講題一-降壓達(dá)標(biāo)預(yù)防為先

降壓達(dá)標(biāo)，預(yù)防為先！-從CCB看循證醫(yī)學(xué),以始為終由藥物特性預(yù)測(cè)結(jié)果,以現(xiàn)有的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)去預(yù)測(cè)治療結(jié)果不能等待事件的發(fā)生后再去調(diào)整治療方案藥物的特性和循證醫(yī)學(xué)結(jié)果相關(guān),藥物種類(lèi)決定了其適應(yīng)癥,鈣拮抗劑（二氫吡啶類(lèi)）LVH頸動(dòng)脈/冠狀動(dòng)脈粥樣硬化卒中心絞痛外周血管疾病單純收縮期高血壓（老年人）代謝綜合征妊娠高血壓黑人高血壓注：黃色字體為與2003年ESC/ESH指南相比較，新指南增加的推薦適應(yīng)癥,Giuseppe Mancia, Co-Chairperson, Guy De Backer, et al. European Heart Journal (2007) 28, 14621536.,NS,ACEI,受體阻滯劑,CCB,利尿劑,Am J Hypentens 2001,14:241.,降低收縮壓，CCB最有效,SBP mmHg,5,10,15,NS,P0.005,只有阻斷L型鈣通道才能有效地降低系統(tǒng)血壓,鈣拮抗劑,阻斷L通道,有效降低系統(tǒng)血壓,降壓獲益,阻斷T通道,阻斷N通道,Mancia & Grassi 2002,基線(xiàn),治療后,200190180170160150140130,血壓水平 (mmHg),血壓水平 (mmHg),收縮壓,HOPE,PROGRESS,CAPPP,NORDIL,STONE,STOP-2,ALLHAT,HOT,LIFE,120110100908070,基線(xiàn),治療后,舒張壓,INSIGHT,拜新同高度阻斷L型鈣通道，降壓效果卓越,INSIGHT試驗(yàn),降壓能力硝苯地平控釋片最優(yōu),舒張壓,收縮壓,2,4,6,8,10,12,14,16,18,0,血壓下降的百分比（）,硝苯地平緩釋片,硝苯地平控釋片,氨氯地平,非洛地平緩釋片,CURRENT THERAPEUTIC. 2001;62(4):236-253,2個(gè)及以上藥物,HOT非洛地平,16%,84%,ALLHAT氨氯地平,INSIGHT拜新同,27%,73%,MJ Brown, et al. Lancet 2000; 356:366ALLHAT Collaborative Research Group. JAMA. 2002;288:2981-2997Hansson et al. Lancet 1998; 351:1756,相對(duì)于其他降壓藥物，拜新同的單藥降壓達(dá)標(biāo)率更高,單個(gè)藥物,37%,63%,ACE抑制劑,受體阻滯劑,利尿劑,鈣通道阻滯劑,受體阻滯劑,ARB,2007年ESC/ESH歐洲高血壓防治指南最新推薦：CCB最廣泛與其他降壓藥物合理聯(lián)用,Giuseppe Mancia, Co-Chairperson, Guy De Backer, et al. European Heart Journal (2007) 28, 14621536.,硝苯地平控釋片聯(lián)合治療組血壓達(dá)標(biāo)率優(yōu)于氨氯地平聯(lián)合治療組,提高舒張壓達(dá)標(biāo)率,76.8,50.2,提高收縮壓達(dá)標(biāo)率,43.9,提高整體達(dá)標(biāo)率,P值均0.001,硝苯地平控釋片聯(lián)合治療組,氨氯地平聯(lián)合治療組,Ikuo SAITO, Takao SARUTA, Hypertension Research. 2006.29: 789-796.,藥物的劑型決定了其效果,降壓持久平穩(wěn),作用時(shí)間長(zhǎng),作用延長(zhǎng),控釋劑型,長(zhǎng)半衰期,緩釋劑型,作用迅速,普通劑型,時(shí)間（小時(shí)）,24,72,48,血藥濃度,控釋劑型可保證血藥濃度的平穩(wěn)不同制劑多次給藥的藥-時(shí)曲線(xiàn)示意圖,0,控釋制劑,長(zhǎng)半衰期藥物,緩釋制劑,給藥,給藥,給藥,中毒濃度,最低有效濃度,硝苯地平控釋劑 (60mg),硝苯地平控釋制劑的濃度 時(shí)間曲線(xiàn)最為平穩(wěn),Meredith & Elliott 2004,各種長(zhǎng)效劑型的比較,長(zhǎng)半衰期的藥物有一個(gè)潛在的問(wèn)題，由于它在體內(nèi)消除緩慢，因此用于肝腎功能損害等患者時(shí)可能會(huì)發(fā)生藥物蓄積，進(jìn)而不良反應(yīng)增多。 緩釋制劑采用的是非恒速的一級(jí)釋放模式，血藥濃度在達(dá)峰之后即緩慢下降，也有峰谷現(xiàn)象，且最后階段的血藥濃度往往不足以有效降壓。 硝苯地平控釋片能夠真正做到平穩(wěn)降壓，且長(zhǎng)期使用體內(nèi)無(wú)蓄積，減少了不良反應(yīng)。,藥物特性決定了其治療特點(diǎn),降壓持久性,降壓平穩(wěn)性,起效是否平緩,谷峰比,平滑指數(shù),達(dá)峰時(shí)間,安全性,不激活交感,T/P比率：FDA評(píng)價(jià)降壓藥物療效持久的金指標(biāo),FDA抗高血壓藥物指南建議：降壓藥物經(jīng)安慰劑校正后的T/P比率不應(yīng)小于50%-66%T/P比率越接近1越理想T/P比率高能夠減少血壓變異性并降低由血壓導(dǎo)致的致死率,Rockville. MD. US Food and Drug Advisory Administration 1988.Meredith PA, Elliott HL. J Cardiovasc Pharmacol. 1994;23 Suppl 5:S26-30.,拜新同谷峰比值最高，降壓更持久平穩(wěn),拜新同1氨氯地平2非洛地平緩釋片3貝那普利3,0,20,40,60,80,100,120,30-45%,40%,56%,56%,109.3%,98.6%,40%,收縮壓 舒張壓,收縮壓 舒張壓,收縮壓 舒張壓,收縮壓 舒張壓,J Hypertens Suppl. 1994 Jul;12(5):S23-7.European Journal of Clinical Pharmacology Volume 57, Number 11 / 2002.1.American Journal of Hypertension, Volume 9, Number 7, July 1996 , pp. 633-643(11).,FDA對(duì)T/P比的最低要求,Parat et al, J Hypertension 1998, BP (mmHg), H / SD = 3.7, H =8.6,SD = 2.3,h 均值,服藥后時(shí)間（小時(shí)）,平滑指數(shù)(smoothness index, SI) ：降壓藥物治療后24小時(shí)每小時(shí)血壓下降的均值（H）與其標(biāo)準(zhǔn)差（SD：每小時(shí)降壓幅度與H差值的均值）的比值。,平滑指數(shù)（SI）是評(píng)價(jià)藥物療效平穩(wěn)的另一項(xiàng)重要指標(biāo)SI 越高,藥物24 小時(shí)降壓效果越平穩(wěn),在常用降壓藥物中，拜新同SI最高，降壓最平穩(wěn),拜新同1,纈沙坦2,氨氯地平3,非洛地平4,3.74,3.77,1.22,1.15,1.12,0.92,0.8,0.7,0,1,2,3,4,收縮壓 舒張壓,收縮壓 舒張壓,收縮壓 舒張壓,收縮壓 舒張壓,Chin J Clin Pharmacol Ther 2001;6(2).Modern Journal of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine 2005 J ul , 14 (13).Chinese Journal of Meddicinal Guide. 2005 Volume 7. No.5(Serial No.40).Drugs Aging. 2002;19(7):541-51.,臨床常用長(zhǎng)效CCB代謝情況比較,常用CCBs達(dá)峰時(shí)間及半衰期的比較,拜新同的達(dá)峰時(shí)間最長(zhǎng)，起效平穩(wěn)；控釋劑型沒(méi)有半衰期，因而療效更持久。緩釋硝苯地平的半衰期是6.73小時(shí)，和硝苯地平控釋片有著本質(zhì)差別,*J.Wu et al. / Journal of Chinese Pharmaceutical Sciences 2007 (16) 192196*Am J Med. 1987 Dec 21;83(6B):10-4.其他見(jiàn)各產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)：Norvasc USPI. Adalat USPI. PLENDIL(felodipine) USPI.,血壓晨峰現(xiàn)象(morning-surge),心肌缺血、心律失常、猝死等心血管事件多發(fā)于清晨醒后數(shù)小時(shí)，醒前或醒后由于伴隨交感神經(jīng)活性增強(qiáng)，引起心率加快、血壓上升，該變化與心血管事件發(fā)生的高峰平行。這種與心血管意外的發(fā)生有關(guān)的血壓急劇升高，被稱(chēng)為晨峰現(xiàn)象(morning-surge)。,Chin J Cardiol, March 2006, Vol. 34 No. 3,i-TECHO試驗(yàn)：硝苯地平控釋片控制清晨血壓療效優(yōu)于氨氯地平,硝苯地平控釋片組,氨氯地平組,*P0.05 Vs. 氨氯地平,*,*,血壓（mmHg）,60,80,100,120,140,160,133,81,131,80,收縮壓,舒張壓,Munekazu Ryuzaki, Hidetomo Nakamoto, Eiichi Nishida, et al. J Hypertens 25:23522358.,硝苯地平控釋片控制夜間和晨峰血壓更好,硝苯地平緩釋片20mg BID；n=20,硝苯地平控釋片60mgQD；n=20,氨氯地平10mgQD;n=20,非洛地平緩釋片10mgQD;n=20,CURRENT THERAPEUTIC. 2001;62(4):236-253,時(shí)間,時(shí)間,時(shí)間,時(shí)間,兩個(gè)月治療后拜新同效果最佳，而且不影響正常血壓節(jié)律。,拜新同是目前唯一對(duì)交感神經(jīng)系統(tǒng)不產(chǎn)生影響的CCB,拜新同不激活交感活性，優(yōu)于非洛地平,血漿去甲腎上腺素濃度 (pg/ml),4003002001000,P 0.05,拜新同 n17非洛地平緩釋片 n19,0,6,18,30,周,Can J cardiol 2002, 18: 1285,INSIGHT：拜新同長(zhǎng)期使用不影響心率,第1年第2年第3年第4年,J Hypertens 2002, 20: 545,心率,基線(xiàn)心率,時(shí)間,正本清源明確降壓治療的目的，正確看待循證醫(yī)學(xué)結(jié)果,降壓治療,減少事件,保護(hù)靶器官,降低死亡率,ALLHAT研究：氨氯地平減少ESRD，與利尿劑無(wú)差異,100,50,氨氯地平組,氯胺酮組,終末期腎衰發(fā)生患者數(shù)（人）,129（2.1%）,126（2.0%）,P=0.98,JAMA. 2002;288(23):2981-2997,ESRD發(fā)生人數(shù),* 腎功能損傷定義：兩次測(cè)量結(jié)果，腎小球?yàn)V過(guò)率與基線(xiàn)值相比降低均超過(guò)25%,1.8,4.6,組間比較P 0.0001,5,4,3,2,1,0,硝苯地平控釋片組,利尿劑組,腎功能損害發(fā)生率 (%),INSIGHT：硝苯地平控釋片顯著減少腎功能損害的發(fā)生,Brown MJ.Lancet 2000;356:366.,兩大領(lǐng)域的代表研究比較分析,高血壓:INSIGHT vs ASCOT vs ALLHAT冠心病:ACTION vs CAMELOT,高血壓人群的循證研究,Lancet 2000; 356: 36672Lancet 2005; 366: 895906JAMA. 2002;288(23):2981-2997,INSIGHT的患者基線(xiàn)血壓更高,50,100,150,患者基線(xiàn)血壓mmHg,173,146,99,84,收縮壓,舒張壓,Lancet 2000; 356: 36672Lancet 2005; 366: 895906JAMA. 2002;288(23):2981-2997,164.1,94.8,INSIGHT拜新同組,ALLHAT氨氯地平組,ASCOT氨氯地平組,心梗發(fā)生率的比較,5,10,心梗發(fā)生率,2.4%,11.3%,5%,Lancet 2000; 356: 36672Lancet 2005; 366: 895906JAMA. 2002;288(23):2981-2997,INSIGHT拜新同組,ALLHAT氨氯地平組,ASCOT氨氯地平組,卒中發(fā)生率的比較,2.5,5.0,卒中發(fā)生率,2.0%,5.4%,INSIGHT拜新同組,ALLHAT氨氯地平組,3%,ASCOT氨氯地平組,Lancet 2000; 356: 36672Lancet 2005; 366: 895906JAMA. 2002;288(23):2981-2997,心衰發(fā)生率的比較,5,10,心衰發(fā)生率,0.9%,10.2%,1%,Lancet 2000; 356: 36672Lancet 2005; 366: 895906JAMA. 2002;288(23):2981-2997,INSIGHT拜新同組,ALLHAT氨氯地平組,ASCOT氨氯地平組,全因死亡發(fā)生率的比較,5,10,全因死亡發(fā)生率,4.8%,16.5%,8%,Lancet 2000; 356: 36672Lancet 2005; 366: 895906JAMA. 2002;288(23):2981-2997,INSIGHT拜新同組,ALLHAT氨氯地平組,ASCOT氨氯地平組,ALLHAT：氨氯地平組死亡發(fā)生率,4,8,死亡發(fā)生率,8.4%,JAMA. 2002;288(23):2981-2997,3.5%,1.4%,1.3%,1.7%,因心梗,因CHD,因卒中,因心衰,其他CVD,INSIGHT：硝苯地平控釋片組心血管死亡發(fā)生率僅為1.9,4,8,死亡發(fā)生率,1.9%,Lancet 2000; 356: 36672,心血管死亡包括：MI、卒中、心衰、其他心血管死亡,分析,INSIGHT研究的人群血壓要高于其他兩個(gè)試驗(yàn)，但硝苯地平控釋片組的心梗、心衰、卒中以及全因死亡的發(fā)生率卻低于ALLHAT和ASCOT兩個(gè)研究中的氨氯地平組。提示，終點(diǎn)事件的發(fā)生可能和藥物特性相關(guān)。,冠心病人群的循證研究,JA