轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌靶向治療選擇.pptx

轉(zhuǎn)移性腎癌藥物治療的優(yōu)化選擇 研究背景 腎癌概況 腎癌占所有腫瘤發(fā)病的2 3 占癌癥死亡的2 腎癌的病理類型 透明細(xì)胞癌占75 80 乳頭狀細(xì)胞癌占15 其它類型少見 約40 60 腎癌病人在病程中因疾病進展需要接受全身系統(tǒng)治療 轉(zhuǎn)移性腎癌 4 kunkleda etal currenturologyreports2007 8 19 30 5 angelagraves etal immunotargetsandtherapy2013 273 90 腎癌轉(zhuǎn)移的發(fā)生率概況 轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者的5年生存率顯著降低5 5年生存率 轉(zhuǎn)移性腎癌的治療方案 腎細(xì)胞腫瘤后腎腫瘤腎母細(xì)胞瘤間葉性腫瘤混合性間葉和上皮腫瘤神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤淋巴造血系統(tǒng)腫瘤生殖細(xì)胞腫瘤轉(zhuǎn)移性腫瘤 轉(zhuǎn)移性腎癌對傳統(tǒng)化療并不敏感免疫治療對rcc療效一般靶向藥物治療是國際新標(biāo)準(zhǔn) 6 motzerrj russop jurol2000 163 408 17 晚期腎癌的傳統(tǒng)治療 晚期腎細(xì)胞癌一線治療的療效 化 放療 高度抗拒 ifn orr 8 10 os 8 5 13mon il 2 高劑量 orr 15 20 os 16 3mon治療相關(guān)死亡率 4 il 2是既往唯一被美國fda批準(zhǔn) 1992年 用于治療晚期腎癌的藥物 免疫治療失敗后 ttp 2 5mon 中位生存 12mon如何改善轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌的療效 腎透明細(xì)胞癌明確的分子發(fā)病機制 vhl基因失活 多種生長因子高表達(dá) vegf pdgf tgf egfr腎透明細(xì)胞癌是最富血管生成的惡性腫瘤之一 ras raf mek erk是多種生長因子共同的信號傳導(dǎo)通路 多靶點分子靶向藥物在轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌的治療中取得了突破性的進展 美國fda先后批準(zhǔn)治療晚期腎癌的新藥 sorafenib2005 12 20 sunitinib2006 1 26 新突破 分子靶向藥物 rcc靶向治療藥物近10余年發(fā)展迅速 fda已批準(zhǔn)7種靶向藥物用于晚期rcc治療的藥物 1982 1992 2006 2007 2009 2012 高劑量il 2獲批 索拉非尼與舒尼替尼獲批 inf 聯(lián)合貝伐珠單抗與替西羅莫司獲批 帕唑帕尼獲批 依維莫司獲批 細(xì)胞因子治療 分子靶向治療 第二代vegfr抑制劑阿昔替尼獲批 10 tjanowitz seminoncol 2013 有望于2015年在中國上市 8 中位pfs 月 細(xì)胞因子時代1 5 靶向藥物時代1 5 5 11 月 3 5 月 靶向藥物治療mrcc改善了pfs 0 2 4 6 8 10 12 pfs 無病生存期 mrcc 轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌 rinibi etal jclinoncol2008 26 5422 8escudierb etal lancet2007 370 2103 11escudierb cancer2008 14 325 9motzerrj etal jclinoncol 2009 27 3584 3590escudierb etal nengljmed2007 356 125 34 9 19 26 月 13 月 靶向藥物治療mrcc改善了os 0 5 10 15 20 25 30 靶向藥物治療前1 靶向藥物治療時代2 5 中位os 月 os 總生存期 mrcc 轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌 rinibi etal jclinoncol2008 26 5422 8escudierb etal lancet2007 370 2103 11escudierb cancer2008 14 325 9motzerrj etal jclinoncol 2009 27 3584 3590escudierb etal nengljmed2007 356 125 34 10 靶向藥物治療mrcc提高了orr 11 47 2 13 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 靶向藥物治療前1 5 靶向藥物治療時代1 5 orr orr 客觀緩解率 mrcc 轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌 pr 部分緩解 cr 完全緩解 orr pr cr rinibi etal jclinoncol2008 26 5422 8escudierb etal lancet2007 370 2103 11escudierb cancer2008 14 325 9motzerrj etal jclinoncol 2009 27 3584 3590escudierb etal nengljmed2007 356 125 34 11 nccn腎癌臨床實踐指南推薦 復(fù)發(fā)或iv期因內(nèi)科或外科原因不能切除的患者 索坦一類證據(jù)推薦一線使用 自2007年nccn指南起 不推薦ifn 一線使用 晚期腎癌一線治療現(xiàn)狀 11 motzerrjetal jclinoncol 2009 27 3584 3590 12 escudierbetal lancet 2007 370 2103 2111 13 escudierbetal jclinoncol 2010 28 2144 2150 14 rinibletal jclinoncol 2008 26 5422 5428 15 rinibetal jclinoncol 2010 28 2137 2143 16 stembergcetal jclinoncol 2010 28 1061 1068 17 stembergcetal eurjcancer 2013 49 6 1287 96 18 escudierbetal jclinoncol 2009 27 1280 128919 hudesgetal nengljmed 2007 356 2271 2281 靶向治療時代 索坦 索坦是一種多靶點的酪氨酸激酶抑制劑 作用于pdgfr pdgfr vegfr1 vegfr2 vegfr3 kit flt3 csf 1r和ret等多個靶點 在多個國家被批準(zhǔn)用于晚期腎癌的治療在國外iii期臨床研究中 索坦在初治的晚期腎癌患者中顯示出了明顯優(yōu)于a 干擾素的療效 vegf pdgf 血管通透性 細(xì)胞生存 增殖和遷移 血管形成和成熟 vegfr pdgfr vegf pdgf 血管內(nèi)皮細(xì)胞 周細(xì)胞 成纖維細(xì)胞 血管平滑肌 索坦 vhl蛋白質(zhì)功能喪失 mendeldb etal clincancerres2003 9 327 37 索坦抑制vegfr和pdgfr 具有抗血管生成和抗腫瘤效應(yīng) vegfr 血管內(nèi)皮生長因子受體 pdgfr 血小板源性生長因子受體 vhl vonhippel lindau vegf 血管內(nèi)皮生長因子 pdgf 血小板源性生長因子 rcc 腎細(xì)胞癌 索坦雙重抑制作用 14 如何根據(jù)轉(zhuǎn)移灶的特征制定個體化治療方案 腎細(xì)胞癌肺轉(zhuǎn)移灶腎細(xì)胞癌骨轉(zhuǎn)移灶腎細(xì)胞癌腦轉(zhuǎn)移灶 50 60 的晚期腎細(xì)胞癌患者存在肺轉(zhuǎn)移 肺是腎細(xì)胞癌最常見的轉(zhuǎn)移部位 發(fā)生于50 60 的晚期腎細(xì)胞癌患者21 發(fā)病率 治療手段 孤立性肺轉(zhuǎn)移首選手術(shù)治療 然后再進行以內(nèi)科為主的綜合治療21 包括靶向治療 腎細(xì)胞癌肺轉(zhuǎn)移 21 郭軍等 臨床腫瘤學(xué)雜志 2008 13 8 748 751 22 fdasunitinibfullprescribinginformation referenceid 295008523 negriers raymonde investnewdrugs2012 30 1791 1801 25 muehlingbm etal interactcardiovascthoracsurg 2010feb 10 2 228 31 如何根據(jù)轉(zhuǎn)移灶的特征制定個體化治療方案 腎細(xì)胞癌肺轉(zhuǎn)移灶腎細(xì)胞癌骨轉(zhuǎn)移灶腎細(xì)胞癌腦轉(zhuǎn)移灶 骨轉(zhuǎn)移是晚期腎細(xì)胞癌患者的重要疾病負(fù)擔(dān) 70 的rcc骨轉(zhuǎn)移患者發(fā)生骨骼事件27 28 病理性骨折骨科手術(shù)放療骨髓壓迫高鈣血癥 約三分之一的轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞患者發(fā)生骨轉(zhuǎn)移27 發(fā)病率高 破壞力強 腎細(xì)胞癌骨轉(zhuǎn)移 27 sahic etal theradvmedoncol 2010mar 2 2 75 83 28 liptona etal clincancerres2004 10 6397s 6403s 索坦 的作用靶點csf 1r和pdgfr 與骨代謝 骨腫瘤密切相關(guān) 索坦 作用機制優(yōu)勢 22 fdasunitinibfullprescribinginformation referenceid 295008523negriers raymonde investnewdrugs2012 30 1791 1801 研究顯示 pdgfr 參與骨巨細(xì)胞瘤的發(fā)生29 csf 1r可促進破骨細(xì)胞成熟與分化30 29 sulzbacheri etal pathology 2009 41 7 630 633 30 wittranty etal endocrinology 2009 150 11 4977 4988 相比索拉非尼 索坦 治療可延緩腎細(xì)胞癌骨轉(zhuǎn)移灶的發(fā)生和進展 索坦 療效優(yōu)勢 32 zo nierekj cancerresclinoncol 2010 136 3 371 8 在已有骨轉(zhuǎn)移的腎細(xì)胞癌患者中 索坦 較索拉非尼延長至進展時間32p 0 057 相較索拉非尼 索坦 延長至出現(xiàn)新發(fā)骨轉(zhuǎn)移灶的時間32 p 0 047 p 0 05表示有統(tǒng)計學(xué)意義 如何根據(jù)轉(zhuǎn)移灶的特征制定個體化治療方案 腎細(xì)胞癌肺轉(zhuǎn)移灶腎細(xì)胞癌骨轉(zhuǎn)移灶腎細(xì)胞癌腦轉(zhuǎn)移灶 約15 的晚期腎細(xì)胞癌發(fā)生腦轉(zhuǎn)移 34 vickersmm etal clingenitourincancer 2013 11 311 31535 cochrandc etal jneurosurg 2012 116 5 978 83 腎細(xì)胞癌腦轉(zhuǎn)移 靶向治療藥物可顯著改善腎細(xì)胞癌腦轉(zhuǎn)移患者的總生存35 約15 的晚期腎細(xì)胞患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移34 索坦 能夠透過血腦屏障 索坦 治療優(yōu)勢 動物實驗結(jié)果36 索坦 給藥24小時后 36 patynas etal eurjcancer 2006 4 21 腦脊液中的藥物濃度接近血漿濃度 索坦 血腦屏障透過率顯著大于其他tki藥物37 索坦 治療優(yōu)勢 37 hus etal clincancerres 2009oct1 15 19 6062 9 總結(jié) 腫瘤轉(zhuǎn)移灶是晚期腎細(xì)胞癌患者的重要疾病負(fù)擔(dān)索坦 具有獨有的靶點vegfr 1 pdgfr csf 1r 在治療腎細(xì)胞癌的轉(zhuǎn)移灶方面更具優(yōu)勢動物實驗和臨床報告均證實索坦 治療腎細(xì)胞癌轉(zhuǎn)移灶療效確切 安全性可靠 藥品信息 通用名 蘋果酸舒尼替尼膠囊 商品名 索坦 sutent 劑型 本品為膠囊劑 內(nèi)容物為黃色至橙色的顆粒 包裝規(guī)格 1 12 5mg 2 25mg 3 37 5mg 4 50mg活性成分 本品主要成份及其化學(xué)名稱為 z n 2 二乙胺基 乙基 5 5 氟 2 氧代 1 2 二氫 3h 吲哚 3 亞基 甲基 2 4 二甲基 3 氨甲酰 1h 吡咯蘋果酸鹽 適應(yīng)癥 1 甲磺酸伊馬替尼治療失敗或不能耐受的胃腸間質(zhì)瘤 gist 2 不能手術(shù)的晚期腎細(xì)胞癌 rcc 3 不可切除的 轉(zhuǎn)移性高分化進展期胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤 pnet 成年患者 本品作為一線治療的經(jīng)驗有限 用法用量 本品治療胃腸間質(zhì)瘤和晚期腎細(xì)胞癌的推薦劑量是50mg 每日一次 口服 服藥4周 停藥2周 4 2給藥方案 對于胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤 本品推薦劑量為37 5mg 口服 每日一次 連續(xù)服藥 無停藥期 與食物同服或不同服均可 劑量調(diào)整 根據(jù)不同患者安全性與耐受性可中斷治療或減少劑量 詳見說明書 禁忌證 對本品或藥物的非活性成份嚴(yán)重過敏者禁用 警告 肝毒性 在臨床研究和上市后的臨床應(yīng)用中觀察到患者發(fā)生肝毒性反應(yīng) 肝毒性可能是重度的 有報告致死病例 孕婦由于血管形成是胚胎和胎兒發(fā)育的關(guān)鍵 舒尼替尼抑制血管形成 可能對妊娠產(chǎn)生不良作用 如果患者妊娠期間使用本品或接受本品治療期間妊娠 應(yīng)告知患者藥物對胎兒的潛在危害 育齡婦女接受本品治療時應(yīng)避孕 舒尼替尼和 或其代謝物能從大鼠乳汁泌出 對乳兒有潛在嚴(yán)重不良反應(yīng) 哺乳婦女接受藥物治療時 在考慮藥物對母親的重要性的同時 應(yīng)權(quán)衡決定是否停止哺乳或停止治療 藥物相互作用 cyp3a4強抑制劑 如酮康唑 可增加本品的血漿濃度 建議合并用藥時選擇對此類酶沒有或抑制作用最小的藥物 如果必須與cyp3a4強抑制劑合并使用 應(yīng)考慮降低本品的劑量 最小可至37 5mg 每日一次 胃腸道間質(zhì)瘤和腎細(xì)胞癌 25mg 每日一次 胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤 cyp3a4誘導(dǎo)劑 如利福平 可降低本品的血漿濃度 建議合并用藥時選擇對此類酶沒有或誘導(dǎo)作用最小的藥物 如果必須與cyp3a4誘導(dǎo)劑合并使用 應(yīng)考慮增加本品的劑量 最大劑量不應(yīng)超過87 5mg 每日一次 胃腸道間質(zhì)瘤和腎細(xì)胞癌 62 5mg 每日一次 胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤 如果增加本品劑量 應(yīng)仔細(xì)監(jiān)測患者的毒性反應(yīng) 藥物過量 處理本品藥物過量的方法包括一般的支持性措施 無治療本品過量的特效解毒劑 如果有臨床