慢阻肺風險管理預防急性加重

慢阻肺風險管理：預防急性加重,汕頭大學醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院呼吸內科吳潔文,慢阻肺疾病管理目標包括減輕癥狀及降低風險,Updated 2017, 2017 Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease,2017GOLD指南更新了急性加重的定義和分級,輕度急性加重,中度急性加重,重度急性加重, 2017 Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease,慢阻肺急性加重期（AECOPD）定義為：患者呼吸道癥狀的急性惡化，導致額外治療。COPD exacerbations are defined as an acute worsening of respiratory symptoms that result in additional therapy,2017GOLD指南新增有關AECOPD的表述,GOLD, 2017 Report-P117-118. /Am J Respir Crit Care Med. 2012 Jul 1;186(1):48-55. Am J Respir Crit Care Med. 2000 May;161(5)1608-13.Am J Respir Crit Care Med. 2015 Oct 15;192(8):943-50.,有關AECOPD介紹，新版GOLD指南在沿用2016版內容的基礎上，新增以下表述：,重度頻繁急性加重*與高死亡率相關,3.Soler-Catalua JJ, et al. Thorax 2005;60:925-931. COPD, chronic obstructive pulmonary disease.,Group A無COPD急性加重的患者Group B有1到2次COPD急性加重并住院的患者Group C有3次或以上COPD急性加重并住院的患者,時間（月）,0,10,20,30,40,50,60,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,生存率,P0.0001,A,B,C,P=0.069,P0.0002,即便是1到2次的嚴重加劇，也會引起死亡率上升（B組 ）,*與基線相比，癥狀學指征持續(xù)上升。,一項隨訪5年的前瞻性隊列研究，納入304例COPD患者，采用多元變量回歸分析對COPD住院患者的急性加重的預后影響因素進行分析。這些影響因素包括患者年齡、吸咽史、體重指數(shù)、并存病、長期氧療、肺功能參數(shù)、動脈血氣分壓等。目的在于確定COPD急性加重是否會對死亡率產(chǎn)生直接影響。,OR值,N Engl J Med. 2010 Sep 16;363(12):1128-38.,既往急性加重史是預測未來AECOPD發(fā)生風險最佳預測因子,基于ECLIPSE研究的多變量分析顯示：AECOPD最佳預測因子為既往急性加重史（過去一年患者報告有急性加重）,該多變量分析基于ECLIPSE研究，旨在分析慢阻肺急性加重發(fā)生率及相關因素1。,隨訪第一年急性加重相關因素,4.3（3.59-5.17）；P0.001,1.11（1.10-1.14）；P0.001,1.10（1.08-1.12）；P0.001,慢阻肺急性加重：危害,2.Wedzicha JA, et al. Lancet. 2007,370(9589):7867963. Soler-Catalua JJ, et al. Thorax. 2005,60:925-931. 4. Hoogendoorn M, et al. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2010;5:435-444.,1.急性加重可以發(fā)生在疾病的任何時期42.延長患者恢復時間，產(chǎn)生不可逆的病情變化33.增加社會經(jīng)濟成本1,支氣管擴張劑和抗炎藥是藥物性預防的主流,5.慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）診治專家組.慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）診治中國專家共識（2014年修訂版）.國際呼吸雜志. 2014，34（1）：1-11.,關于激素在慢阻肺穩(wěn)定期中治療,吸入激素 ICS+LABA比單用一個藥物在中到極重度慢阻肺患者中能更好改善肺功能和健康狀況和減少患者急性加重（證據(jù)等級A） 常規(guī)使用ICS治療提高肺炎風險，尤其是在重度慢阻肺患者中（證據(jù)等級A） ICS+LAMA+LABA三聯(lián)治療比ICS+LABA或LAMA單用能改善肺功能，癥狀和健康狀況（證據(jù)等級A）和減少急性加重（證據(jù)等級B）口服激素 長期使用口服激素有很多的副作用（證據(jù)等級A)，同時無獲益證據(jù)（證據(jù)等級C）, 2017 Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease,The Lancet Respiratory Medicine, 2015, 3(6): 435-442.,一項為期1年的隨機雙盲實驗，研究中-重度且有1次以上急性加重史的慢阻肺患者，分別使用25g一天一次維蘭特羅及25g維蘭特羅+(50g, 100g或 200g)糠酸氟替卡松治療。比較基線兩水平嗜酸性粒細胞(2%)的急性加重頻率，肺功能及肺炎發(fā)生率。以研究嗜酸性粒細胞計數(shù)對于慢阻肺急性加重ICS長期療效的生物標記效果。,兩項研究的事后分析顯示ICS能降低高血嗜酸粒細胞慢阻肺患者中重度急性加重,p=02804,2%,2 to 4%,糠酸福替卡松與維蘭特羅組合,維蘭特羅 25ug,中重度急性加重頻率(患者每年),一項為期48周的隨機雙盲實驗，研究中-重度且有1次以上急性加重史的慢阻肺患者，分別使用福莫特羅12ug和二丙酸倍氯米松加福莫特羅100/6ug治療。比較基線不同水平的嗜酸性粒細胞的急性加重頻率，肺功能及SGRQ的治療療效,p=0.041,p=4%的慢阻肺患者中重度急性加重,11,（風險增高）,ICS撤藥后率比增加,ICS撤藥后率比降低,0.5,1,2,4,8,Watz H et al. Lancet Respir Med. 2016 May;4(5):390-8,血嗜酸性粒細胞計數(shù)在治療中的作用尚待更多地研究,Prospective clinical trials are required to validate the use of blood eosinophil counts to predict ICS effects, to determine a cut-off threshold for blood eosinophils that predict future exacerbation risk in COPD patients with an exacerbation history and to clarify the blood eosinophil cut-off values that could be used in clinical practice. The mechanism for an apparently increased effect of ICS in COPD patients with higher blood eosinophil counts remains unclear., 2017 Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease,目前對于ICS在高嗜酸性粒細胞慢阻肺患者療效增強的作用機制不明。需要前瞻性的研究去驗證使用血嗜酸性粒細胞計數(shù)預測ICS療效，以確定血嗜酸性粒細胞預測有急性加重史慢阻肺患者未來風險和血嗜酸性粒細胞在臨床運用中的臨界值。,FLAME: 研究設計,Wedzicha JA, et al. N Engl J Med. 2016;374(23):2222-34.,為期52周的多中心、隨機雙盲、活性對照、平行分組臨床研究GLOD B（24%） 和 D類（75%）患者,N=3362例,n=1680 (LABA+LAMA組)n=1682 (LABA+ICS組),首次急性加重發(fā)生時間：LABA+LAMA優(yōu)于LABA+ICS,FLAME研究是一項為期52周的隨機雙盲、非劣效性臨床研究，納入過去1年至少發(fā)生1次急性加重的40歲以上中重度慢阻肺患者，隨機分為LABA+LAMA組（茚達特羅110g+格隆溴銨50g，1天1次）或LABA+ICS組（沙美特羅50g+氟替卡松500g，1天2次），主要研究終點為在慢阻肺急性加重年度發(fā)生率上LABA+LAMA不劣于LABA+ICS,首次急性加重發(fā)生時間,Wedzicha JA, et al. N Engl J Med. 2016;374(23):2222-34.,1.0,1.3,0.8,1.2,1.4,1.5,1.1,0.9,主要終點,有利于維持ICS,有利于撤除ICS,非劣效性邊界,主要終點排除了基線FEV1 協(xié)變量,主要終點包括開放標簽治療期間的急性加重發(fā)作,風險比(95% CI),Wisdom研究主要終點顯示D類患者撤除ICS不增加急性加重發(fā)作風險,隨機、雙盲、平行組別研究，共23個國家、200家醫(yī)療中心參與，為期12月,N Engl J Med 2014;371:1285-94.,推薦LAMA+LABA 優(yōu)于LABA+ICS,Patients with persistent exacerbations may benefit from adding a second long acting bronchodilator (LABA/LAMA) or using a combination of a long acting beta2-agonist and an inhaled corticosteroid (LABA/ICS). As ICS increases the risk for developing pneumonia in some patients, our primary choice is LABA/LAMA.,如果進一步加重，推薦 LAMA+LABA 優(yōu)于 LABA+ICS ，優(yōu)選LAMA+LABA是由于ICS 在某些病人會增加患肺炎的發(fā)生率。, 2017 Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease,Meta分析顯示使用6個月以上ICS的慢阻肺患者顯著提升肺炎風險,Cochrane Database Syst Rev 2012; 7(7): CD002991.,低劑量的ICS也會導致肺炎風險增加,一項為期1年的雙盲隨機對照研究，為期1年，共涉及共計3255患者，,Lancet Respir Med 2013;1: 21023,2017GOLD指南強調吸入性支氣管擴張劑在COPD管理中至關重要,GOLD，2016 Updated-P39.GOLD, 2017 Report-P68. /,與既往GOLD指南相同，新版GOLD指南再次強調吸入性支氣管擴張劑在COPD管理中至關重要的作用：,新表述為：“吸入性支擴劑對COPD癥狀管理至關重要，通常定期使用以預防或減少癥狀（A級證據(jù)）”；“Inhaled bronchodilators in COPD are central to symptom management and commonly given on a regular basis to prevent or reduce symptoms.(Evidence A )”,舊表述為：“支擴劑對COPD癥狀管理至關重要；優(yōu)選吸入治療”；“Bronchodilator medications are central to symptom management in COPD. Inhaled therapy is preferred”,2017版GOLD,2016版GOLD,支擴劑預防AECOPD的可能機制,持續(xù)的支氣管擴張可改善肺過度充氣和呼吸困難，減輕通氣/灌注失衡抑制氣道炎癥持續(xù)的支氣管擴張可提高氣道分泌物的清除，增加肺的防御機制,Wedzicha JA, et al. European Respiratory Journal 2012;40:1545-1554,支氣管擴張劑,SABA：如沙丁胺醇,LABA：如沙美特羅、福莫特羅、茚達特羅,SAMA：如異丙托溴銨,LAMA：如噻托溴銨、格隆溴銨、阿地溴銨,支擴劑預防AECOPD的證據(jù),POET-COPD13,噻托溴銨 HandiHaler 18 g 沙美特羅 50 g N=7376 1 年,Decramer ML, et al. Lancet Respir Med.2013, 1(7):524-533 /13.Vogelmeier C, et al. N Engl J Med. 2011;364:1093-1103. Buhl R, et al. Eur Respir J. 2015, 45: 969-979. /15.Magnussen H, et al. N Engl J Med. 2014, 371: 1285-1294.,“急性加重” 臨床試驗,茚達特羅 150 g噻托溴銨 HandiHaler 18 g N=34391 年,INVIGORATE12,TONADO14,WISDOM15,噻托溴銨/奧達特羅 5/5g和2.5/5g噻托溴銨 5和2.5g奧達特羅5gN=34391 年,噻托溴銨(18g,od)+沙美特羅(50g,bid)+氟替卡松(500g,bid)噻托溴銨(18g,od)+沙美特羅(50g,bid)N=24851 年,（觀察前期接受三藥聯(lián)合的患者在氟替卡松撤藥后療是否產(chǎn)生差異）,INVIGORATE 研究,INVIGORATE,茚達特羅，150g, qd,噻托溴銨HandiHaler 18g,qd,為期1年的多中心、隨機、雙盲、雙模擬、平行分組試驗，納入患者數(shù)3439例（過去1年內至少發(fā)生1次中-重度加重）,主要研究終點：第12周時茚達特羅與噻托溴銨相比對于給藥24小時后FEV1谷值影響的非劣效性次要研究終點：與噻托溴銨相比，茚達特羅對于1年內中-重度急性加重的非劣效性,研究目的：比較茚達特羅和噻托溴銨對COPD患者肺功能，加重速度等相關結局的影響。,治療時間（周）,入組,2天,52,2,12,26,38,12.Decramer ML, et al. Lancet Respir Med.2013, 1(7):524-533.,LABA vs LAMA,FEV1：治療12周時，茚達特羅非劣效于噻托溴銨,INVIGORATE,主要研究終點：治療12周時，茚達特羅改善FEV1非劣效于噻托溴銨,*符合方案人群,Decramer ML, et al. Lancet Respir Med.2013, 1(7):524-533.,LABA vs LAMA,茚達特羅組的急性加重年發(fā)生率高于噻托溴銨組,INVIGORATE,茚達特羅組COPD中重度加重風險較噻托溴銨組高29%，非劣效性不成立。,12.Decramer ML, et al. Lancet Respir Med.2013, 1(7):524-533.,LABA vs LAMA,噻托溴銨HandiHaler 18 gN=1543,茚達特羅N=1529,0.61,0.79,高29%,茚達特羅在COPD急性加重發(fā)生率上與噻托溴銨相比，未達到非劣效（ 茚達特羅vs 噻托溴 銨：0.79 vs 0.61),52周，中重度急性加重發(fā)生率,POET研究,沙美特羅，50g, bid,N=3669,噻托溴銨HandiHaler18g,qd,N=3707,為期1年的、隨機、雙盲、雙模擬、平行分組試驗，納入患者數(shù)7376例,主要研究終點：COPD首次加重的時間次要和安全性研究終點：不良事件的發(fā)生時間，不良事件發(fā)生的數(shù)目、嚴重不良事件發(fā)生率以及死亡率,研究目的：比較沙美特羅和噻托溴銨對中-極重度COPD且伴有加重史的患者中-重度加重風險的影響。,入組,治療：52周,Vogelmeier C, et al. N Engl J Med. 2011, 364: 1093-1103.,LABA vs LAMA,POET,噻托溴銨較沙美特羅顯著延長距首次急性加重時間,50,*根據(jù)中心和治療調整Cox回歸分析,暴露患者數(shù),COPD急性加重的概率 (%),風險降低17%,風險比= 0.83*(95% CI, 0.77, 0.90)P0.001 (對數(shù)秩檢驗),距急性加重發(fā)生時間(天數(shù)),LABA vs LAMA,POET,Vogelmeier C, et al. N Engl J Med. 2011, 364: 1093-1103.,TONADO 研究,14.Buhl R, et al. Eur Respir J. 2015, 45: 969-979.,患者：GOLD2級（FEV1：50%80%占預計值）患者50%，3級（FEV130%50%預計值）39%，4級（FEV1占預計值30%）10%,LABA +LAMA vs 單藥治療,研究終點： 治療24周后，0-3hFEV1曲線下面積，F(xiàn)EV1谷值，SGRQ總評分,研究終點,研究目的： 噻托溴銨+奧達特羅與相應的單藥治療用于中-極重度患者的療效和安全性,為期1年, 多中心、隨機、雙盲、平行分組試驗，納入患者數(shù)5162例,TONADO,噻托溴銨+奧達特羅改善FEV1值優(yōu)于單藥治療,52周內，F(xiàn)EV1 AUC03,周,FEV1 AUC03 反應 (mL),*,*,*,p0.001 vs 噻托溴銨 5 g;*p0.01; *p0.001 vs 奧蘭特羅l 5 g,噻托溴銨+奧達特羅FDC 5/5 g 噻托溴銨 5 g奧達特羅 5 g,*,LABA +LAMA vs 單藥治療,14.Buhl R, et al. Eur Respir J. 2015, 45: 969-979.,TONADO,噻托溴銨+奧達特羅降低急性加重風險優(yōu)于單藥治療,LABA +LAMA vs 單支擴劑,TONADO,14.Buhl R, et al. Eur Respir J. 2015, 45: 969-979.,WISDOM研究,LABA+LAMA+ICS vs LABA+LAMA,WISDOM,主要研究終點：首次中或重度COPD急性加重時間,研究目的：分析接受沙美特羅、噻托溴銨、氟替卡松三聯(lián)治療的患者在逐步撤除氟替卡松后是否會對AECOPD發(fā)生產(chǎn)生影響,Magnussen H, et al. N Engl J Med. 2014, 371: 1285-1294.,維持充分的氣道擴張對預防AECOPD十分重要,12431242,10591090,927965,827825,763740,646646,694688,615607,581570,1419,No. at risk ICSICS 撤藥,0.6,0.4,0.2,0.0,0,6,12,18,24,30,36,42,48,54,ICSICS 撤藥,預計的可能性,事件時間（周）,0.1,0.3,0.5,Hazard ratio, 1.06 (95% CI, 0.941.19)P=0.35 by Walds chi-squared test,LABA+LAMA+ICS vs LABA+LAMA,WISDOM,Magnussen H, et al. N Engl J Med. 2014, 371: 1285-1294.,中重度急性加重發(fā)生率,頻繁急性加重控制不佳的慢阻肺患者能從加用羅福司特中獲益,一項涉及380個研究中心，17個國家，為期52周，隨機雙盲研究，2354患者參與的研究顯示,American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine Volume 194 Number 5 | September 1 2016,PDE-4抑制劑對AECOPD的作用,磷酸二酯酶-4抑制劑：通過抑制細胞內cAMP降解以發(fā)揮抗炎作用,1.羅氟司特減少使用激素治療的中-重度急性加重15-20%，此作用體現(xiàn)在以下類型患者：（1）有慢性支氣管炎、（2）重-極重度COPD、（3）有急性加重史。2.羅氟司特與長效支擴劑聯(lián)用可以有效改善肺功能。,Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. Revised 2015,羅氟司特 vs 安慰劑顯著改善慢支炎+頻繁加重型患者的肺功能,11.Calverley PMA, et al. Lancet. 2009, 374: 685-694.,與基線相比，支氣管擴張劑前FEV1值，ml,: 48ml, P0.0001,羅氟司特，500g, od,安慰劑,羅氟