肺炎鏈球菌對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素藥物的耐藥機(jī)制馮曼

肺炎鏈球菌對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素耐藥的研究,姓名：馮曼專業(yè)：基礎(chǔ)獸醫(yī)學(xué),內(nèi) 容 導(dǎo) 覽,肺炎鏈球菌簡(jiǎn)介,大環(huán)內(nèi)酯類藥物簡(jiǎn)介,肺炎鏈球菌對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類抗生 素藥物的耐藥機(jī)制,肺炎鏈球菌對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素藥物的耐藥傳播,鏈球菌 球形或卵圓形，直徑0.61.0um，多數(shù)呈鏈狀排列，短者48個(gè)細(xì)菌組成，長(zhǎng)者有2030個(gè)細(xì)菌組成。 鏈球菌是化膿性球菌的另一類常見的細(xì)菌廣泛存在于自然界和人及動(dòng)物糞便和健康人鼻咽部，大多數(shù)不致病。醫(yī)學(xué)上重要的鏈球菌主要有化膿性鏈球菌、草綠色鏈球菌、肺炎鏈球菌、無乳鏈球菌等。引起人類的疾病主要有：化膿性炎癥、毒素性疾病和超敏反應(yīng)性疾病等。,肺炎鏈球菌電鏡下的形態(tài) 菌體呈矛頭狀,多成雙排列,寬端相對(duì),尖端相背,有較厚莢膜,革蘭陽性. 肺炎鏈球菌在正常人的口腔及鼻咽部經(jīng)常存在,一般不致病,只形成帶菌狀態(tài).只有在免疫力下降時(shí)才致病.尤其在呼吸道病毒感染后或嬰幼兒,年老體弱者易發(fā)生肺部感染.,大環(huán)內(nèi)酯類是由鏈霉菌產(chǎn)生的弱堿性抗菌素，因分子中含有一個(gè)內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的14或16元環(huán)而得名。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素屬于生長(zhǎng)期抑制劑，僅對(duì)增殖期的細(xì)菌有抑制作用，而對(duì)靜止期的細(xì)菌無效，但在極高濃度（為常規(guī)劑量的10-20倍）時(shí)，亦可顯示出殺菌作用 。,大環(huán)內(nèi)酯類簡(jiǎn)介,大環(huán)內(nèi)酯類抗生素,結(jié)合在細(xì)菌核糖體的50S亞單位通道附近,肽鏈在50S亞單位的延長(zhǎng)和輸出受阻,影響細(xì)菌蛋白合成,干擾50S rRNA亞單位的裝配過程,使50S rRNA形成有缺陷的中間體,被核糖核酸酶降解,大環(huán)內(nèi)酯類都包括紅霉素、乙琥紅霉素、甲基紅霉素、羅地霉素、羅紅霉素、乙酰螺旋霉素、阿齊霉素、麥迪霉素、白霉素、交沙霉素、竹桃霉素等 大環(huán)內(nèi)酯類藥物之間有密切的交叉耐藥性存在，因而非誘導(dǎo)耐藥性的大環(huán)內(nèi)酯類藥物的開發(fā)受到重視。,大環(huán)內(nèi)酯類簡(jiǎn)介,大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的應(yīng)用史,第一代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素-第一個(gè)發(fā)現(xiàn)的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素紅霉素便在1952年在美國(guó)使用。其對(duì)G+球菌及致非典型肺炎病原體的抗菌作用使其成為對(duì)青霉素過敏病人上、下呼吸道及軟組織感染治療的適宜替代藥物。但是，紅霉素有幾方面的重要缺陷，如吸收不規(guī)則，在胃酸中不穩(wěn)定，消除半衰期短，胃腸道刺激及抗菌譜較窄，對(duì)流感嗜血桿菌明顯地?zé)o抗菌活性。,大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的應(yīng)用史,第二代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素-對(duì)以紅霉素為中心的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的結(jié)構(gòu)改造研究促進(jìn)了新型大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的發(fā)展。第二代大環(huán)內(nèi)酯類藥物包括羅紅霉素、阿奇霉素、克拉霉素、地紅霉素和氟紅霉素等，改進(jìn)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素主要集中在增加耐酸穩(wěn)定性和矯正苦味上，結(jié)構(gòu)修飾多集中在分子中糖部分。,大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的應(yīng)用史,第三代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素-是近年來國(guó)內(nèi)外競(jìng)相探索研發(fā)的一個(gè)新領(lǐng)域，是把14元大環(huán)內(nèi)酯C-3上的紅霉糖基替換為羰基而得到的新一類抗生素， 如酮內(nèi)酯類、橋酮類、4-氨基甲酸酯類、酰內(nèi)酯類和烯內(nèi)酯類等。該類抗生素具有獨(dú)特的抗耐藥作用機(jī)制，它能與細(xì)菌核糖體的兩個(gè)部位結(jié)合從而抑制蛋白質(zhì)的合成，而大環(huán)內(nèi)酯類抗生素只能與細(xì)菌核糖體的一個(gè)部位結(jié)合因而導(dǎo)致產(chǎn)生耐藥。,s,肺炎鏈球菌對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素藥物的耐藥機(jī)制,一、核糖體靶位改變,erm 基因編碼的核糖體甲基化酶,肺炎鏈球菌核糖體的50S大亞基的23S rRNA 的v區(qū)的A2058位點(diǎn)的腺嘌呤殘基N-6位二甲基化,大環(huán)內(nèi)酯類抗生素與核糖體作用位點(diǎn)的親和力顯著下降而產(chǎn)生耐藥,s,肺炎鏈球菌對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素藥物的耐藥機(jī)制,二、主動(dòng)外排機(jī)制 1996年Sutcliffe首次發(fā)現(xiàn)大環(huán)內(nèi)脂類外排系統(tǒng)，Clancy等及Tait-Kamradt等相繼發(fā)現(xiàn)編碼該系統(tǒng)的mefA，mefE和mefI基因（三者基因序列號(hào)分別為U70055、U83667和AJ971089），三者無論在核酸水平還是蛋白質(zhì)水平均具有高度同源性，但在定位和基因序列的相關(guān)結(jié)構(gòu)等方面存在不少差異。 MefA 泵屬于主要易化超家族，由405 個(gè)氨基酸組成，含有12 個(gè)跨膜區(qū)域，靠質(zhì)子動(dòng)力外排14、15 元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類。mef E 基因是細(xì)菌主動(dòng)外排基因操縱子元件, 編碼一種能量依賴的膜藥物外排泵蛋白, 可將14、15 元環(huán)紅霉素等大環(huán)內(nèi)酯類抗生素泵出細(xì)菌細(xì)胞外, 使細(xì)菌產(chǎn)生低水平耐藥性。,肺炎鏈球菌對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素藥物的耐藥機(jī)制,二、主動(dòng)外排機(jī)制,大環(huán)內(nèi)酯類抗生素需要在肺炎鏈球菌菌體內(nèi)蓄積足夠的濃度, 才能結(jié)合足夠的核糖體, 達(dá)到抑制或殺滅細(xì)菌的作用。由mef構(gòu)成外排泵, 可以將進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素泵出細(xì)胞外而產(chǎn)生耐藥。 僅14、15 元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素可以激活外排泵, 而16 元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類、林可酰胺類、鏈陽菌素類抗生素則不能激活外排泵。,肺炎鏈球菌對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素藥物的耐藥機(jī)制,s,三、23S rRNA 和(或)核糖體蛋白突變 有些臨床耐藥株既不含erm 基因, 也沒有mef 基因, 主要是由于23S rRNA 突變或者編碼核糖體蛋白L4、L22的基因突變。 23S rRNA區(qū)和區(qū)以下任何一個(gè)位點(diǎn)( 752 , 2057 , 2058 , 2059 , 2062, 2609 和2611)發(fā)生突變, 都會(huì)引起大環(huán)內(nèi)酯類抗生素與核糖體結(jié)合親和力的改變，從而導(dǎo)致肺炎鏈球菌的耐藥，突變的核糖體數(shù)量與耐藥水平呈正相關(guān)。,s,肺炎鏈球菌對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素藥物的耐藥機(jī)制,三、23S rRNA 和(或)核糖體蛋白突變 核糖體蛋白L22和L4結(jié)合于23S rRNA 的區(qū), 參與維持23S rRNA 的立體構(gòu)象。L4核糖體蛋白改變 多肽鏈通道變窄 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素結(jié)合部位遠(yuǎn)離該通道而失效。L22核糖體蛋白改變 多肽鏈通道變寬 以無效的方式結(jié)合大環(huán)內(nèi)酯類抗生素。 由核糖體突變導(dǎo)致耐藥的肺炎鏈球菌約占臨床耐藥菌株的2 %以下，在歐洲、北美洲、澳大利亞和日本等地均發(fā)現(xiàn)了此類菌株。國(guó)內(nèi)目前尚無核糖體突變的報(bào)道。,不同地區(qū)耐藥機(jī)制,世界各區(qū)域的研究表明不同地區(qū)間肺炎鏈球菌紅霉素耐藥主要機(jī)制存在一定的差別。,在加拿大、瑞士、美國(guó)mefA介導(dǎo)的主動(dòng)外排機(jī)制是其對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類耐藥的主要機(jī)制，近年來同時(shí)含ermB和mefA的耐藥菌株快速增長(zhǎng)，2004年美國(guó)已達(dá)29.6%，且99%的陽性菌株為多重耐藥。,多數(shù)歐洲和亞洲國(guó)家以ermB介導(dǎo)的核糖體甲基化占優(yōu)勢(shì)，但亞洲國(guó)家ermB和mefA同時(shí)存在的比率高于歐洲及美國(guó)，如韓國(guó)占47.3%。,肺炎鏈球菌對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素藥物的耐藥傳播方式,一、水平傳播 耐藥基因經(jīng)轉(zhuǎn)化、轉(zhuǎn)導(dǎo)或接合轉(zhuǎn)座子接合轉(zhuǎn)移給敏感菌。（ mefA定位于轉(zhuǎn)座子，可以在不同球菌屬間水平傳遞；mefE基因定位于大環(huán)內(nèi)酯外排基因集合體，亦可在球菌屬間水平傳遞，并可整合到細(xì)菌Tn2009中；目前還未發(fā)現(xiàn)mefI基因具有傳遞性。）二、克隆傳播 通過旅游、接觸等途徑, 一些高耐藥克隆株在不同國(guó)家和地區(qū)播散, 形成世界范圍內(nèi)對(duì)大 環(huán)內(nèi)酯類抗生素耐藥的傳播。,小結(jié),肺炎鏈球菌對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素耐藥情況不斷加重, 所以對(duì)所有大