老年癌痛患者合理用藥

,老年癌痛患者治療藥物的合理選擇,內(nèi)容概要,疼痛定義被修正,定義：疼痛是組織損傷或潛在的組織損傷所引起的一種不愉快的、多維的感覺(jué)和情感體驗(yàn)，或?qū)@種損傷相關(guān)的描述。,2002年IASP（國(guó)際疼痛研究學(xué)會(huì)）更新疼痛定義時(shí)早已刪除“多維的感覺(jué)”。,癌癥疼痛（Cancer Pain）,癌癥疼痛是指癌癥直接導(dǎo)致或癌癥相關(guān)性病變及抗癌治療所致的疼痛。癌癥疼痛常為慢性疼痛，是癌癥患者常見(jiàn)的癥狀。癌癥疼痛直接原因可以分為三大類(lèi): 軀體疼痛：骨轉(zhuǎn)移 內(nèi)臟疼痛：內(nèi)臟腫瘤侵犯、壓迫、牽拉及壓力升高引起疼痛 神經(jīng)疼痛：如腫瘤侵犯至臂部、或腰部神經(jīng)叢所至疼痛,全球范圍內(nèi)癌痛的流行現(xiàn)狀,在全球范圍內(nèi)，諸多癌癥患者正在飽受疼痛的煎熬 WHO全世界每年新發(fā)癌癥患者1000多萬(wàn)，癌癥疼痛人數(shù)達(dá)500多萬(wàn)， 癌痛發(fā)生率約50%EPIC31%的病人因疼痛去醫(yī)院診治；癌癥患者中73%有疼痛癥狀，其中94%有中重度疼痛。多于50%的患者正處于疼痛中，=每日一次1我國(guó)每年新發(fā)癌癥患者180多萬(wàn)，癌癥疼痛人數(shù)100多萬(wàn)。衛(wèi)生部1997年全國(guó)范圍癌痛現(xiàn)狀調(diào)查結(jié)果顯示，癌痛發(fā)生率為61.6%2,1.EPIC Survey 2.Chin Med Sci ,2001,16(3):175-178.,EPIC：歐洲癌癥與營(yíng)養(yǎng)前瞻性調(diào)查研究,疼痛應(yīng)及早治療，防止神經(jīng)敏化,急性疼痛：如果在初始階段未得到完全控制，可能會(huì)發(fā)展為慢性疼痛慢性疼痛：“是一類(lèi)疾病”，應(yīng)及早治療，防止神經(jīng)敏化，形成疼痛記憶，導(dǎo)致難治性疼痛,疼痛是一個(gè)延續(xù)的過(guò)程,1月,1月,3月,3月,損傷刺激,修復(fù),急性疼痛,亞急性疼痛,慢性疼痛,70%,癌痛治療現(xiàn)狀不容樂(lè)觀 在中國(guó)，腫瘤患者中約70是中晚期其中70存在疼痛,其中70沒(méi)有得到有效止痛（不包括存活時(shí)間在一年以上者）其中70治療不規(guī)范,疼痛未控原因,阿片處方量不足,醫(yī)生處方阿片的顧慮：, 呼吸抑制 患者可能將阿片用于自殺 家屬可能將阿片用于安樂(lè)死 阿片可能被成癮者偷取或轉(zhuǎn)賣(mài), 耐受未使用神經(jīng)松解治療 成癮,未評(píng)估患者的腎功能對(duì)失眠處理的關(guān)注度不夠因胃腸病變等原因?qū)е聦?duì)藥物的吸收障礙,主要原因：癌痛治療不規(guī)范Rod MacLeod. Goodfellow symposium 2007.,1.按時(shí)給藥 止痛藥應(yīng)當(dāng)有規(guī)律地“按時(shí)”給藥，而不是“按需”給藥或只在疼痛時(shí)給藥;應(yīng)該在患者癌痛尚未出現(xiàn)之前“預(yù)見(jiàn)性”地給藥;要對(duì)老年患者進(jìn)行宣教，使他們克服“有癥狀才用藥”習(xí)慣。2.按階梯給藥原則上如果老年患者以前未用過(guò)止痛藥或未接受過(guò)WHO三階梯鎮(zhèn)痛方法治療，但最初就診時(shí)已經(jīng)達(dá)到中或重度疼痛，可以直接應(yīng)用阿片類(lèi)藥物。臨床上還可以縮短第二階梯用藥時(shí)間，但要注意藥物的安全性，最終目的是要迅速緩解疼痛。,Bonicas Management of Pain 4th Edition 2010 p586,老年癌痛藥物治療需要遵循的原則,老年癌痛藥物治療需要遵循的原則,3.治療個(gè)體化 注意具體患者細(xì)節(jié)和實(shí)際療效止痛藥劑量應(yīng)當(dāng)根據(jù)患者的需要，由小劑量開(kāi)始，逐步增加，直至患者疼痛消失為止。而不應(yīng)對(duì)藥量限制過(guò)嚴(yán)，導(dǎo)致用藥不足。但目前普遍現(xiàn)象是老年人止痛藥量偏低，達(dá)不到充分止痛的效果。4.慎重選擇藥物 非甾體類(lèi)抗炎藥(NSAID)主要適用于輕度疼痛的治療，但對(duì)老年患者應(yīng)慎重使用，在治療的同時(shí)需檢測(cè)電解質(zhì)和腎功能。對(duì)重度疼痛，強(qiáng)阿片類(lèi)藥物如嗎啡或羥考酮，均可用于老年癌痛患者。由于藥物代謝和清除率的改變，使得老年患者體內(nèi)藥物濃度高，作用時(shí)間延長(zhǎng)，因此老年人使用阿片類(lèi)藥物應(yīng)從小劑量起始，緩慢加量。此外，老年人應(yīng)避免使用拮抗劑如右丙氧芬、丁丙諾啡。美沙酮因其半衰期長(zhǎng)，血藥濃度不穩(wěn)定;哌替啶因其代謝產(chǎn)物去甲哌替啶的器官毒性作用，也不推薦在老年癌痛患者中應(yīng)用。,老年癌痛藥物治療需要遵循的原則,5.及時(shí)處理藥物副作用 老年人使用阿片類(lèi)藥物時(shí)產(chǎn)生的副作用依其出現(xiàn)頻率包括便秘、惡心、嘔吐、鎮(zhèn)靜、瘙癢、譫妄以及尿潴留等。應(yīng)用阿片類(lèi)藥物產(chǎn)生的便秘在老年人中普遍存在，通常可預(yù)防性地給予適當(dāng)?shù)木彏a劑，以軟化大便和促進(jìn)胃腸蠕動(dòng)，常用藥物有番瀉葉、麻仁丸、促胃腸動(dòng)力藥等。初次使用阿片藥的老年患者有可能會(huì)出現(xiàn)惡心嘔吐，通常23天后癥狀逐漸減弱至消失，可在止痛開(kāi)始時(shí)給予小劑量的止吐藥預(yù)防，如胃復(fù)安、嗎丁啉，必要時(shí)給予氟哌啶醇。此外，對(duì)老年患者而言，呼吸抑制是最嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)。如果從小劑量開(kāi)始逐漸增加阿片類(lèi)藥物的劑量，則很少出現(xiàn)呼吸抑制;偶有發(fā)生呼吸抑制者，可使用納洛酮解除。,內(nèi)容概要,臨床常用的鎮(zhèn)痛藥物, 一階梯藥物：對(duì)乙酰氨基酚/非甾體抗炎藥(NSAIDs):,- 環(huán)氧化酶（COX）抑制劑：布洛芬、雙氯芬酸、萘普生、美洛昔康、吲哚美辛等- 選擇性COX-2抑制劑：塞來(lái)昔布、帕瑞昔布、羅非昔布、尼美舒利等, 二階梯藥物：,- 中樞鎮(zhèn)痛藥：曲馬多,- 弱阿片類(lèi)藥物：可待因、丁丙諾啡、美沙酮, 三階梯藥物：,- 阿片類(lèi)藥：?jiǎn)岱?、羥考酮、芬太尼、氫嗎啡酮、 鹽酸二氫埃托啡、哌替啶, 其他輔助用藥：,- 皮質(zhì)激素類(lèi)藥物：強(qiáng)的松、強(qiáng)的松龍、氟美松- 抗驚厥藥物：卡馬西平、加巴噴丁,- 三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥：阿米替林、丙咪嗪、多慮平(多賽平)、氯丙咪嗪等,阿片類(lèi)藥物- 控緩釋劑型- 即釋劑型+ NSAIDs+ 輔助用藥,針對(duì)不同患者的“三階梯”止痛治療新趨勢(shì)難治性疼痛,脊柱/硬膜外阿片類(lèi)藥物 可樂(lè)定, 局部麻醉劑選擇性的神經(jīng)阻滯神經(jīng)損毀術(shù)氯胺酮Total Sedation,輕到中度疼痛對(duì)乙酰氨基酚阿司匹林/NSAIDs 輔助用藥,中到重度疼痛或疼痛沒(méi)有得到控制,第一階梯用藥, 適用人群：輕度疼痛患者, 規(guī)律口服對(duì)乙酰氨基酚或其它NSAIDs, 可配合使用第二階梯藥物(弱/強(qiáng)阿片類(lèi)藥物),- 可待因、 曲馬多、羥考酮、羥可酮、 氫嗎啡酮, 也可單獨(dú)使用低劑量強(qiáng)阿片類(lèi)藥物,這里所講到的一階梯，是講到新趨勢(shì)中一階梯,，并不是WHO中的。,因此如藥名痛繼續(xù)加重，需要換用或加用阿片類(lèi)藥物,劑量,果疼,日限量,阿司匹林對(duì)乙酰氨基酚布洛芬雙氯芬酸舒林酸非諾洛芬吲哚美辛,500-1000mg/4-6h650-1000mg/6h400-500mg/6h25-100mg/6h150-200mg/12h200-400g/4-6h25-75mg/12h,6g2g3.2g400mg3.2g200mg,NSAIDs鎮(zhèn)痛劑量的天花板效應(yīng)非甾體類(lèi)藥物有封頂效應(yīng)，即有日限量，再增加劑量不會(huì)增加療效反而增加副反應(yīng),NSAIDs的胃腸道副作用,美國(guó)250000名連續(xù)兩個(gè)月使用NSAIDs的報(bào)告 英國(guó)COX-1抑制劑導(dǎo)致消化道出血每年2000人,20%內(nèi)鏡下消化道潰瘍,1/70癥狀性潰瘍,1/150出血性潰瘍,1/1200致死性出血性潰瘍,NSAIDs的心血管副作用, NSAIDs增加患者發(fā)生心血管事件(如心臟病發(fā)作和中風(fēng))的相,對(duì)危險(xiǎn)性, 盡量小劑量、短療程應(yīng)用，嚴(yán)密追蹤觀察, 美國(guó)FDA對(duì)長(zhǎng)期應(yīng)用NSAIDs，尤其是在老年和高危病人的使,用以及對(duì)COX-2抑制劑的心血管反應(yīng)提出警告，并規(guī)定對(duì)所有該類(lèi)藥物需加黑框警告,NSAIDs的注意事項(xiàng), 劑量個(gè)體化：低劑量、短期應(yīng)用。老年患者應(yīng)慎重使用，在治療的同時(shí)需檢測(cè)電解質(zhì)和腎功能。, 單一用藥，不推薦同時(shí)使用兩種及以上NSAID，因?yàn)榀熜Р辉?加，而副作用增加。, 有23種胃腸道危險(xiǎn)因素存在時(shí)，應(yīng)加用預(yù)防潰瘍病藥物。 注意與其他藥物的相互作用，避免與抗凝藥聯(lián)用。,對(duì)乙酰氨基酚的肝毒性,警惕遲發(fā)型肝臟毒性及膽汁淤積, 即時(shí)和延時(shí)兩種肝損害，延時(shí)危害更大、更易被忽略, 通常發(fā)生在連續(xù)應(yīng)用、劑量大于2-4g/日或原有肝功能損害者 建議處方：,- 成人常用量：0.3-0.6g/次，每4小時(shí)1次，4次/日，不宜超過(guò)2g/日,退熱療程一般不超過(guò)5天，鎮(zhèn)痛不宜超過(guò)10天,- 兒童常用量：口服，按體重10-15mg/kg/次或按體表面積1.5g/m2/次，,1次/4-6小時(shí)；12歲以下的小兒不超過(guò)5次/24小時(shí)。療程不超過(guò)5天,常因化療、放療造成藥物性或放射性肝損傷；,肝臟血流豐富，是不少腫瘤(如結(jié)直腸癌、胃癌、肺癌、乳腺癌等)轉(zhuǎn)移灶的寄居地，尤應(yīng)警惕雖無(wú)影像學(xué)證據(jù)但肝臟可能存在隱形癌細(xì)胞微小轉(zhuǎn)移灶；肝癌患者50%80%在癌變前即有慢性肝炎或肝硬化病史，多數(shù)患者長(zhǎng)期肝功能不正常；有肝臟手術(shù)切除史者，可能因功能正常肝細(xì)胞數(shù)量明顯減少而導(dǎo)致肝功能儲(chǔ)備力下降；肝臟本身沒(méi)有器質(zhì)性改變者如由于心、腎、膽管、血管等器官的病變?cè)斐筛窝髁康南陆祷蚋窝饔贉?，間接造成肝功能損傷。By GARDINER HARRIS Published: June 30, 2009,對(duì)乙酰氨基酚可以導(dǎo)致肝損害不適用于癌癥患者癌癥患者的肝功能損害情況,Ban Is Advised on 2 Top Pills for PainReliefADELPHI, Md. A federal advisorypanel voted narrowly onTuesday to recommend a ban onPercocet and Vicodin, two of the mostpopular prescription painkillers in theworld, because of their effects on theliver.官方會(huì)議提出：泰勒寧和維柯丁，這兩種常用的止痛藥，由于他們對(duì)肝臟的損害，建議禁用17,第二階梯用藥, 適宜人群：,- 輕至中度疼痛患者,- 規(guī)律口服對(duì)乙酰氨基酚或其它非甾體類(lèi)抗炎藥疼痛仍控制不佳, NSAID類(lèi)藥物聯(lián)合第二階梯藥物：不增加副作用的基礎(chǔ)上提,高鎮(zhèn)痛效果：可待因、曲馬多, 低劑量第三階梯藥物：羥考酮（10-20mg）、嗎啡（30mg）等,強(qiáng)阿片類(lèi)藥物前移,在最后一點(diǎn)：把強(qiáng)阿片類(lèi)的藥物用于二階梯治療。,可待因曲馬多*氫可酮羥考酮嗎啡,僅為2階梯阿片類(lèi)藥物：?jiǎn)为?dú)或與對(duì)乙酰氨基酚聯(lián)合使用；不推薦日劑量360mg僅為2階梯阿片類(lèi)藥物：?jiǎn)为?dú)或與對(duì)乙酰氨基酚聯(lián)合使用；不推薦日劑量400mg僅為2階梯阿片類(lèi)藥物：某些國(guó)家用于替代可待因低劑量(eg，20mg/d)單獨(dú)或與對(duì)乙酰氨基酚聯(lián)合使用時(shí)為2階梯阿片類(lèi)藥物低劑量(e g，30mg/d)使用時(shí)為2階梯阿片類(lèi)藥物,氫嗎啡酮 低劑量(e g，4mg/d)使用時(shí)為2階梯阿片類(lèi)藥物*最初定義為弱阿片類(lèi)藥物L(fēng)ancet Oncol. 2012;13:e58-68.,2012年EAPC歐洲共識(shí)WHO-2 階梯阿片類(lèi)藥物 * 用于未使用過(guò)阿片類(lèi)藥物的中度癌痛患者特點(diǎn)和建議,第三階梯用藥, 適用人群：重度疼痛及二階梯藥物治療無(wú)效的患者 強(qiáng)阿片類(lèi)藥物：羥考酮、嗎啡、氫嗎啡酮、芬太尼等 口服嗎啡、羥考酮和氫嗎啡酮的鎮(zhèn)痛效果無(wú)明顯差異，,均可推薦作為首選第三階梯阿片藥物用于中重度癌痛的治療, 一些傳統(tǒng)阿片類(lèi)藥物(羥考酮、氫嗎啡酮、芬太尼、美,沙酮等)，已研制了許多新劑型（緩釋、即釋等），在全球范圍內(nèi)的可獲得性得到了明顯改善,常見(jiàn)三種強(qiáng)阿片類(lèi)藥物的比較,羥考酮與阿片受體作用特點(diǎn),Ref: Antagonists (e.g. Naloxone, Naltrexone) act at all receptors,與嗎啡，芬太尼相比，羥考酮對(duì)受體親和力更強(qiáng)， 而受體與內(nèi)臟痛、神經(jīng)病理性疼痛相關(guān),NCCN成人癌痛指南關(guān)于芬太尼透皮貼劑的特別注意事項(xiàng)（PAIN-E)：,使用芬太尼貼劑前，應(yīng)當(dāng)已經(jīng)使用短效阿片類(lèi)藥物對(duì)疼痛進(jìn)行了相對(duì)良好的控制。對(duì)于需要經(jīng)常調(diào)整劑量的不穩(wěn)定疼痛，不建議使用芬太尼透皮貼劑。僅阿片類(lèi)藥物耐受的患者使用芬太尼透皮貼劑。,阿片類(lèi)藥物耐受的定義：FDA將每日至少接受60mg嗎啡，每日至少口服30mg羥考酮，或者每日至少口服8mg氫嗎啡酮或者其他等量阿片類(lèi)藥物達(dá)到一周或更長(zhǎng)時(shí)間視為耐受。,發(fā)熱或局部熱療（如烤燈、電熱毯等）可加速芬太尼透皮貼劑的吸收，是使用芬太尼透皮貼劑的禁忌。,NCCN成人癌痛指南-關(guān)于芬太尼透皮貼劑的特別注意事項(xiàng)（PAIN-E)：,藥物吸收受溫度影響明顯,芬太尼透皮帖劑臨床使用注意事項(xiàng), 阿片類(lèi)藥物轉(zhuǎn)換：鎮(zhèn)痛和副作用之間更好的平衡 若副作用明顯，可更換為等效劑量的其他阿片類(lèi)藥物 口服和腸外途徑給藥之間轉(zhuǎn)換時(shí)，必須考慮相對(duì)效能，以免造成過(guò)量或劑量不足, 常用阿片類(lèi)藥物 嗎啡 羥考酮 氫嗎啡酮 芬太尼, 不推薦用于癌痛的藥物 丙氧氨酚 哌替啶 混合激動(dòng)-拮抗劑(地佐辛) 部分激動(dòng)劑 安慰劑,NCCN指南：合理選擇阿片類(lèi)藥物最佳鎮(zhèn)痛藥的選擇取決于1. 疼痛強(qiáng)度 2. 現(xiàn)行的鎮(zhèn)痛治療 3. 伴隨疾病,衛(wèi)生部辦公廳文件：,GPM阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥物的使用方法, 維持性癌痛治療：長(zhǎng)效阿片類(lèi)（嗎啡緩釋片、羥考酮緩,釋片、芬太尼透皮貼劑等）, 突發(fā)性疼痛治療：短效阿片類(lèi)藥物（嗎啡即釋片、嗎啡,注射液等）, 首選口服給藥途徑，有明確指征時(shí)可選用透皮吸收給藥，,合并臨時(shí)皮下注射，必要時(shí)可自控鎮(zhèn)痛給藥,衛(wèi)生部辦公廳文件. 衛(wèi)辦醫(yī)政發(fā)2011161號(hào),內(nèi)容概要,口服是癌痛治療的最佳選擇能口服的患者盡量選擇口服,阿片藥物選擇的原則,血藥濃度,鹽酸羥考酮緩釋片血藥濃度更平穩(wěn)即釋型藥物普通控釋型藥物鹽酸羥考酮(采用AcroContin技術(shù)),小時(shí),上圖顯示：奧施康定是嗎啡類(lèi)藥物的代表，其血藥濃度代謝平穩(wěn)，說(shuō)明藥物鎮(zhèn)痛效果比較恒定。Mandema Jw et al. Br J Pharmacol 1996;42:747-56,血藥濃度,鹽酸羥考酮緩釋片血藥濃度平穩(wěn)且無(wú)“峰谷”現(xiàn)象,即釋部分：初次使用使血藥濃度迅速提高；重復(fù)使用使血藥濃度平穩(wěn)且持續(xù)12小時(shí)緩釋部分：維持12小時(shí)的有效血藥濃度，使血藥濃度平穩(wěn)，避免“峰谷”現(xiàn)象,實(shí)際血藥濃度曲線,中毒濃度,有效濃度血藥濃度模型曲線小時(shí)Mandema JW et al. Br J Pharmacol 1996; 42:747-56.梁文權(quán)生物藥劑學(xué)與藥物動(dòng)力學(xué),2012歐洲癌痛的阿片類(lèi)藥物鎮(zhèn)痛指南：,低劑量第三階梯藥物(如嗎啡或羥考酮)可作為第二階梯的替代藥物, 奧施康定適應(yīng)癥：用于緩解持續(xù)的中度至重度疼痛,- 強(qiáng)效：作用明顯,- 持續(xù)：從中度疼痛開(kāi)始無(wú)需中途換藥,- 廣譜：對(duì)神經(jīng)病理性疼痛具有獨(dú)特的鎮(zhèn)痛作用- 舒適：與阿片類(lèi)藥物復(fù)合制劑(如氨酚羥考酮)相比, 鎮(zhèn)痛治療同時(shí)，改善睡眠，提高生活質(zhì)量，患者依從性好, 單一阿片制劑，不會(huì)產(chǎn)生肝、腎，造血系統(tǒng)等器官器質(zhì)性損害，,不影響重要臟器功能，不影響癌癥患者繼續(xù)相應(yīng)的放化療治療,NCCN：不同癌痛的處理措施, 神經(jīng)病理性疼痛 不伴有腫瘤急癥的骨痛 神經(jīng)壓迫或炎癥 與炎癥有關(guān)的疼痛 預(yù)期對(duì)抗腫瘤治療可能有效的疼痛病變,阿片類(lèi)藥物無(wú)法充分緩解：試用抗抑郁/驚厥藥和局部藥物合理劑量試用2-3周后結(jié)果不理想：考慮疼痛科轉(zhuǎn)診/疼痛專(zhuān)科醫(yī)師會(huì)診或求助于麻醉師/神經(jīng)外科醫(yī)師羥考酮對(duì)神經(jīng)病理性疼痛具有獨(dú)特的鎮(zhèn)痛作用考慮NSAIDs或放療等試用糖皮質(zhì)激素試用NSAIDs或糖皮質(zhì)激素試用放療、激素或化療,內(nèi)容概要,慢性疼痛不提倡使用哌替啶 弱：鎮(zhèn)痛作用僅為嗎啡的1/10 長(zhǎng)：體內(nèi)代謝半衰期13-18小時(shí), 短：作用時(shí)間僅2.5-3.5小時(shí) 易發(fā)生藥物濫用 代謝產(chǎn)物去甲哌替啶很弱，毒性增強(qiáng)了1倍，主要為- 輕者：煩躁、焦慮、肌顫、抽搐全身- 重者：癲癇大發(fā)作中樞- 心臟：致命性正性頻率：心率加快負(fù)性肌力：心肌收縮減弱，體位性低血壓,流,長(zhǎng)期使用對(duì)人體危害嚴(yán)重不符合三階梯止痛原則不符合全球麻醉藥品消耗潮嚴(yán)防藥物濫用,為什么不推薦長(zhǎng)期使用即釋嗎啡？, NCCN成人癌痛指南指出：24小時(shí)劑量穩(wěn)定后，盡早選用控緩釋的阿,片藥物來(lái)控制慢性疼痛, 緩釋藥物治療癌痛比即釋藥物服用更方便，不良反應(yīng)更低，睡眠,質(zhì)量改善更明顯, 即釋嗎啡僅用于初始24小時(shí)滴定和爆發(fā)痛的治療，根據(jù)“3-3標(biāo)準(zhǔn)”，,應(yīng)減少爆發(fā)痛給藥次數(shù)，增加基礎(chǔ)用藥劑量,配角搶?xiě)蜃冎鹘?貼劑(芬太尼)不宜首選,影響因素較多，不易掌控，如：個(gè)體差異、皮下脂肪的厚