自主神經(jīng)系統(tǒng)藥理概論

第五章 自主神經(jīng)系統(tǒng)藥理概論,同濟(jì)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系,一 植物性神經(jīng)的主要生理功能： 植物性神經(jīng)系統(tǒng)的主要功能是：調(diào)節(jié)心肌、平滑肌和腺體（包括消化腺、汗腺和部分內(nèi)消化腺）的活動(dòng)。,交感神經(jīng),副交感神經(jīng),傳出神經(jīng)系統(tǒng): 將神經(jīng)沖動(dòng)由神經(jīng)中樞傳向外周的神經(jīng)系統(tǒng)，植物性神經(jīng)有節(jié)前纖維和節(jié)后纖維之分。,自主神經(jīng)系統(tǒng),運(yùn)動(dòng)神經(jīng)系統(tǒng),神經(jīng)元本身的興奮是通過(guò)細(xì)胞膜電興奮傳遞的。 神經(jīng)-神經(jīng)、神經(jīng)-肌肉之間呢？ 神經(jīng)元的軸突末梢僅與其他神經(jīng)元的胞體或突起相接觸，形成突觸.,沖動(dòng)是怎樣自主神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)行傳遞的呢？,第一節(jié) 傳出神經(jīng)系統(tǒng)的遞質(zhì)、受體和分類,突觸：節(jié)前神經(jīng)末梢與下一級(jí)神經(jīng)元的接頭或者神經(jīng) 末梢與效應(yīng)器的 接頭，均稱為“突觸”。,證明迷走神經(jīng)興奮時(shí)釋放遞質(zhì)的雙蛙心灌流實(shí)驗(yàn),遞質(zhì)(transmitter):當(dāng)神經(jīng)沖動(dòng)到達(dá)末梢時(shí),從末梢釋放的一種化學(xué)傳遞物稱為遞質(zhì).遞質(zhì)傳遞神經(jīng)的沖動(dòng)和信號(hào),與受體結(jié)合產(chǎn)生效應(yīng)。,介導(dǎo)自主神經(jīng)系統(tǒng)沖動(dòng)傳導(dǎo)的化學(xué)遞質(zhì)主要有去甲腎上腺素和乙酰膽堿。,一、自主神經(jīng)遞質(zhì),酪氨酸,酪氨酸,TH,多巴,DD,多巴胺,去甲腎上腺素的生物合成與釋放,去甲腎上腺素,TH: 酪氨酸羥化酶,DD:多巴胺脫羧酶,DH: 多巴胺- 羥化酶,貯存:與ATP和嗜鉻顆粒蛋白結(jié)合存于囊泡釋放:胞裂外排消除: a 主要方式:再攝取-攝取1 神經(jīng)系統(tǒng) (75-95%) 攝取2 非神經(jīng)系統(tǒng) 進(jìn)入血液循環(huán) b 次要方式: 酶滅活 末梢胞漿內(nèi)線粒體膜MAO 其他組織內(nèi)MAO、COMT,AcCoA +草酰乙酸,枸櫞酸,ChAc,AcCoA,膽堿,輔酶A,輔酶A,ATP,線粒體,乙酰膽堿的合成與釋放,乙酰膽堿,AchE,ChAc,ChAc,ChAc,貯存：與ATP囊泡蛋白一起貯存于囊泡釋放：胞裂外排，“量子釋放”。消除：膽堿酯酶水解失活,二、自主神經(jīng)按遞質(zhì)的分類,膽堿能神經(jīng),去甲腎上腺素能神經(jīng),副交感神經(jīng)的節(jié)前、節(jié)后纖維,交感神經(jīng)的節(jié)前纖維,運(yùn)動(dòng)神經(jīng),支配汗腺分泌和骨骼肌血管舒張的神經(jīng),絕大部分交感神經(jīng)的節(jié)后纖維,其他非經(jīng)典的傳出神經(jīng)纖維,多巴胺能神經(jīng)(腎、腸系膜血管),嘌呤能神經(jīng)(胃腸道、泌尿生殖道等),肽能神經(jīng)(胃腸道中),膽堿受體按照對(duì)藥物的敏感性常常分為：1）毒蕈堿型膽堿受體（M受體） 對(duì)毒蕈堿特別敏感的膽堿受體。 分型：按藥理學(xué)分型分為M1、M2、M3和M4四種亞型。 按分子生物學(xué)可分為m1、m2、m3 、m4和m5 部位 ：副交感神經(jīng)節(jié)后纖維支配的效應(yīng)器細(xì)胞膜。,三、自主神經(jīng)系統(tǒng)受體,M受體屬于G 蛋白偶聯(lián)家族受體，肽鏈跨膜七次，膜內(nèi)三袢，膜外三袢。,2）煙堿型膽堿受體（N受體） 定義：對(duì)煙堿特別敏感的膽堿受體。也稱N膽堿受體（N受體）。有N1、N2兩種亞型。 部位：神經(jīng)節(jié)細(xì)胞（Nn亞型） 骨骼肌細(xì)胞（Nm 亞型）,Nm （ N2）受體結(jié)構(gòu)圖,依據(jù)功能及分子結(jié)構(gòu)、受體的分布等，AR分為:,二、腎上腺素受體（AR)及分子結(jié)構(gòu)：,腎上腺素受體(AR),受體,受體,2: 主要分布于突觸前膜,2: 主要分布于骨骼肌血管、冠狀 動(dòng)脈、支氣管、胃腸道,1: 主要分布于皮膚粘膜血管，腺體，,1：主要分布于心臟,內(nèi)臟血管, 瞳孔開(kāi)大肌,第一信使(激動(dòng)劑、激素、神經(jīng)遞質(zhì)、Ca2+ 等）,G蛋白活化或離子通道,效應(yīng)器（Ca2+,K + 離子通道、AC、GC、PLC）,第二信使（cAMP、cGMP、IP3、DAG、 Ca2+ 、 PKC）,生 物 效 應(yīng),第二節(jié)、自主神經(jīng)系統(tǒng)效應(yīng)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),受體-反應(yīng)耦聯(lián) 1、 受體-反應(yīng)耦聯(lián)定義（或稱級(jí)聯(lián)反應(yīng)） 神經(jīng)遞質(zhì)或激動(dòng)藥與受體結(jié)合后，觸發(fā)一系列生化過(guò)程，生物信息通過(guò)逐級(jí)放大，產(chǎn)生生物效應(yīng)，這個(gè)過(guò)程稱為“受體-反應(yīng)耦聯(lián)”、或稱“級(jí)聯(lián)反應(yīng)”。,2 、常見(jiàn)的離子通道耦聯(lián)、受體-反應(yīng)耦聯(lián) （1）受體操縱的Ca2+通道 遞質(zhì)與受體結(jié)合 Ca2+通道開(kāi)放，細(xì)胞外Ca2+內(nèi)流 細(xì)胞內(nèi) Ca2+濃度 生物效應(yīng)N受體屬于此種配體門控離子通道受體。 （2）受體與G蛋白藕聯(lián) (兩種方式),A：耦聯(lián)腺苷酸環(huán)化酶：,B：耦聯(lián)磷酯酶C：,遞質(zhì)刺激受體激動(dòng),激活膜內(nèi)G蛋白,激活磷酯酶C,二磷酸脂酰肌醇,三磷酸肌醇（IP3）+二?；视停―AG）,細(xì)胞內(nèi)儲(chǔ)存的Ca2釋放,細(xì)胞內(nèi)Ca2濃度升高， 產(chǎn)生生物效應(yīng),激活PKC或PLD,靶蛋白磷酸化,(1) M受體,m1，m3，m5受體興奮： 通過(guò)Gq蛋白作用于磷酸肌醇系統(tǒng)，激活PLC 通過(guò)Gp蛋白使鈣依賴性K+、Cl-通道開(kāi)放，膜超極化 竇房結(jié)興奮性HRm2，m4受體興奮： 通過(guò)Go/Gi蛋白抑制腺苷酸環(huán)化酶（AC）cAMP 心肌收縮力,平滑肌收縮,腺體分泌,去甲腎上腺素受體1受體與興奮性G-蛋白(Gs)偶聯(lián)，通過(guò)Gs激活PLC，增加第二信使IP3和DGA的形成，而產(chǎn)生作用。2受體與抑制性G-蛋白(Gi)偶聯(lián) 通過(guò)Gi抑制腺苷酸環(huán)化酶，使cAMP減少而產(chǎn)生作用。,1受體與(Gs) 偶聯(lián)，激活A(yù)C，激活L-型 Ca2+通道。 2受體與(Gs) 偶聯(lián)2受體，通過(guò)Gs激活激活A(yù)C，使cAMP增加，激活依賴cAMP的蛋白酶，是肌輕鏈激酶、Na+/K+轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)磷酸化等磷酸化。,第三節(jié)、傳出神經(jīng)系統(tǒng)的生理功能,第四節(jié)、傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物的基本作用及分類,（一）基本作用1.直接作用于受體：激動(dòng)藥：藥物直接與膽堿受體或腎上腺素受體結(jié)合，產(chǎn)生的效應(yīng)與神經(jīng)末梢釋放遞質(zhì)的效應(yīng)相似。阻斷藥或拮抗藥：藥物與受體結(jié)合后不產(chǎn)生或較少產(chǎn)生擬似遞質(zhì)的作用，并妨礙遞質(zhì)與受體結(jié)合，從而產(chǎn)生遞質(zhì)相反的作用。,2.影響遞質(zhì)（1）影響遞質(zhì)合成： 甲酪氨酸、卡比多巴等（2）影響遞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)和貯存 利舍平，去甲丙咪嗪等。（3）影響遞質(zhì)釋放 促進(jìn)遞質(zhì)釋放如麻黃堿，間羥胺等。 抑制遞質(zhì)釋放如可樂(lè)定，碳酸鋰等。,（4）影響遞質(zhì)的轉(zhuǎn)化： AchE抑制藥：新斯的明，有機(jī)磷酸酯類等。（5）影響遞質(zhì)的再攝?。?三環(huán)類抗抑郁藥丙米嗪。（6）影響遞質(zhì)的代謝： 苯乙肼等影響MAO活性。,分類 擬似藥 拮抗藥1、膽堿受體激動(dòng)藥 1、 膽堿受體阻斷藥(1)M,N受體激動(dòng)藥 :卡巴膽堿 (1) M受體阻斷藥(2)M受體激動(dòng)藥:毛果蕓香堿 非選性M受體阻斷藥:阿托品(3) N受體激動(dòng)藥:煙堿 M1受體阻斷藥:哌侖西平2、抗AchE藥:新斯的明 M2受體阻斷藥:拉碘胺3、腎上腺受體激動(dòng)藥 2、AchE復(fù)活藥:解磷定受體激動(dòng)藥 3、腎上腺受體阻斷藥 1 2 受體激動(dòng)藥:去甲腎上腺素 1受體激動(dòng)藥:去氧腎上腺素, 2 受體激動(dòng)藥:可樂(lè)定 (1) 受體阻斷藥 (2) 、受體激動(dòng)藥:腎上腺素 1 2 受體阻斷藥: 酚妥拉(3) 受體激動(dòng)藥