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,質(zhì)量源于設(shè)計從分子結(jié)構(gòu)剖析他汀的療效與安全性,姓名醫(yī)院,質(zhì)量源于設(shè)計:FDA藥品監(jiān)管新理念,質(zhì)量源于設(shè)計(Quality by design;QbD)是將藥品質(zhì)量控制的支撐點更進一步前移至藥品的設(shè)計與研發(fā)階段,消除因藥品構(gòu)效及其生產(chǎn)工藝設(shè)計不合理而可能對產(chǎn)品質(zhì)量帶來的不利影響。,FDA藥品質(zhì)量監(jiān)管模式不斷更新:,質(zhì)量源于檢驗,質(zhì)量源于生產(chǎn),質(zhì)量源于設(shè)計(QbD),3,致畸分子,治療分子,質(zhì)量源于設(shè)計分子結(jié)構(gòu)決定藥物作用,沙利度胺;反應(yīng)停,藥物史上最悲慘的藥源性災(zāi)害8000多個海豹肢畸形兒,Make the patient feel better Make the patient live longer,醫(yī)生治療的目的,生命之殤,誰之過?,動脈粥樣硬化伴隨一生的風(fēng)險,泡沫細胞,脂紋,中期損傷,粥樣硬化,纖維斑塊,復(fù)合性病變/破裂,內(nèi)皮功能失調(diào),10歲開始,30歲開始,40歲開始,脂質(zhì)沉積為主,平滑肌細胞和膠原,血栓出血,Pepine CJ. Am J Cardiol. 1998;82(suppl 10A):23S-27S.,投資你的動脈,就象投資養(yǎng)老金!,他汀類藥物的偶然發(fā)現(xiàn):開啟了藥物抗動脈粥樣硬化的序曲,1976年,日本生化學(xué)家Akira Endo試圖尋找一種新的抗生素。在研究真菌代謝與膽固醇合成關(guān)系的過程中,首次從桔青霉菌(Penicillium Citrinum)提取液中獲得美伐他汀(Mevastatin),開啟了他汀時代的序曲,20世紀80年代:動物實驗和人體試驗均證實,他汀類藥物確實可以抑制膽固醇合成,他汀18年循證,奠定了抗動脈粥樣硬化治療的基石地位,擴大了他汀應(yīng)用人群 ACS,老年人,糖尿病,高血壓,他汀 vs. 安慰劑,顯著降低CHD患者和高膽固醇血癥患者的死亡和心血管事件風(fēng)險,19944S 1995WOSCOPS1996CARE1998AFCAPS/TexCAPSLIPID,2001MIRACL2002HPSPROSPERALLHAT LLT2003ASCOT-LLA2004PROVE ITALLIANCECARDSA to Z,2005TNTIDEAL,穩(wěn)定型CHD患者,更積極他汀治療更多獲益,2006,SPARCL,卒中患者積極他汀治療可降低卒中再發(fā)風(fēng)險,2008,JUPITER,為他汀用于心血管疾病一級預(yù)防提供了證據(jù),2009,ARMYDA-RECAPTURENAPLES II,為ACS-PCI圍手術(shù)期他汀使用提供了證據(jù),DUAAL,2007 CORONA2008 GISSI-HF,慢性心衰患者他汀治療未能證實獲益,穩(wěn)定性CHD患者,他汀治療可改善癥狀,2011 ARMYDA-CIN,證實他汀治療預(yù)防造影劑腎病,他汀治療的目的:穩(wěn)定斑塊,降低事件,Am J Cardiol 2006; 98suppl:26P33P,正常動脈,穩(wěn)定斑塊,同是他汀,和而不同,始于三共,長于默沙東,而成于輝瑞。,關(guān)于ACS患者他汀治療歐美兩大指南明確推薦阿托伐他汀,2012 ESC STEMI指南,2013 ACCF/AHA STEMI指南,目前最強大的證據(jù)支持阿托伐他汀80mg/日治療,除非患者之前不耐受高劑量他汀。,目前市售他汀中,只有高劑量阿托伐他?。?0mg/日)唯一被證實可降低ACS患者的死亡和缺血事件。,指南推薦阿托伐他汀源于ACS患者中,阿托伐他汀唯一被證實獲益,質(zhì)量源自設(shè)計:他汀分子結(jié)構(gòu)的設(shè)計重在改進取代基,1988年,1991年,1997年 2001年,1997年,1994年,2003年,1987年,Fundamental & Clinical Pharmacology 200419:117125,2009年,他汀類作用的重要差異決定于取代基,8種他汀的藥代動力學(xué),Atov口服易吸收,12h(Tmax)血漿即達峰濃度,Geometric mean peak plasma concentration (Cmax)of rosuvastatin was 6.06 ng/mL and was reached at a median of 5 hours after dosing. Eur Clin Pharmacol 2003:58:669675,12年精心設(shè)計:獨創(chuàng)成功阿托伐他汀,Bruce D. Roth (b. Jun 1954) is an American chemist who invented atorvastatin , first synthesized atorvastatin in 1985.,獨特三環(huán)結(jié)構(gòu)使阿托伐他汀“水脂兼溶”,Mason RP, et al. Am J Cardiol 2005;96suppl:11F23F.Hermann M, et al. Anal Bioanal Chem (2005) 382: 12421249,三苯環(huán)結(jié)構(gòu)增加脂溶性,羥基代謝產(chǎn)物增加水溶性,水脂兼溶,+,阿托伐他汀獨特三環(huán)結(jié)構(gòu)水脂兼溶,快速起效,Mason RP, et al. Am J Cardiol 2005;96suppl:11F23F.,阿托伐他汀獨特結(jié)構(gòu)羥基活性,血管內(nèi)抗炎抗氧化,阿托伐他汀母體,鄰羥基阿托伐他汀,對羥基阿托伐他汀,Mason RP, et al. Am J Cardiol 2005;96suppl:11F23F.Hermann M, et al. Anal Bioanal Chem (2005) 382: 12421249,活性代謝產(chǎn)物可直接進入血管內(nèi)發(fā)揮強大抗炎、抗氧化作用,帶來早期獲益,阿托伐他汀阿托伐他汀,肝臟代謝,Mason RP, et al. Am J Cardiol 2005;96suppl:11F23F.,血管內(nèi),在血管內(nèi)發(fā)揮強大的抗炎、抗氧化、改善內(nèi)皮功能、免疫調(diào)節(jié)以及穩(wěn)定/逆轉(zhuǎn)斑塊等作用,羥基化活性產(chǎn)物,阿托伐他汀,阿托伐他汀毋體,阿托伐他汀代謝產(chǎn)物的多效性作用更強,阿托伐他汀活性代謝產(chǎn)物抗氧化作用更強,阿托伐他汀活性代謝產(chǎn)物抗炎作用更強,Mason et al. JACC 49(9):336A;1997Mason RP et al. Journal of Biological Chemistry 2006;281:9337-9345. Mason RP et al. American Journal of Cardiology. 2006;98suppl:34P-41P,阿托伐他汀獨特三環(huán)結(jié)構(gòu)水脂兼溶,羥基活性,血管內(nèi)多效性,穩(wěn)妥安全,阿托伐他汀獨特三環(huán)結(jié)構(gòu)水脂兼溶,穩(wěn)妥安全,瑞舒伐他汀,甲基磺酰氨基團,阿托伐他汀,FDA: 最新修改調(diào)脂藥說明書 (2012,2,28),包括全部上市調(diào)脂藥: Products include: Lipitor (atorvastatin), Lescol (fluvastatin), Mevacor (lovastatin), Altoprev (lovastatin extended-release), Livalo (pitavastatin), Pravachol (pravastatin), Crestor (rosuvastatin), and Zocor (simvastatin). Combination products include: Advicor (lovastatin/niacin extended-release), Simcor (simvastatin/niacin extended-release), and Vytorin (simvastatin/ezetimibe).,1,取消定期檢查肝功規(guī)定,改為開始用藥前和有肝功不良癥狀時;2,強調(diào)用藥期間關(guān)注可能發(fā)生記憶力下降/健忘/思維混亂/智力障礙等,應(yīng)咨詢醫(yī)師;3,關(guān)注可能升高血糖水平而誤診為2型糖尿病(RR1.091.13);4, 禁止與CYP3A4抑制劑 、HIV蛋白酶抑制劑、大環(huán)內(nèi)酯類抗菌劑、抗真菌藥等與洛伐他汀并用。否則發(fā)生橫紋肌溶解的風(fēng)險增加20倍;,他汀的肝臟安全性臨床無需過多顧慮!,/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm,他汀引起肝酶升高的特點-孤立的一過性的升高長期預(yù)后良好,他汀相關(guān)肝酶異常,中華心血管病雜志2007年6月35卷第6期,他汀肝臟安全性:總結(jié),總的來說:服用他汀藥物獲益遠大于風(fēng)險,肝酶升高不應(yīng)該成為強化他汀治療的障礙。國內(nèi)外指南均不建議頻繁檢查肝酶。建議:依照指南和說明書,12周或4-8周后復(fù)查肝酶1,2。如果發(fā)現(xiàn)肝酶升高,首先判斷肝酶升高是否與他汀相關(guān);如果相關(guān)、且肝酶持續(xù)升高(在不同的時間測定2次)超過3ULN才需要酌情減量或停藥3 。,1 Circulation 2002;106;1024-1028; 2 中國成人血脂異常防治指南3立普妥說明書,2011年12月,京都大學(xué) Sakaeda T教授等發(fā)布了一項數(shù)據(jù)挖掘分析研究報告,對2004-2009 年間的FDA 不良反應(yīng)事件報告系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫(AERS)進行分析,評估了4種常用他汀的肌肉和腎臟安全性,并嘗試確定相關(guān)性的級別;其評價指標包括比例報告比(PRR)、報告比值比(ROR)、信息成分(IC)和經(jīng)驗貝葉斯幾何平均值(EBGM),可較敏感地挖掘和識別出龐大的藥品ADR自發(fā)報告原始數(shù)據(jù)庫中,報告頻率較高的不良事件或安全信號;,Sakaeda T, et al. PLoS ONE 2011; 6(12): e28124. doi:10.1371/journal.pone.0028124,Proportional reporting ratio (PRR) Reporting odds ratio (ROR)Information component (IC)Empirical Bayes geometric mean (EBGM),2011FDA不良事件報告系統(tǒng)數(shù)據(jù)客觀看待他汀間肌肉、腎臟安全性差異,阿托伐他汀肌肉安全性良好,PRR,Sakaeda T, et al. PLoS ONE 2011; 6(12): e28124. doi:10.1371/journal.pone.0028124,瑞舒伐他汀與肌痛強相關(guān)辛伐他汀和瑞舒伐他汀與橫紋肌溶解和肌酶水平升高強相關(guān)除不良事件報告率比例(PRR)外,其他評估指標(POR、IC值、EBGM)均顯示了一致結(jié)果,阿托伐他汀未檢測到與非急性腎衰和血清肌酐升高的相關(guān)信號,No,No,PRR,四種他汀均與急性腎衰有相關(guān)性,阿托伐他汀相關(guān)性最弱,僅為邊緣相關(guān)未檢測到阿托伐他汀與非急性腎衰和血清肌酐升高的相關(guān)信號除PRR外,其他評估指標(POR、IC值、EBGM) 結(jié)果一致,Sakaeda T, et al. PLoS ONE 2011; 6(12): e28124. doi:10.1371/journal.pone.0028124,1.1個相關(guān)信號,2012最新中國CKD流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示:CKD已成為中國嚴重的公共衛(wèi)生問題,Luxia Zhang, et al. Lancet 2012; 379: 815822,患病率10.8%患病人數(shù)1.195億直追患病率第一的美國(13%,2630萬),平均每10個成年人中就有1人存在CKD與肝臟不同,腎臟卻是容易被忽略的冰山底層,臨床研究一致顯示:阿托伐他汀顯著改善腎功能,A: 阿托伐他??;紅色三角:代表阿托伐他汀的變化,黑色三角:代表對照組的變化,CARDS: Colhoun HM, et al. Am J Kidney Dis. 2009;54:810-819 GREACE: Athyros VG, et al. J Clin Pathol. 2004;57:728734. TNT: Shepherd J, et al. Clin J Am Nephrol. 2007;2:1131-1139 ALLIANCE: Koren M, et al, J Clin Lipidol. 2007;1:158 IDEAL: Holme I, et al. J InternMed. 2010;267: 567575.,阿托伐他汀在腎功能不全者無需調(diào)整劑量,National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2007;49(suppl 2):S1-S180.,CKD患者他汀治療劑量調(diào)整建議,阿托伐他汀的腎臟安全性高從PLANET 到SATURN,PLANET I and II: Atorvastatin beats rosuvastatin for protecting kidneys in diabetic and nondiabetic patients,對蛋白尿的影響: 阿托伐他汀顯著減少蛋白尿,對腎功能的影響(eGFR): 阿托伐他汀優(yōu)于瑞舒伐他汀,Heartwire JULY 5, 2010 Daniel M Keller,Dick de Zeeuw進一步指出他汀對腎臟的影響不是 “類效應(yīng)”,研究結(jié)果表明,阿托伐他汀和瑞舒伐他汀確實對保護腎臟及腎功能方面有不同的影響,基于目前的研究結(jié)果,PLANET研究者Dr. deZeeuw 建議“如果你考慮給這類患者使用他汀,你就不應(yīng)給予瑞舒伐他汀治療”,/viewarticle/724583,PLANET I;II 結(jié)果提示:他汀的腎臟保護存在“異質(zhì)性”,說明書是臨床用藥的法律依據(jù)兩個他汀腎臟安全性存在異質(zhì)性,藥物引起腎毒性的條件,經(jīng)腎臟代謝或排泄;藥物本身對腎臟有毒性作用;腎功能減退對藥物敏感性增加。,FDA專家委員會資料安全性風(fēng)險,只批準瑞舒伐他汀亞大劑量劑量40mg,為什么FDA批準ROS每天最大劑量為40mg?為什么SFDA批準ROS每天最大劑量為20mg?,FDA advisory for Asian patients警告亞洲人應(yīng)半量服用瑞舒伐他汀,瑞舒伐他汀在亞洲人的血藥濃度(AUC和Cmax)與白人相比增加約2倍,瑞舒伐他汀推薦起始劑量為10mg/日,但下列特殊人群應(yīng)從5mg/d始: 亞洲患者; 使用免疫抑制劑如環(huán)孢素; 嚴重腎功能不全.,美國FDA: 瑞舒伐他汀說明書(2007年版),為什么亞洲人血濃度高2倍?與SCLO1B1基因多態(tài)性相關(guān),SCLO1B1轉(zhuǎn)運體有三種基因型,依據(jù)其對肝臟內(nèi)他汀代謝的影響分為正常型(T/T)、雜合子型(T/C)和純合子型(C/C)T/T基因型(纈氨酸/纈氨酸):屬正常代謝型(約占70%),攜帶此基因型的患者能對他汀進行正常代謝,此類患者推薦使用標準劑量的他汀以降低LDL-C和心血管事件風(fēng)險T/C基因型(纈氨酸/丙氨酸):屬中間代謝型(約占26%),攜帶此基因型的患者對他汀的代謝能力降低,這類患者使用他汀治療發(fā)生肌病的風(fēng)險增加4倍,且降LDL-C的能力降低C/C基因型(丙氨酸/丙氨酸):屬弱代謝型(約占5%),攜帶此基因型的患者對他汀代謝能力顯著下降,這類患者使用他汀治療發(fā)生肌病的風(fēng)險增加17倍,J Am Coll Cardiol 2009;54:16091616Pharmacol Rev. 2011;63:157181,瑞舒伐他汀依靠主動運轉(zhuǎn)進入肌/肝組織,SCLO1B1基因多態(tài)性與他汀的肌毒性,SNPedia,阿托伐他汀安全性無人種差

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