T 1.1 以GB/T 1.12000 為主整合了GB/T 1.22002 的部分內(nèi)容。,GB/T 1.1-2009 以前的各個(gè)版本是以產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)為例編寫(xiě)的， GB/T 1.1 應(yīng)是全國(guó)各行各業(yè)在編寫(xiě)標(biāo)準(zhǔn)時(shí)共同遵守的基礎(chǔ)標(biāo)準(zhǔn)。 修訂更加注重我國(guó)標(biāo)準(zhǔn)的自身特點(diǎn)，主要規(guī)定普遍適用于各類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)的資料性概述要素、規(guī)范性一般要素和資料性補(bǔ)充要素以及規(guī)范性技術(shù)要素中的幾個(gè)通用要素等內(nèi)容的編寫(xiě)。 其他規(guī)范性技術(shù)要素的編寫(xiě)在相關(guān)的基礎(chǔ)標(biāo)準(zhǔn)（GB/T 20000、GB/T 20001 和GB/T 20002）中進(jìn)行規(guī)定。20000標(biāo)準(zhǔn).xlsx,1.4 中國(guó)農(nóng)藥標(biāo)準(zhǔn)化體系,我國(guó)農(nóng)藥企標(biāo)制訂重要參考依據(jù),農(nóng)藥產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)編寫(xiě)規(guī)范HG/T2467.120-2003，目前已完成修訂，提交標(biāo)準(zhǔn)報(bào)批稿。HG2467.docx,農(nóng)藥登記資料規(guī)定以及附件農(nóng)藥產(chǎn)品控制項(xiàng)目及評(píng)審要求，目前已完成修訂報(bào)批的NY/T標(biāo)準(zhǔn)農(nóng)藥登記產(chǎn)品規(guī)格制定規(guī)范,11,目錄,目錄,目 錄,農(nóng)藥標(biāo)準(zhǔn)化體系概況,農(nóng)藥分析方法驗(yàn)證,農(nóng)藥企標(biāo)中需關(guān)注的細(xì)節(jié),農(nóng)藥企標(biāo)及編制說(shuō)明中常見(jiàn)問(wèn)題,2 .農(nóng)藥分析方法驗(yàn)證,專(zhuān)屬性（Specificity）或選擇性（Selectivity）,定量限（LOQ）,線(xiàn)性（Linearity）,準(zhǔn)確度（Accuracy）,檢出限（LOD）,精密度（Precision）,方法驗(yàn)證,2 .農(nóng)藥分析方法驗(yàn)證,重點(diǎn)介紹如下3種：,2 .農(nóng)藥分析方法驗(yàn)證,專(zhuān)屬性（Specificity）或選擇性（Selectivity）： 歐盟和CIPAC使用專(zhuān)屬性概念，而澳大利亞使用選擇性這一名詞。,對(duì)專(zhuān)屬性或選擇性的要求基本相同：利用HPLC-DAD或GC-MS進(jìn)行證明；如果有干擾，則干擾組分所貢獻(xiàn)的響應(yīng)值不應(yīng)超過(guò)總響應(yīng)值的3% 。,2 .農(nóng)藥分析方法驗(yàn)證,1,3個(gè)濃度、各重復(fù)2次，或5個(gè)濃度、各1次測(cè)定,2,濃度范圍涵蓋正常檢測(cè)時(shí)分析物濃度的20%,3,利用最小二乘法計(jì)算相關(guān)系數(shù)、斜率、截距，相關(guān)系數(shù)應(yīng)大于0.99,線(xiàn)性定量的理論基礎(chǔ)，各個(gè)標(biāo)準(zhǔn)要求一致,注：測(cè)得的斜率可證明響應(yīng)值與分析物濃度之間有明顯的相關(guān)性。在標(biāo)明值20范圍內(nèi)，其結(jié)果不應(yīng)與線(xiàn)性有顯著偏離，即相關(guān)系數(shù)應(yīng)0.99，否則提交方法必須同時(shí)提供如何保持本方法有效性的說(shuō)明，如故意使用不成線(xiàn)性響應(yīng)的方法，也必須提出解釋。,2 .農(nóng)藥分析方法驗(yàn)證,1,2,3,4,測(cè)定一個(gè)已知目標(biāo)分析物含量的樣品，將測(cè)得結(jié)果與真實(shí)結(jié)果進(jìn)行比較，得到回收率,制劑的準(zhǔn)確度可通過(guò)向空白樣中加入標(biāo)樣再檢測(cè)計(jì)算回收率的方法。,標(biāo)準(zhǔn)添加法：檢測(cè)樣品，再測(cè)加入目標(biāo)分析物標(biāo)樣的該樣品，用兩次測(cè)定的差值來(lái)計(jì)算所添加的標(biāo)樣質(zhì)量，再與實(shí)際添加的數(shù)量進(jìn)行比較，得到回收率,準(zhǔn)確度也可以用該方法的測(cè)定值與使用經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的方法（如CIPAC）測(cè)定值進(jìn)行比較來(lái)評(píng)價(jià)。,準(zhǔn)確度（Accuracy）：準(zhǔn)確度的評(píng)價(jià)一般采用回收率形式，可選用下列任何一種方式：,2 .農(nóng)藥分析方法驗(yàn)證,準(zhǔn)確度的可接受標(biāo)準(zhǔn)：1）歐盟和CIPAC：,2）澳大利亞：,2 .農(nóng)藥分析方法驗(yàn)證,精密度：精密度有重現(xiàn)性（Reproducibility）和重復(fù)性（Repeatability）兩種測(cè)定方式。,對(duì)重復(fù)性測(cè)定的要求，三種標(biāo)準(zhǔn)相同：一個(gè)樣品至少被重復(fù)測(cè)定5次以上，計(jì)算平均值、標(biāo)準(zhǔn)偏差SD和相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差RSD（變異系數(shù)CV）,2 .農(nóng)藥分析方法驗(yàn)證,精密度可接受的標(biāo)準(zhǔn)（重復(fù)性）：,2）澳大利亞：,1）CIPAC和歐盟：按照修訂的Horwitz公式：%RSD0.672 (1 - 0.5log c) 式中：c為樣品中分析物濃度；具體的計(jì)算實(shí)例如下：,2 .農(nóng)藥分析方法驗(yàn)證,檢出限（Limit of Detection, LOD）： 檢出限是指分析方法能夠可靠地從背景信號(hào)中區(qū)分出目標(biāo)組分時(shí)，在被試物中該組分的最低濃度（濃度型檢測(cè)器）或最小質(zhì)量（質(zhì)量型檢測(cè)器）。一般以 S / N 3 時(shí)的相應(yīng)濃度或質(zhì)量確定檢測(cè)限；也可通過(guò)多次空白試驗(yàn)，求得其背景響應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)差，將三倍空白標(biāo)準(zhǔn)差作為檢測(cè)限的估計(jì)值。 如果試驗(yàn)方法為儀器法，如色譜法，則信噪比為目標(biāo)組分峰高S與基線(xiàn)噪聲N的比值；如果試驗(yàn)方法為非儀器法，如化學(xué)滴定法，則信噪比為被試溶液與空白溶液在消耗標(biāo)準(zhǔn)溶液體積上的比值。,2 .農(nóng)藥分析方法驗(yàn)證,定量限（Limit of Quantitation, LOQ） 定量限是指在保證具有一定可靠性（一定準(zhǔn)確度和精密度）的前提下，分析方法能夠測(cè)定出的被試物中目標(biāo)組分的最低濃度。它反映了分析方法測(cè)定目標(biāo)組分濃度時(shí)具有的可靠性。它與上述的檢測(cè)限的差別在于定量限要定量測(cè)定某一組分在被試物中的最低濃度，且定量限規(guī)定的最低濃度應(yīng)該符合一定的精密度和準(zhǔn)確度的要求。,2 .農(nóng)藥分析方法驗(yàn)證,檢出限和定量限的要求： 1）有效成分不必測(cè)定； 2）雜質(zhì)（顯著雜質(zhì)和相關(guān)雜質(zhì)必須測(cè)定）； 3）可接受標(biāo)準(zhǔn)： 顯著雜質(zhì)：0.10%； 相關(guān)雜質(zhì)：限定值注明：上述方法驗(yàn)證未涉及到美國(guó)EPA和FDA內(nèi)容。目前企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)僅要求GC法或HPLC法需有準(zhǔn)確度、精密度（重復(fù)性）、線(xiàn)性數(shù)據(jù)?；瘜W(xué)分析樣品只需重復(fù)性數(shù)據(jù)。,23,農(nóng)藥企標(biāo)及編制說(shuō)明中的常見(jiàn)問(wèn)題,目錄,目錄,目 錄,農(nóng)藥標(biāo)準(zhǔn)化體系概況,農(nóng)藥分析方法驗(yàn)證,農(nóng)藥企標(biāo)中需關(guān)注的細(xì)節(jié),農(nóng)藥企標(biāo)及編制說(shuō)明中常見(jiàn)問(wèn)題,3.1 企業(yè)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)容,3.1.1 范圍3.1.2 規(guī)范性引用文件3.1.3 要求3.1.3.1 外觀(guān)：3.1.3.2 控制項(xiàng)目指標(biāo)3.1.4 試驗(yàn)方法3.1.4.1 一般規(guī)定3.1.4.2 抽樣3.1.4.3 鑒別試驗(yàn)3.1.4.4 質(zhì)量分?jǐn)?shù)的測(cè)定3.1.4.5 雜質(zhì)名稱(chēng)的測(cè)定3.1.4.6 其他指標(biāo)的測(cè)定3.1.4.7 產(chǎn)品的檢驗(yàn)與驗(yàn)收3.1.5 標(biāo)志、標(biāo)簽、包裝、貯運(yùn)、安全和保證期3.1.5.1 標(biāo)志、標(biāo)簽、包裝3.1.5.2 貯運(yùn)3.1.5.3 安全3.1.5.4 保證期（驗(yàn)收期）,3.2 規(guī)范性引用文件,a) 有效成分含量允許波動(dòng)范圍未按規(guī)定；,3.3 有效成分及雜質(zhì),3.3 有效成分及雜質(zhì),按農(nóng)業(yè)部和GB 24330要求： 蚊香、蟑香、蠅香，其有效成分含量允許波動(dòng)范圍，應(yīng)當(dāng)不高于標(biāo)明值的40%，不低于標(biāo)明值的20%； 電熱蚊香液，其有效成分含量允許波動(dòng)范圍，應(yīng)當(dāng)不高于標(biāo)明值的25%，不低于標(biāo)明值的10%； 電熱蚊香片，其有效成分含量允許波動(dòng)范圍，應(yīng)當(dāng)不高于標(biāo)明值 的35%，不低于標(biāo)明值的10%。,3.3 有效成分及雜質(zhì),b) 以質(zhì)量濃度表示含量的產(chǎn)品，應(yīng)同時(shí)有質(zhì)量濃度和質(zhì)量分?jǐn)?shù)指標(biāo)；如果標(biāo)準(zhǔn)以g/kg 和g/L 兩種方式表示分析結(jié)果，當(dāng)發(fā)生爭(zhēng)議時(shí)，以g/kg 為仲裁。由g/kg 到g/L 的結(jié)果換算，應(yīng)在特定的溫度下進(jìn)行，所以換算系數(shù)不是一個(gè)常數(shù)。c) 以鹽等各種形態(tài)存在的有效成分一般應(yīng)有有效成分和存在形式兩個(gè)指標(biāo)。d) 相關(guān)雜質(zhì)應(yīng)羅列（參照公布的相關(guān)雜質(zhì)列表），以表示，穩(wěn)定劑、安全劑以表示，個(gè)別品種規(guī)定有效體比例。e) 乳油產(chǎn)品增設(shè)有害溶劑限量指標(biāo)。,3.4 鑒別試驗(yàn),農(nóng)藥目前主要的方法有：氣相色譜法、液相色譜法、紅外光譜法、核磁共振法、TLC或X光衍射方法，當(dāng)無(wú)法采用上述方法時(shí)，仍需提供采用化學(xué)定性方法的鑒別試驗(yàn)步驟。許多樣品要通過(guò)對(duì)樣品的處理（反應(yīng)）后使用上述方法進(jìn)行定性，應(yīng)詳細(xì)描述處理方法。,3.5 文本中引用文件,應(yīng)合理、詳細(xì)，具體引用到條款號(hào) 如采樣：“商品原藥采樣”(5.3.1)/ “液體制劑采樣”(5.3.2)/“固體制劑采樣”(5.3.3)/“其它”(5.3.4)；對(duì)于特殊樣品，應(yīng)根據(jù)具體情況，采取適宜的方法采樣，如溴甲烷，對(duì)每批產(chǎn)品可從任一鋼瓶中抽取。 如水分測(cè)定：“卡爾費(fèi)休庫(kù)侖滴定儀器測(cè)定法”/“卡爾費(fèi)休化學(xué)滴定法”/“共沸蒸餾法”。 如乳液穩(wěn)定性試驗(yàn)：試樣用標(biāo)準(zhǔn)硬水稀釋倍，按GB/T 1603 進(jìn)行試驗(yàn)，量筒中無(wú)浮油（膏）、沉油和沉淀析出，則判定乳液穩(wěn)定性合格。 如低溫穩(wěn)定性試驗(yàn)：按 GB/T 19137 中“乳劑和均相液體制劑”(2.1)/“懸浮制劑”(2.2)進(jìn)行，分離出的固體和（或）液體的體積不大于0.3 mL 為合格。,3.5 文本中引用文件,應(yīng)合理、詳細(xì)，具體引用到條款號(hào) 如密度：按GB/T 4472中“密度瓶法”、“密度計(jì)法”、“稀釋密度計(jì)法”、“消泡密度瓶法”等。如懸浮率的測(cè)定：按 GB/T 14825 進(jìn)行(應(yīng)寫(xiě)明稱(chēng)樣量和對(duì)剩余25mL 懸浮液和沉淀物的烘干或萃取等具體操作步驟)。方法1 通常適用于可濕性粉劑懸浮率測(cè)定，方法2 通常適用于懸浮劑懸浮率測(cè)定，方法3 通常適用于水分散粒劑懸浮率測(cè)定，方法4通常適用于可分散粉劑懸浮率的測(cè)定（簡(jiǎn)化方法），方法5通常適用于種衣劑懸浮率測(cè)定。,3.6 熱貯穩(wěn)定性后檢測(cè)項(xiàng)目,嚴(yán)格按農(nóng)藥控制項(xiàng)目和登記評(píng)審要求進(jìn)行，項(xiàng)目數(shù)大大增加。,3.7 明確判定原則,熱貯后項(xiàng)目判定；低溫后項(xiàng)目判定；個(gè)別國(guó)行標(biāo)未明確的，如微乳劑的透明溫度范圍，應(yīng)明確范圍大于透明溫度上限，小于透明溫度下限為合格。,3.8 編制說(shuō)明數(shù)據(jù)要求,包括線(xiàn)性范圍、五批以上精密度數(shù)據(jù)、五批以上回收率數(shù)據(jù)，三批以上熱貯穩(wěn)定性數(shù)據(jù)（所有熱貯后需測(cè)項(xiàng)目），五批產(chǎn)品實(shí)測(cè)數(shù)據(jù)（化學(xué)分析提供精密度數(shù)據(jù)、衛(wèi)生用藥提供線(xiàn)性范圍）。 線(xiàn)性范圍：線(xiàn)性的濃度范圍應(yīng)涵蓋正常檢測(cè)時(shí)分析物濃度的20%；應(yīng)計(jì)算線(xiàn)性方程，相關(guān)系數(shù)0.99；內(nèi)標(biāo)法線(xiàn)性曲線(xiàn)坐標(biāo)分別為質(zhì)量比和峰面積比，與外標(biāo)法表示方法不同。 回收率：一般采用標(biāo)準(zhǔn)添加法測(cè)定回收率以證明方法準(zhǔn)確度，應(yīng)有檢測(cè)樣中有效成分的量、添加量、合計(jì)后理論量和實(shí)測(cè)量數(shù)據(jù)，不應(yīng)簡(jiǎn)單提供理論值和實(shí)測(cè)值。,3.8 編制說(shuō)明數(shù)據(jù)要求,精密度：提供的數(shù)據(jù)非進(jìn)樣重復(fù)性，為樣品測(cè)定結(jié)果的重復(fù)性，提供平均值，標(biāo)準(zhǔn)偏差、變異系數(shù)數(shù)據(jù)。 實(shí)測(cè)數(shù)據(jù)：無(wú)單位，實(shí)測(cè)數(shù)據(jù)未修約。 特殊情況應(yīng)在編制說(shuō)明中說(shuō)明，如熱貯分解率高，不測(cè)熱貯指標(biāo)，加測(cè)或不測(cè)某指標(biāo)等。 數(shù)據(jù)的真實(shí)性！,36,農(nóng)藥企標(biāo)中需關(guān)注的細(xì)節(jié),目錄,目錄,目 錄,農(nóng)藥標(biāo)準(zhǔn)化體系概況,農(nóng)藥分析方法驗(yàn)證,農(nóng)藥企標(biāo)中需關(guān)注的細(xì)節(jié),農(nóng)藥企標(biāo)及編制說(shuō)明中常見(jiàn)問(wèn)題,4.1 結(jié)構(gòu)式和基本物化參數(shù),4 農(nóng)藥企標(biāo)中需關(guān)注的細(xì)節(jié),a)實(shí)驗(yàn)式或結(jié)構(gòu)式錯(cuò)誤；或旋光性化合物結(jié)構(gòu)式未體現(xiàn)出旋光性；b)國(guó)際相對(duì)原子質(zhì)量表每?jī)赡旮乱淮?，目前最新?014版；c)采用非法定計(jì)量單位，如蒸氣壓用mmHg柱表示等；d)提供的物化參數(shù)數(shù)據(jù)偏少 ；e)一般放于標(biāo)準(zhǔn)文本后，作為資料性附錄。,4.2 在要求中“組成”不要求，只要求外觀(guān)（與國(guó)標(biāo)不一樣）,4 農(nóng)藥企標(biāo)中需關(guān)注的細(xì)節(jié),4.3 技術(shù)指標(biāo),a) pH值范圍一般不超過(guò)3個(gè)單位，并保留至小數(shù)點(diǎn)后一位；b) 懸浮率、細(xì)度、濕篩試驗(yàn)、潤(rùn)濕時(shí)間等指標(biāo)保留整數(shù)；c) 粒度范圍中最小和最大粒徑一般不超過(guò)1：4；d) 蚊香中平整度和抗折力應(yīng)分別用規(guī)定限定值等。,4.4 安全提示,4 農(nóng)藥企標(biāo)中需關(guān)注的細(xì)節(jié),4.5 抽樣量,由于熱貯后檢測(cè)項(xiàng)目的增加，以及不同劑型檢測(cè)項(xiàng)目不同，各劑型抽樣量是不一樣的。,“使用本標(biāo)準(zhǔn)的人員應(yīng)有實(shí)驗(yàn)室工作的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)。本標(biāo)準(zhǔn)并未指出所有的安全問(wèn)題。使用者有責(zé)任采取適當(dāng)?shù)陌踩徒】荡胧⒈ＷC符合國(guó)家有關(guān)法規(guī)的規(guī)定?！睒?biāo)準(zhǔn)制定者免責(zé)。,4.6 保留時(shí)間,4 農(nóng)藥企標(biāo)中需關(guān)注的細(xì)節(jié),4.7 濃度表示方式,質(zhì)量分?jǐn)?shù)：一般用%，g/g, mg/g, mg/kg等表示；體積分?jǐn)?shù)：一般用%，mL/L等表示；質(zhì)量濃度：一般用g/L, kg/L等表示；量的濃度c：一般用mol/L, mol/mL等表示。以前表示的方法：如%（m/m）, %(v/v), %(w/w), ppm, ppb等均不能使用。流動(dòng)相（甲醇+水）=50+5