藥理學第十九章 鎮(zhèn)痛藥

第十九章,鎮(zhèn) 痛 藥,Analgesics,1,王輝,疼痛的部位和性質是診斷疾病的重要依據。對診斷未明的疼痛不宜首先用藥物止痛，以免掩蓋病情，貽誤診斷。概述,概 念： 疼痛是一種因組織損傷或潛在的組織損傷而產生的痛苦感覺，為機體受到傷害性刺激后產生的一種防御反應。 疼痛的發(fā)生往往伴有緊張、不安的主觀感覺。不僅使患者感受痛苦，而且可引起生理功能紊亂，甚至休克。,關于疼痛,2,疼痛的調控是一個非常復雜的過程谷氨酸和神經肽類是傷害性感覺傳入神經末梢釋放的主要遞質?？爝f質 慢遞質,3,阿片及其阿片生物堿介紹,阿片（opium）在十六世紀已被廣泛應用于鎮(zhèn)痛、止瀉、止咳、解除焦慮和鎮(zhèn)靜。有“天賜良藥”的美名。阿片是罌粟科植物罌粟（ Papaver somniferum ）未成熟蒴果漿汁干燥物，含有20多種生物堿。如嗎啡、可待因（菲類）和罌粟堿（異喹啉類，無鎮(zhèn)痛作用，具有解痙、擴管作用）。阿片類藥物阿片類鎮(zhèn)痛藥,4,廣義鎮(zhèn)痛藥,麻醉性鎮(zhèn)痛藥阿片類鎮(zhèn)痛藥成癮性鎮(zhèn)痛藥,非麻醉性鎮(zhèn)痛藥,5,阿片受體和內源性阿片肽,受體的發(fā)現： 1962年，率先提出嗎啡鎮(zhèn)痛的作用部位在 第三腦室周圍灰質 1973年，證實腦內存在阿片受體 1994年，阿片受體分子克隆成功,6,阿片受體的分布,邊緣系統(tǒng)、藍斑核與情緒及精神 活動有關脊髓膠質區(qū)、丘腦內側、腦室及導水管 周圍灰質與疼痛有關中腦蓋前核與縮瞳有關延腦孤束核與咳嗽、呼吸 中樞、中樞交感張力()有關腦干極后區(qū)、迷走神經背核胃腸活動,7,-R：鎮(zhèn)痛、呼吸抑制、產生欣快感，導致耐受性和依賴性；-R：鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、縮瞳；-R：煩躁不安、焦慮、血管運動中樞及 呼吸中樞興奮；-R：鎮(zhèn)痛、平滑肌收縮。,阿片受體分型,主要有, , , 亞型為G 蛋白偶聯(lián)型受體,8, 內阿片肽: 在機體內發(fā)揮著調控痛覺感受的作用和對 心血管及胃腸功能的調節(jié)作用 通過抑制感覺神經末梢釋放興奮性遞質 (谷氨酸、SP)，從而干擾痛覺沖動傳入中樞,內源性阿片肽,腦啡肽: 甲硫氨酸腦啡肽和亮氨酸腦啡肽內啡肽: -內啡肽強啡肽:,9,嗎啡及其相關阿片受體激動藥,典型鎮(zhèn)痛藥為阿片生物堿類及其合成代用品，即阿片類藥物（opioids） 特點：本類鎮(zhèn)痛藥鎮(zhèn)痛作用強大，但反復應用極易成癮，僅短期用于劇痛,概述:,10,11,發(fā)展簡史,1803年 發(fā)現嗎啡（MorpheusMorphine) -開創(chuàng)從植物中提取有效成分的先例,德國藥師Serturner,19世紀中葉 純生物堿制品已用于臨床,1874年 合成二乙酰嗎啡,（海洛因）,12,來源：罌粟未成熟蒴果漿汁的干燥物稱阿片(opium),成份： 菲類: 嗎啡（10%）-鎮(zhèn)痛 異喹啉類: 罌粟堿-平滑肌解痙 20多種生物堿中，僅有嗎啡、可待 因、罌粟堿具有臨床應用價值,來源及成份簡介,13,morphine,化學結構,嗎啡,1902,14,口服易吸收，首關效應滅活多，生物利用度低，臨床上常用注射給藥；約有1/3的嗎啡與血漿蛋白結合；少分布CNS，過胎盤屏障。肝臟代謝，部分與經葡萄糖醛酸結合失活，另一部分為嗎啡-6-單葡萄糖醛酸苷，活性強于嗎啡腎排泄,乳汁分泌,體內過程,15,嗎啡,藥理作用 中樞神經系統(tǒng) 平滑肌 心血管系統(tǒng) 免疫系統(tǒng)作用機制, 臨床應用 鎮(zhèn)痛 心源性哮喘 止瀉 不良反應,16,藥理作用,中樞神經系統(tǒng),免疫系統(tǒng),心血管系統(tǒng),平滑肌,嗎啡,morphine,17,（1）鎮(zhèn)痛作用,選擇性高 對痛覺以外的其它感覺 無明顯影響，意識清醒 鎮(zhèn)痛效能高,對持續(xù)性鈍痛的效果大于間斷性銳痛對組織損傷、炎性疼痛及腫瘤所致疼痛 的效果大于神經性疼痛,特點,1.中樞神經系統(tǒng),與能激動中樞特定部位阿片受體有關,18,（2）鎮(zhèn)靜、致欣快作用,有明顯鎮(zhèn)靜作用，能消除緊張、焦慮和恐懼等情緒反應提高患者對疼痛的耐受力安靜環(huán)境下易誘導入睡，但易被喚醒部分病人可出現欣快癥（euphoria） （此作用與病人所處的狀態(tài)有關）,激活邊緣系統(tǒng)和藍斑核的阿片受體及與中腦邊緣葉的中腦復側背蓋區(qū)-伏隔核DA能神經通路與阿片肽/受體系統(tǒng)互動有關,19,（3） 呼吸抑制,降低呼吸中樞對 CO2的敏感性抑制腦橋呼吸調整中樞,使呼吸頻率減慢，潮氣量減少劑量依賴性，與給藥途徑有關，與中樞抑制藥合用，可加重呼吸抑制 抑制呼吸時，不伴隨對血管運動中樞的抑制呼吸抑制是嗎啡中毒致死的主要原因,20,（4） 鎮(zhèn)咳作用,鎮(zhèn)咳作用強，對各種劇咳均有效可能與激動延腦孤束核阿片受體有關,21,（5）縮瞳作用,使動眼神經（支配瞳孔的副交感神經）興奮，引起瞳孔縮小 針尖樣瞳孔為其中毒特征 morphine的縮瞳作用無耐受性,22,（6）其他中樞作用,催吐作用 抑制下丘腦釋GnRH,CRF,降低血漿ACTH,LH,FSH等的濃度,興奮腦干催吐化學感受觸發(fā)區(qū)（CTZ），引起惡心、嘔吐,對體溫的影響,23,2 . 心血管系統(tǒng),擴張微血管(促組胺釋放)， 降低外周阻力(抑制血管運動中樞) Morphine能模擬缺血預適應(IPC)保護缺血心肌，減少梗死病灶，減少死亡心肌數目 （ K+激活）對腦循環(huán)的影響 抑制呼吸， CO2潴留，可產生繼發(fā)性腦血管擴張，腦血流量增加，引起顱內壓增高,可致體位性低血壓,24,3.平滑?。ㄅd奮）,胃腸道平滑肌,明顯提高胃腸道平滑肌張力，延緩胃排空，抑制腸道推進性蠕動回盲瓣及肛門括約肌張力提高消化液分泌減少 中樞抑制，便意遲鈍,25,平滑肌,膽道平滑肌 使奧狄氏括約肌收縮，膽道排空受阻，膽囊內壓升高，可致膽絞痛(Atro可拮抗) 其他平滑肌 降低子宮張力，延長產程 膀胱括約肌張力 ，引起排尿困難 支氣管平滑肌張力，誘發(fā)/加重哮喘 （與促進柱狀細胞組胺的釋放有關）,26,4 . 免疫系統(tǒng),免疫抑制作用 抑制淋巴細胞增殖 減少細胞因子的分泌 減弱自然殺傷細胞(NKC)的細胞毒作用 抑制人類免疫缺陷病毒(HIV)蛋白誘導的免疫反應,27,作 用 機 制,隨著對morphine構效關系的研究，阿片受體及內源性阿片肽相繼被發(fā)現，morphine鎮(zhèn)痛機制的研究近年也取得突破性進展,28,鎮(zhèn)痛作用機制,1 .痛覺的產生（SP基礎）2 .痛閾的形成,生理狀態(tài)下，僅有20%-30%的阿片受體被內阿片肽激動，產生生理性鎮(zhèn)痛機制,29,脊髓痛覺傳入神經元,脊髓中間神經元,P物質,內源性阿片肽,中樞,P物質受體,阿片受體,脊髓痛覺傳入神經元,阿片受體激動與G蛋白耦聯(lián)抑制AC ,K+ 外流Ca+內流,突觸前膜遞質釋放減少突觸后膜電位超極化,SP釋放，阻斷痛覺的傳遞,痛覺傳導及痛閾,30,痛感,刺激,圖：痛覺的產生及傳導,痛 感,31,鎮(zhèn)痛作用機制,3 . 鎮(zhèn)痛作用的產生,突觸前膜遞質釋放減少(SP、Ach、NA、DA等)突觸后膜電位超極化,阻斷神經沖動的傳遞產生鎮(zhèn)痛效應,嗎啡激動阿片受體,作用部位：脊髓膠質區(qū)丘腦內側第三腦室及導水管周圍灰質,32,總 結,體內存在一個鎮(zhèn)痛系統(tǒng)Morphine通過模擬內源性阿片肽激動阿片受體從而激活整個鎮(zhèn)痛系統(tǒng),阻斷痛覺沖動的傳導發(fā)揮強大的中樞性鎮(zhèn)痛作用,內源性阿片肽阿片受體含阿片肽的 神經元,33,臨床應用,用于其它鎮(zhèn)痛藥無效的急性銳痛 （如嚴重創(chuàng)傷、燒傷等),嗎啡對平滑肌有興奮作用,1 .鎮(zhèn)痛: 對各種疼痛均有效,用于內臟絞痛-應加用解痙藥（如阿托品）？,34,心肌梗塞引起的心絞痛（BP正常）晚期癌痛 按三級止痛的原則制定給藥方案,其鎮(zhèn)痛作用 止痛鎮(zhèn)靜作用 減輕擴張血管作用 心臟負擔,臨床應用 鎮(zhèn)痛,均有利于心梗的治療,35,癌痛治療三階梯方法：輕度疼痛的患者應主要選用 解熱鎮(zhèn)痛抗炎類藥中度疼痛者應選用弱阿片類藥重度疼痛者應選用強阿片類藥 在用藥過程中要注意:盡量選擇口服給藥途徑；有規(guī)律地按時給藥而不是按需給藥；藥物劑量應個體化；需要時可加用輔助藥物，如解痙藥、精神治療藥等,阿司匹林、對乙酰氨基酚、布洛芬,嗎啡、哌替啶、美沙酮、二氫埃托啡,可待因、氨酚待因強痛定、曲馬朵,36,意 義,疼痛是許多疾病的特異性癥狀，疼痛的部位，性質是診斷疾病的重要依據之一。,對診斷未明的疼痛，不宜先用藥物止 痛，以免掩蓋病情，貽誤診斷對于診斷清楚的疼痛，也應合理用藥,注意,37,機制：擴張血管，降低外周阻力，減輕心臟負荷鎮(zhèn)靜作用，消除恐懼不安，減輕心臟負荷降低呼吸中樞對CO2的敏感性，緩解呼吸困難,2 . 心源性哮喘,心源性哮喘：左心衰竭突發(fā)的急性肺水腫 所致的呼吸困難 在強心苷、氨茶堿及吸氧的同時，可靜注嗎啡,伴休克、昏迷、痰液過多、嚴重肺部疾患者禁用，支氣管哮喘者禁用,38,現已有特異性地作用于胃腸道的止瀉藥阿片類已很少用于止瀉,3 . 止瀉,用于各型腹瀉以減輕癥狀如為細菌感染，應加用抗生素,39,不良反應,一般不良反應耐受性及依賴性急性中毒,40,一般不良反應,惡心、嘔吐、眩暈嗜睡，偶見煩躁不安呼吸抑制，顱內壓升高體位性低血壓便秘膽絞痛排尿困難，尿潴留,中樞催吐作用,鎮(zhèn)靜、致欣快作用,抑制呼吸中樞,擴血管,胃腸道平滑肌肌張力增加中樞抑制,膽道括約肌收縮,膀胱括約肌收縮,41,耐受性和依賴性,耐受性（tolerance),應用治療量morphine1-2周即可產生耐受性停藥2周后，機體將恢復對藥物的敏感性劑量越大、給藥間隔越短耐受發(fā)生越快越強與其他阿片類藥物有交叉耐藥性,42,精神依賴最早產生然后產生軀體依賴而后將使精神依賴進一步加重,軀體依賴Physical dependence,精神依賴Psychologicaldependence,依賴性（drug dependence),興奮、失眠、煩躁不安、疼痛、流淚流涕、出汗、震顫、嘔吐、腹瀉、虛脫、意識喪失、危及生命,耐受性和依賴性,停藥,戒斷癥狀,CravingCraving,Compulsive druguse,43,（） （）,圖：耐受性及依賴性機制,（）（）,阿片肽的合成，釋放,負反饋,反饋調節(jié),靶細胞 反應,受體,44,耐受性的產生主要由于神經組織對嗎啡的適應性；內源性阿片肽生成與釋放減少有關。戒斷癥狀與藍斑核NA能神經元活動增強有關。 (能抑制藍斑核放電的可樂定可緩解嗎啡戒斷癥狀)脫癮治療：替代療法(脫毒） 康復 回歸社會,2 耐受性、成癮性：,45,注 意,易于成癮，故又稱為成癮性鎮(zhèn)痛藥，使用時應嚴格遵守有關規(guī)定,46,急性中毒,中毒癥狀：昏迷、深度呼吸抑制、瞳孔極度縮小呈針尖樣(兩側對稱，嚴重缺氧時擴大) 常伴有BP下降、嚴重缺氧以及尿潴留現象針尖樣瞳孔是嗎啡中毒最早期最可靠的體征呼吸抑制是嗎啡中毒致死的主要原因,解救： 人工呼吸、給氧、靜注納洛酮 如納絡酮無效則morphine中毒診斷可疑,47,禁忌癥,禁用于孕婦、產婦、哺乳婦 禁用于支氣管哮喘及肺心病患者 顱腦外傷、顱內壓增高者禁用 肝功能嚴重減退者 新生兒、嬰兒禁用,48,可待因(Codeine,甲基嗎啡),口服易吸收鎮(zhèn)痛作用為嗎啡的1/12；鎮(zhèn)咳作用為1/4；呼吸抑制、鎮(zhèn)靜進而欣快作用及成癮性均較弱主要用于鎮(zhèn)咳，也用輕、中度的疼痛,49,人工合成鎮(zhèn)痛藥,哌替啶 pethidine （度冷丁,dolantin） 美沙酮 methadone 芬太尼 fentanyl二氫埃托啡 dihydroetrorphine,人工合成鎮(zhèn)痛藥,50,哌替啶 pethidine （度冷丁,dolantin）,作用與嗎啡相似但較弱：無縮瞳作用，中毒時瞳孔散大 且中毒時可能出現昏迷與驚厥交替出現對胃腸道平滑肌有興奮的作用但不引起便秘，也無止瀉作用不對抗催產素對子宮平滑肌的興奮作用，故不延長產程但產婦臨產前 2-4 小時內不宜使用,51,氯丙嗪,可用于麻醉前給藥及人工冬眠,哌替啶的鎮(zhèn)靜作用可消除患者術前的緊張、恐懼情緒，并減少麻醉藥用量,冬眠合劑,異丙嗪,哌替啶,52,哌替啶 pethidine （度冷丁,dolantin）,1 中樞神經系統(tǒng)：鎮(zhèn)痛效力為嗎啡的1/10，持續(xù)時間僅 24 小時。少數患者有欣快感。鎮(zhèn)靜、呼吸抑制、致欣快作用與嗎啡相當易致眩暈、惡心、嘔吐。對咳嗽中樞抑制較輕。有較弱阿托品樣作用，故無縮瞳作用。,藥理作用,53,2 心血管系統(tǒng),擴張血管，引起體位性低血壓；抑制呼吸，導致 CO2 蓄積，腦血管擴張，顱內壓升高。,54,3 平滑肌,中度提高胃腸道平滑肌及括約肌張力， 減少推進性蠕動。但持續(xù)時間短 不易引起便秘也無止瀉作用較少引起尿潴留可引起膽道括約肌痙攣，但比嗎啡弱大劑量時可收縮支氣管平滑肌不對抗催產素對子宮平滑肌的興奮作用， 故不延長產程,55,臨床應用,1 鎮(zhèn)痛 用于各種劇痛，對內臟絞痛應合用解痙藥阿托品等。 因哌替啶能通過胎盤，且新生兒對哌替啶的呼吸抑制作用極敏感，故產婦臨產前2 - 4 小時內不宜使用。,56,2 心源性哮喘,擴張血管，降低外周阻力，減輕 心臟負荷； 消除恐懼不安情緒，減輕心臟 負荷； 降低呼吸中樞對CO2的 敏感性，緩解呼吸困難。,機理同嗎啡：,57,3 麻醉前給藥及人工冬眠,氯丙嗪,哌替啶的鎮(zhèn)靜作用可消除患者術前的緊張、恐懼情緒，并減少麻醉藥用量,冬眠合劑,異丙嗪,哌替啶,58,不良反應, 一般不良反應眩暈，惡心，嘔吐體位性低血壓，心悸呼吸抑制，尿潴留少 無瞳孔縮小, 特殊不良反應久用可成癮，偶致震顫、肌肉痙攣、反射亢進及驚厥如中毒可用納洛酮及抗驚厥藥解救,禁忌癥同嗎啡,59,芬太尼 Fentanyl（ -R 激動劑）,短效鎮(zhèn)痛藥:靜注1-2min起效,維持10min鎮(zhèn)痛作用較嗎啡強100倍主要用于麻醉輔助用藥和靜脈復合麻醉，也用于短時強效鎮(zhèn)痛不良反應較嗎啡輕,60,美沙酮 Methadone（ -R 激動劑）,作用與morphine相似，口服與注射同樣有效。鎮(zhèn)痛作用強度與持續(xù)時間與morphine相當，耐受性與成癮性發(fā)生慢，戒斷癥狀輕。用于創(chuàng)傷、手術及晚期癌癥等所致劇痛，也用于吸毒成癮者脫癮。,61, 我國生產的強鎮(zhèn)痛藥，鎮(zhèn)痛效能最 強，作用短。用于鎮(zhèn)痛。也可成癮。,二氫埃托啡,dihydroetrorphine,62,阿片受體部分激動和激動-拮抗藥,63,阿片受體的部分激動藥，可激動、受體，但拮抗受體鎮(zhèn)痛作用為morphine的1/3，呼吸抑制作用、對平滑肌興奮作用較morphine弱可減弱morphine 的鎮(zhèn)痛作用成癮性很小,能促進morphine戒斷癥狀的產生，非麻醉品用于慢性劇痛,噴他佐辛(鎮(zhèn)痛新),64,阿片受體部分激動藥,布托啡諾拮抗 -R,納布啡拮抗 -R,丁丙諾啡拮抗 -R,噴他佐辛(鎮(zhèn)痛新),65,曲馬