年產(chǎn)9000萬支頭孢呋辛鈉生產(chǎn)工藝設計.doc

江蘇工程職業(yè)技術(shù)學院畢業(yè)設計 年產(chǎn)9000萬頭孢呋辛鈉生產(chǎn)工藝設計畢 業(yè) 設 計設計題目：年產(chǎn)9000萬支頭孢呋辛鈉生產(chǎn)工藝設計專 業(yè)：生物制藥技術(shù)班 級：13制藥一學 號：13104023姓 名：張婉指導老師：郭立強起訖日期2016年3月1日2016年5月13日 摘 要本設計主要了解頭孢呋辛鈉的生產(chǎn)車間工藝設計，在生產(chǎn)中，以7-氨基頭孢烷酸為原料，經(jīng)過(Z)-2-呋喃基-2-甲氧亞胺乙酸對甲苯磺酸酐?；磻?、甲醇-水溶液中用NaOH水解三氯乙酰異氰酸酯氨甲酰化反應生成頭孢呋辛后、后與異辛酸鈉成鹽轉(zhuǎn)化制得頭孢呋辛鈉。本設計為年產(chǎn)9000萬支頭孢呋辛鈉的生產(chǎn)工藝，主要內(nèi)容包括頭孢呋辛鈉的理化性質(zhì)、生產(chǎn)原理與工藝路線、生產(chǎn)工藝及主要工藝參數(shù)和相關設備型號。關鍵詞：年產(chǎn)9000萬支，7-ACA，頭孢呋辛鈉，生產(chǎn)工藝 I 目 錄摘 要I1.產(chǎn)品概述11.1頭孢呋辛鈉的劑型介紹11.1.1 片劑頭孢呋辛酯片11.1.2 粉針劑頭孢呋辛鈉11.2發(fā)展趨勢22.頭孢呋辛鈉生產(chǎn)工藝32.1生產(chǎn)工藝32.1.1 3-去氨甲?；?頭孢呋辛酸的制備42.1.2 頭孢呋辛酸的制備42.1.3 頭孢呋辛鈉的制備42.1.4 頭孢呋辛鈉的精制4 2.2原料.53.工藝流程簡介73.1 頭孢呋辛鈉的生產(chǎn)工序73.2 工藝流程圖73.3生產(chǎn)工序83.3.1 無菌分裝83.3.2 軋蓋、燈檢83.3.3 包裝93.4主工生產(chǎn)設備型號和編號93.4.1 主要生產(chǎn)設備型號和編號83.4.2 關鍵生產(chǎn)設備操作規(guī)程和清潔規(guī)程103.4.3 生產(chǎn)安全注意事項104.物料衡算與主要設備104.1 概述114.2 物料衡算的原理和基準114.3 初步物料恒算124.3.1 物料計算基準124.3.2 日制劑量為124.3.3 計算結(jié)果12結(jié) 論14致 謝15參考文獻16 江蘇工程職業(yè)技術(shù)學院畢業(yè)設計 年產(chǎn)9000萬支頭孢呋辛鈉生產(chǎn)工藝設計 1 產(chǎn)品概述1.1頭孢呋辛鈉的劑型介紹頭孢呋辛鈉屬于頭孢抗生素類藥物。具有毒性低、療效高、廣譜等優(yōu)點，其劑型有粉針劑頭孢呋辛鈉和片劑頭孢呋辛酯片，本設計主要講粉針劑頭孢呋辛鈉。1.1.1 片劑頭孢呋辛酯片：主要成份為：頭孢呋辛酯分子式：C20H22N4O10S分子量：510.48性狀：薄膜衣片，去掉包衣后顏色類似白色。適應癥：適用于敏感細菌引起的感染的治療，如呼吸道感染、淋病以及皮膚和軟組織感染等。 規(guī)格：0.25g.藥理毒理：頭孢呋辛酯片是頭孢呋辛的前體藥，它的主要作用是用來損壞細菌的繁殖能力、阻止細菌細胞壁合成。對部分球菌，桿菌有強大的抗菌作用，對腸桿菌科的細菌也有良好作用。1.1.2 粉針劑頭孢呋辛鈉：英文名：Cefuroxime漢語拼音：ZhusheyongToubaofuxinna又名：西力欣、頭孢呋新、頭孢氨呋肟鈉、舒貝波等屬性：抗生素類藥物 分子式：C16H16N4O8S分子量：446.37性狀：白色至微黃色粉末狀或結(jié)晶狀粉末；有引濕性；無臭，味苦；易溶于水，略溶于甲醇，不溶于乙醇或三氯甲烷。 適應癥：應用于治療對頭孢呋辛敏感的細菌引起的感染，包括呼吸道感染、耳鼻喉科感染、敗血癥、泌尿道感染、腦膜炎、淋病、皮膚和軟組織感染、骨及關節(jié)感染。 頭孢呋辛鈉粉針劑規(guī)格： (1)0.5g (2)0.75g (3)1.0g (4)1.5g (5)2.0g (6)2.25g(7)2.5g (8)3.0不等。 藥理作用：是一種半合成第二代頭孢菌素，不僅有抑制細菌細胞壁的合成與阻止細菌的生長繁殖的功能；還用于治療對頭孢呋辛敏感的細菌所致的感染，比如皮膚及軟組織感染、呼吸道感染、泌尿道感染、骨及關節(jié)感染等，還可以用于手術(shù)時抑制敏感致病菌的生長，來減少術(shù)中及術(shù)后引起的感染。1.2發(fā)展趨勢頭孢呋辛鈉在市場上的發(fā)展情況，在2010年那會銷量只有4萬多，因為效果好被大眾所熟知，所以慢慢的2011年6萬、2012年6.2萬一直到2015年已經(jīng)達到12萬多的銷量了。具體情況見圖1-1。圖1-1發(fā)展趨勢圖2.頭孢呋辛鈉生產(chǎn)工藝2.1原料介紹2.1.1丙酮圖1-1為丙酮：圖1-1 丙酮 合成方法：生產(chǎn)方法有異丙醇法、異丙苯法、發(fā)酵法、乙炔水合法和丙烯直接氧化法五種方法別稱：二甲基酮、二甲基甲酮，二甲酮，醋酮、木酮理化性質(zhì)：無色液體，沸點56.53，熔點-94.9，有毒，有辛辣氣味，易燃2.1.2 活性炭圖1-2為顆粒狀活性炭：圖1-2 顆粒狀活性炭化學概念：活性炭又稱活性炭黑。是黑色粉末狀或塊狀、顆粒狀、蜂窩狀的沒有固定形狀的碳，也有整齊的晶體碳成分：80%到90%左右都是由碳組成，還有氫和氧以及灰分活性炭的制作：主要原料是一些富含碳的有機材料，把這些材料放在火化爐中經(jīng)過高溫高壓熱解作用下獲得活性炭特點：吸附性強原理：過濾原理和吸附原理種類：木質(zhì)活性炭、礦物質(zhì)原料活性炭、粉狀活性炭、再生活性炭等特性：吸附特性、化學特性、機械特性鑒別：準備一些水，把活性炭放入準備好的水中，看活性炭周圍是否有氣泡產(chǎn)生，如果有氣泡產(chǎn)生，就證明這個活性炭質(zhì)量好，吸附能力好；把準備好的活性炭放在手中掂量，分量越輕的活性炭說明它的吸附能力好，反之，準備好的活性炭放在手中掂量分量重則說明活性炭吸附能力不好；準備一些黑墨水，把買好的活性炭放在墨水中，如果黑墨水顏色變淺說明這個活性炭的吸附能力好，反之，黑墨水顏色如果不變則說明這個活性炭吸附能力不好。2.1.3 異辛酸鈉圖1-3為異辛酸鈉圖1-3 異辛酸鈉別稱：2-乙基己酸鈉合成方法：辛醇與固體燒堿反應獲得性質(zhì)與穩(wěn)定性：避免與氧化物接觸，按貯存要求來貯存貯存方法：在密封的貯藏期內(nèi)，并放置陰涼、干燥的地方保存2.1.4 原材料簡介表原材料簡介見表1-1。表1-1 原料簡介表名 稱外觀化學式分子量應用活性炭黑色粉末狀或塊狀、顆粒狀、蜂窩狀食品的脫色、污水處理、香煙濾嘴、油脂的脫色等丙酮無色透明液體CH3COCH358.08有機合成原料、常見溶劑異辛酸鈉白色或類白色粉末C8H15NaO2166.1933用于半合成和頭孢類抗菌素、青霉素的成鹽劑2.2生產(chǎn)工藝2.2.1 生產(chǎn)工藝流程圖1-2頭孢呋辛酸加入丙酮-水（95：5）活性炭脫色濾液加入10%異辛酸鈉丙酮溶液析晶丙酮洗滌頭孢呋辛鈉粗品 料液除菌過濾溶解液加入丙酮-水（95：5）溶解滴加丙酮析晶 活性炭脫色，成品離心，洗滌，甩干真空干燥，過篩，包裝 圖1-4生產(chǎn)工藝流程圖2.2.2 頭孢呋辛鈉的制備將頭孢呋辛酸,丙酮-水（90：10）加入反應罐中，在溫度25 條件下攪拌，待溶解后，利用活性炭脫色15分鐘，并用鈦棒過濾，再使用丙酮-水（90：10）洗炭渣, 合并濾洗液，將10%異辛酸鈉丙酮溶液緩慢滴加到反應液中，滴加完后繼續(xù)攪拌約15min, 再將其降溫至5左右, 析晶，過濾，(濾餅用丙酮洗滌后)，并于40下真空干燥,，得到頭孢呋辛鈉。2.2.3頭孢呋辛鈉的精制將頭孢呋辛鈉粗品加入反應罐中，再加入丙酮-水（95：5），溶解后，再加入活性炭脫色，再濾除活性炭，并用丙酮-水（95：5）洗炭渣，使用0.22um的微孔濾膜過濾濾液，滴加丙酮，攪拌15分鐘，將濾液在5條件下養(yǎng)晶1小時，析晶，離心，再使用丙酮洗滌一次，于40真空干燥，得到頭孢呋辛鈉。3.生產(chǎn)流程簡介3.1 頭孢呋辛鈉的生產(chǎn)工序：頭孢呋辛鈉干熱滅菌、西林瓶清洗及滅菌、瓶膠塞清洗及滅菌、鋁蓋洗滌及滅菌、罐裝并加半塞、凍干、軋蓋、貼簽、包裝等。3.2 生產(chǎn)流程圖：頭孢呋辛鈉西林瓶膠塞超聲波洗瓶擦洗消毒粗洗注射用水精洗精洗干熱滅菌 滅菌 滅菌檢查冷卻*檢查灌裝 鋁蓋 冷凍干燥過篩洗滌滅菌干燥壓蓋封蠟滅菌檢查入庫裝箱裝盒貼簽圖1-5 工藝流程圖 圖例： C級區(qū) B級區(qū) * 局部A級 3.3生產(chǎn)工序3.3.1無菌分裝：（1） 按下主電機驅(qū)動按鈕，觀察各運動部位轉(zhuǎn)動情況是否正常，充填輪與裝粉箱之間有無漏粉，并及時給予調(diào)整。（2） 調(diào)試裝量，每臺機器每個分裝頭各抽取一瓶瓶，檢查裝量情況合格后方可正式生產(chǎn)。（3）西林瓶滅菌后由烘箱出口至轉(zhuǎn)盤，將污瓶破瓶撿出，用鑷子扶正倒瓶。（4）西林瓶用于藥粉的分裝壓塞，如若發(fā)現(xiàn)落塞用鑷子補齊。 （5）裝量差異檢查，每隔30分鐘取5瓶進行檢查，裝量應在合格范圍。（6）在分裝過程，將落塞和裝量不合格品及時挑出。 (7 ) 每30分鐘操作人員用75%酒精手消毒一次，保證清潔。（8） 裝量的計算，標準裝量。如表2-1。表2-1 標準裝量品種標準裝量裝量差異內(nèi)控標準頭孢呋辛鈉粉針劑標準裝量0.5g7%6.5%頭孢呋辛鈉粉針劑標準裝量0.5g5%4.5%3.3.2軋蓋、燈檢 （1）已灌粉蓋塞的合格的中間產(chǎn)品隨網(wǎng)帶傳出無菌間，若發(fā)現(xiàn)軋口松動、歪蓋、破蓋應立即停機調(diào)整。 （2）燈檢崗位將破瓶、軋壞、異物、色點、松口、量差等不合品挑出。并每隔1小時將燈檢情況記錄于批生產(chǎn)記錄中。3.3.3 包裝 （1）貼簽：將標簽裝上機，調(diào)整高度，開始貼簽。 （2）裝小盒（或中盒）。 （3）裝大箱：將包裝好的中盒放于大箱內(nèi)，放入產(chǎn)品合格證一張。包裝完畢，將包裝記錄附入本批批記錄中。 （4）封箱：用膠帶對檢查合格后的產(chǎn)品封箱。（不得蓋住打印內(nèi)容） （5）打包：平行打包兩條打包帶，按順序碼放于托盤上，批號朝外。3.4主工生產(chǎn)設備型號和編號：3.4.1主要生產(chǎn)設備型號和編號見主要生產(chǎn)設備型號和編號見見表1-2表1-2主要生產(chǎn)設備型號和編號主要生產(chǎn)設備位置型號編號全自動膠塞清洗機生產(chǎn)洗瓶洗塞間CDDA-0822002立式超聲波洗瓶機QCL8022003隧道式層流滅菌烘箱GMS-100022004螺桿分裝機生產(chǎn)分裝間KFG14022008螺桿分裝機KFG250DS22009正壓脈動臭氧滅菌柜生產(chǎn)軋蓋間XBCY-X-C-200022001滾壓式軋蓋機KGL20022010不干膠貼標機生產(chǎn)包裝間KK91722011不干膠貼標機KK917220233.4.2關鍵生產(chǎn)設備操作規(guī)程和清潔規(guī)程關鍵生產(chǎn)設備操作規(guī)程和清潔規(guī)程見表1-3。表1-3關鍵生產(chǎn)設備操作規(guī)程和清潔規(guī)程主要生產(chǎn)設備操作規(guī)程編號操作規(guī)程名稱清潔規(guī)程編號清潔規(guī)程名稱全自動膠塞清洗機SOP-03-209CDDA-08型全自動膠塞清洗機標準操作規(guī)程SOP-03-232CDDA-08型全自動超聲波膠塞清洗機清潔標準操作規(guī)程立式超聲波洗瓶機SOP-03-210QCL60立式洗瓶機標準操作規(guī)程SOP-03-235QCL60立式洗瓶機清潔標準操作規(guī)程隧道式層流滅菌烘箱SOP-03-211GMS-900隧道式層流滅菌烘箱標準操作規(guī)程SOP-03-223GMS900型隧道式滅菌干燥機清潔標準操作規(guī)程螺桿分裝機SOP-03-212KFG-120型螺桿分裝機標準操作規(guī)程SOP-03-235KFG西林瓶螺桿分裝機清潔標準操作規(guī)程正壓脈動臭氧滅菌柜SOP-03-217正壓脈動臭氧滅菌箱標準操作規(guī)程SOP-03-239正壓脈動臭氧滅菌箱標準清潔規(guī)程滾壓式軋蓋機SOP-03-214KGL滾壓式西林瓶軋蓋機標準操作規(guī)程SOP-03-236KGL西林瓶軋蓋機清潔標準操作規(guī)程不干膠貼標機SOP-03-216KK916不干膠自動印字貼標機標準操作規(guī)程SOP-03-237不干膠印字貼標機清潔標準操作規(guī)程3.4.3 生產(chǎn)安全注意事項公司要有完整的安全生產(chǎn)管理體系，完善安全生產(chǎn)責任制。從員工的安全培訓、安全檢查管理制度、事故預防、危險物料、安全技術(shù)、事故的處理做好安全防范。在設備檢修、改造的過程中，私自違章動火，或是防范措施沒有落實到位，容易發(fā)生火災。自覺遵守各項安全管理制度與操作規(guī)程作業(yè)工作車間內(nèi)不能嬉笑打鬧，沒有緊急情況不能急速奔跑對于不熟悉的設備儀器不能隨意操作，不能亂按任何閥門開關和電鈕沒有經(jīng)過允許不能進入其他工作區(qū)域。4.物料衡算與主要設備4.1 概述主要工藝路線是以 90.8g7-ACA（7-ACA含量95%） 為原料, 先制成關鍵中間體 3-脫乙?；?7-氨基-頭烷酸 5( 3-deacetyl-7-amino-cephalo-sporin acid, DACA) ；然后 將 7-DACA 的 C7-位引入側(cè) 鏈SMIFA 得到 3-去氨甲酰基-頭孢呋辛酸( 3-decarba-moyl cefuroxime,DCCF)即7-ACA 的C7-NH2 位用活性酯法與側(cè)鏈順式 -2-2-呋喃基 -2-甲氧亞氨基 乙酸縮合后,C3位脫乙?；?3-去氨甲?；?頭孢呋辛酸(DCCF)（收率為81.87%，DCCF的含量為98%）；再將 3-位的羥基改造成氨甲酰氧甲基與氯磺酸異氰酸酯反應得到頭孢呋辛酸（收率為84.5%，頭孢呋辛酸的含量為98%）, 成鹽后制得頭孢呋辛鈉（收率為91.1%）。以 7-氨基頭孢烷酸為基準，合成總收率為 63. 0%。粉針劑制備所用冷凍干燥法且含水量為1%3%，則設含水量為2%;反應過程中物料損耗率為2%。物料的平衡計算側(cè)重質(zhì)量守恒。4.2 物料衡算的原理和基準物料衡算的理論基礎選自質(zhì)量守恒定理。這種定理是研究某一種體系內(nèi)進出物料量以及組成的變化。再進行物料衡算之前，首先必須明確衡算的體系。對于一般的體系，都可表示為：物料的積聚率=物料進入率-物料流出率+反應生成率-反應消耗率當系統(tǒng)沒有化學反應時：物料的積聚率=物料進入率-物料流出率在穩(wěn)態(tài)下有：物料進入率=物料流出率4.3 初步物料恒算4.3.1物料計算基準 支/天4.3.2日制劑量為9000萬支/300天=30萬支/天選用12ml模制西林瓶，1.0g/瓶，根據(jù)文獻報道可知頭孢呋辛鈉粉針劑含量為0.99998，為了計算方便按百分百計算。即每天需要300.kg各步消耗：擦洗消毒消耗為1%，原料的準備即噴霧干燥法制備無菌粉末，消耗為2%，分裝為1%，軋蓋為0.6%，目檢與包裝為1.25%。 4.3.3計算結(jié)果物料衡算的過程以及結(jié)果（按每天產(chǎn)量為基準）如下：計算基準：kg/天或者支/天在計算中可知每天需要的頭孢呋辛鈉為300.00kg，需要西林瓶30萬個；由于每天在目檢跟包裝中損失率為1.25%，所以在外包以后的量需要300/(1-0.0125)=303.797kg,既需要西林瓶為30.378個。損失的量為3.797kg；在每天的軋蓋的中損失的量為0.6%。所以每天在軋蓋之前需要的量為303.797/(1-0.006)=305.6380kg,既需要西林瓶的個數(shù)為30.5631萬個。損失的量為1.83338kg；在分裝中每天損失的量前一步的1%，所以每天在分裝之前的量需要305.6308/(1-0.01)=308.7179kg，既需要的西林瓶為30.87179萬個。損失的量為3.08711kg；在每天的噴霧干燥中損失的量為2%。所以每天在干燥之前需要準備的頭孢呋辛鈉的質(zhì)量為308.7179/(1-0.02)=315.0183kg，損失的量為6.3004kg；在每天的擦洗中損耗為1%。所以每天在擦洗之前需要準備的頭孢呋辛鈉的質(zhì)量為315.0183/(1-0.010)=318.20030kg,損失的量為3.1820kg。所以每天必須準備的頭孢呋辛鈉的物料質(zhì)量為318.2003kg。 原材料消耗一覽表如表1-4所示。表1-4原材料消耗一覽表原料名稱 單位 規(guī)格 每天消耗量 備注頭孢呋辛鈉 kg 100% 300.0000 最后總消耗為10.1115西林瓶 萬個 12ml 30.0000 在中間損失一部分膠塞 萬個 30.0000包裝箱 個 500