妥抒內(nèi)訓新

,妥抒來氟米特片 安全、高效的免疫抑制劑,1.來氟米特學術地位進展2.作用機理3.來氟米特臨床應用探討4.規(guī)范用藥 1)規(guī)范適應癥 2)規(guī)范用法用量 3)規(guī)范治療監(jiān)控 4)規(guī)范不良反應處理5. 朗生的來氟米特妥抒介紹,內(nèi)容摘要,來氟米特歷史由來,1978年 德國Hoechst公司專利 1998年 美國批準上市的Arava(法國Aventis)1999年 歐洲批準上市。用于治療類風濕關節(jié)炎2002年 國內(nèi)同類產(chǎn)品上市2005年 國家一類新藥妥抒上市,2002年ACRRA治療指南,2002年ACRRA治療指南, 許多風濕病專家選擇作為的初始治療。被用作評價新的療效的參照標準 來氟米特 幾項隨機對照試驗表明，來氟米特可以替代作為單劑治療的藥物，尤其是對那些不能耐受或使用療效不明顯的患者。,2002年ACR指南中并未給出標準的治療方案建議，首選MTX主要建立在專家共識和藥物價格便宜的基礎上。,來氟米特上市僅4年，以較為可靠的循證醫(yī)學證據(jù)被收錄在指南中，因為當時證據(jù)較少，被推薦用于MTX治療無效的RA患者。,來氟米特在RA治療地位的變化,2008年ACR指南中MTX與LEF的治療地位相提并論循證醫(yī)學證據(jù)分析表明：LEF的治療證據(jù)相對MTX來說更為可靠,Percentage of patients treated with each of the differentsystemic treatments, by year of follow-up.,來氟米特地位日益提高,1998,2002,2008,2009,Arthritis Rheum 2002,46: 328-346;,Arthritis Rheum 2008, 59:762-784,來氟米特以可靠的循證醫(yī)學證據(jù)收入ACR的RA治療指南，被推薦用于MTX治療無效的RA患者。,2008年ACR的RA治療指南，專家小組將MTX與來氟米特治療地位相提并論。并推薦多種聯(lián)合用藥方案,越來越多的證據(jù)提示來氟米特在DMARD藥物中以其高效、低毒的特點使用日益廣泛，療效越來越顯著,來氟米特通過FDA審核，被批準用于治療類風濕性關節(jié)炎在美國首先上市。,1.來氟米特學術地位進展2.作用機理3. 來氟米特臨床應用探討4.規(guī)范用藥 1)規(guī)范適應癥 2)規(guī)范用法用量 3)規(guī)范治療監(jiān)控 4)規(guī)范不良反應處理5. 朗生的來氟米特妥抒介紹,內(nèi)容摘要,來氟米特是前體藥物,活性代謝產(chǎn)物A771726,來氟米特,（一）免疫抑制作用抑制二氫乳酸脫氫酶，抑制嘧啶的從頭合成途徑（二）抗炎作用抑制炎癥介質(zhì)的合成和釋放抑制NF-B的表達抑制酪氨酸激酶的活性降低炎癥介質(zhì)TNF及IL-1的產(chǎn)生抑制環(huán)氧合酶的產(chǎn)生直接抑制環(huán)氧合酶的活性抑制一氧化氮的合成抑制中性粒細胞的趨化,來氟米特作用機制,來氟米特的主要作用機理,二氫乳氫酸脫氫酶,抑制二氫乳酸脫氫酶影響嘧啶的從頭合成,來氟米特高效、低毒,1.來氟米特學術地位進展2.作用機理3.來氟米特臨床應用探討4.規(guī)范用藥 1)規(guī)范適應癥 2)規(guī)范用法用量 3)規(guī)范治療監(jiān)控 4)規(guī)范不良反應處理5. 朗生的來氟米特妥抒介紹,內(nèi)容摘要,RA,SLELN,PSA,SS,AS,LEF,LEF在臨床的應用,MTX、LEF和TNF-blocker+MTX對RA活動性的初步評價,目的：評價并比較MTX、LEF及TNF-抑制劑+MTX 減輕RA活動度的有效性設計：78例活動性RA病人 ，只有對MTX無效的患者才入組 LEF或者TNF-blocker+MTX， 觀察24周給藥：MTX（30人）:15mg/w, LEF（30人）：20mg/d， TNF-抑制劑（18人）(etanercept 25mg, 2次/周或 infliximab 3mg/kg在0、2、6周，其后每8周給予一次） + MTX:15mg/w,Rheumatol Int (2007) 27:641-647,MTX、LEF和TNF-blocker+MTX對RA活動性的初步評價,Rheumatol Int (2007) 27:641-647,78例活動性RA，觀察24周只有對MTX無效的患者才入組LEF或者TNF-blocker+MTX,對RA活動性評價,Rheumatol Int (2007) 27:641-647,總體： 三組治療前后各指標均明顯改善（P0.001)晨僵(h)、VAS(mm)、CRP(mg/l): 三組間無顯著性差異(p=ns)疼痛關節(jié)數(shù)、HAQ、腫脹關節(jié)數(shù)、ESR、DAS28： LEF、MTX vs TNF-blocker+MTX: P0.001，p28mm/h。給藥方案： 24周 MTX: 10-20mg/w LEF: 100mg3d，20mg/d,LEF+MTX聯(lián)合治療活動性RA的療效觀察,Kremer etal. Ann. Intern. Med. 2002,137(9):726-733,Kremer etal. Ann. Intern. Med. 2002,137(9):726-733,P0.001,P=6，強的松用量3給藥方案：100mg3d,20mg/d維持, 6個月評價指標: BASDI、BASFI、BASMI、病人和醫(yī)生整體評估、外周關節(jié)評估、生活質(zhì)量、整體疼痛、CRP結果: 1.BASDI、BASFI、BASMI、病人和醫(yī)生整體評估、生活質(zhì)量 CRP都無顯著改善。 2.10個伴周圍關節(jié)炎的患者，炎性關節(jié)數(shù)目顯著減少， 從1.7減少到12周的0.9(P=0.034)和24周0.2(p=0.039)。,LEF治療活動性強直性脊柱炎,Ann Rheum Dis. 2005 Jan;64(1):124-6,結 果,LEF對伴有周圍關節(jié)炎的活動性AS，能有效改善關節(jié)炎癥狀,方法：140例,65%單藥治療,35%聯(lián)合用藥結果：52月跟蹤，停藥率為16%評價：病人的副作用和依從性遠遠的好于其他研究 經(jīng)驗和啟示？,LEF在臨床實踐中的安全和有效性 來自Italy Study的不同經(jīng)驗,Clin Exp Rheumatol 2007 Jan-Feb;25(1):115,臨床實驗與實踐中LEF使用的差異,Clinical trialsN=482,French studyN=116,Italy studyN=140,隨訪時間（月） 6-12 31 52 平均年齡 5458.3 55.5 52 女性（%） 71-76 71 86.4 RA病程（年） 3.7-7.6 10.2 14.74 RF(+)(%) 6579 88 82.8 曾經(jīng)接受DMARDs(%) 55-60 99 100 曾經(jīng)接受DMARDs種類 0.8-1.2 3.4 2.3 Naive Patients(%) 3334 1 0 負荷給藥比例(%) 100 100 17.9 平均每日LEF給藥量(mg) 20 20 15.9 合并皮質(zhì)激素(%) 2954 83 67.1 合并疾?。焊哐獕?21.425.7 35 -甲低 4.6-8.9 4.3 -脂代謝異常 2.8-6 - - 糖尿病相關 5.15.2 6 - 退出理由不良反應 14.322 32 12.9缺乏療效 717 38 2.8導致退出的不良反應：皮疹 10.812.4 17.7 2.9腹瀉 22.233.5 12.6 2.1肝酶升高 5.810.2 3.4 2.1高血壓 8.911 3.4 2.9外周神經(jīng)炎或感覺異常 3.23.6 9.5 0血象改變 01 ? 1.4,Italy Study 經(jīng)驗,17.9%患者100mg負荷給藥3天，20mg/天維持。聯(lián)合治療,開始LEF隔天給藥20mg/第一個月,然后20mg/天，平均每日用量15.926.75mg。出現(xiàn)輕微副反應(腹瀉、瘙癢、肝酶升高),LEF即給予減量。,結 論,LEF是有效和相對安全的DMARD。 根據(jù)有效性、耐受性和個體差異，需要小劑量緩慢給藥并不斷調(diào)整劑量，以便該藥物獲得最佳療效。,來氟米特臨床應用總結,對難治性RA有效且相對安全與MTX、生物制劑等聯(lián)用有協(xié)同作用可用于多種風濕免疫性疾?。篟A,SLE,LN,AS, PsA等個體化規(guī)范給藥可增加患者順應性,1.來氟米特學術地位進展2.作用機理3.來氟米特臨床應用探討4.規(guī)范用藥 1)規(guī)范適應癥 2)規(guī)范用法用量 3)規(guī)范治療監(jiān)控 4)規(guī)范不良反應處理5. 朗生的來氟米特妥抒介紹,內(nèi)容摘要,規(guī)范適應癥,法定：類風濕關節(jié)炎建議：銀屑病關節(jié)炎 狼瘡性腎炎 ,治療RA的用法用量,規(guī)范用法用量,原則：個體化用藥小劑量給藥：適合RA、PSA患者，首先從10mg應用或20mg隔天給藥，之后可以逐漸加量至20mg維持使用負荷劑量給藥：適合LN患者，lmg/kg(不超過60mg)負荷，3d之后改30mg/d維持半年左右，緩解期用l0-20mg/d維持。 根據(jù)有效性、耐受性和個體差異，需要小劑量緩慢給藥并不斷調(diào)整劑量，以便獲得最佳療效。,LEF的主要不良反應,胃腸道反應皮疹脫發(fā)一過性轉氨酶升高一過性白細胞下降,正確認識LEF的肝臟副作用,2000年1月2002年1月, Netherland 門診患者 肝臟毒性的嚴重程度參考NCI標準:中度:2級;重度:3級,危及生命:4級 101患者,平均用LEF10個月(0.512月)結果:肝功能(任何一項血化驗)異?；颊?-3級: 占8.9%(9人), 4級:0個.其中轉氨酶升高2-3級患者: 占4%2-3級肝功能異常的患者都不伴其他肝臟疾病,其中8/9人同時服用對肝臟有潛在損害的藥物.在隨后的隨訪中,沒發(fā)現(xiàn)任何肝臟毒性的臨床癥狀,Leflunomide in the Treatment of Rheumatoid Arthritis in the Clinical Practise. Incidence and severity of hepatotoxicity. Drug safety 2004 27 (5):345-352,結論: LEF肝臟毒性不是主要問題,在持續(xù)的嚴格肝功能監(jiān)測的情況下,LEF使用過程中的肝毒性不是主要的問題,Leflunomide in the Treatment of Rheumatoid Arthritis in the Clinical Practise. Incidence and severity of hepatotoxicity. Drug safety 2004 27 (5):345-352,Conclusion,文獻及臨床經(jīng)驗顯示： （1）不良反應和用法用量有一定相關性。 LEF的不良反應一般出現(xiàn)在用藥半年以內(nèi),特別是3個月以內(nèi)；,規(guī)范治療監(jiān)控,（2）治療3個月以內(nèi)，建議服藥后2-4周檢測一次全血細胞計數(shù)、肝功和血清肌酐水平；治療超過3月者，建議8-12周檢測一次；超過6月者，則推薦延長檢測的間隔時間（如每12周一次）。,Arthritis Rheum 2008, 59:762-784,規(guī)范不良反應處理,妥抒 安全、高效的免疫抑制劑,國家醫(yī)保目錄藥品國家新藥化學藥品第一類,二期臨床療效,妥抒（來氟米特）有效改善RA病情,圖示：妥抒治療RA與對照組相比具有同等療效，二者相比差異無統(tǒng)計學意義,哈爾濱醫(yī)科大學附屬第二臨床醫(yī)學院風濕免疫科上海復旦大學附屬華山醫(yī)院風濕免疫科四川省華西醫(yī)科大學附屬華西醫(yī)院風濕免疫科華東科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院風濕免疫科,二期臨床情況安全性,結論：妥抒與對照組相比具有相同的安全性，二者相比差異無統(tǒng)計學意義。,二期臨床結論,妥抒與同類產(chǎn)品在治療類風濕關節(jié)炎的療效和安全性比較，其差異均無統(tǒng)計學意義。不良反應及其發(fā)生率與國內(nèi)外該藥用于治療類風濕關節(jié)炎的相關報道完全一致。,國內(nèi)外的LEF產(chǎn)品,國內(nèi)外3個主要品種的來氟米特：國外: ARAVA(法國安萬特公司產(chǎn)品,1998年FDA批準用于類風關）國內(nèi)： 妥抒(2005年上市)和愛若華(2002年上市),福建匯天生物藥業(yè)生產(chǎn)，商品名“妥抒”。蘇州長征欣凱制藥有限公司生產(chǎn)，商品名“愛若華”，二者都是國家一類新藥，均為國產(chǎn)藥品。，基礎研究同為二軍醫(yī)大藥學院。，執(zhí)行標準相同，化學成分相同，合成技術相同。，服用方法，規(guī)格一樣。，臨床研究顯示療效相當，副反應相當從藥物本身而言，這是兩個完全相同的藥物。,妥抒與愛若華的相同點,生產(chǎn)企業(yè)不同： 妥抒福建匯天生物藥業(yè) 愛若華蘇州長征欣凱制藥有限公司上市時間不一樣： 妥抒2005年上市,愛若華