藥物化學(xué)(2麻醉藥)(2016年)

第2章麻醉藥 定義 麻醉藥是通過(guò)作用于神經(jīng)系統(tǒng)使其受到抑制 使痛覺(jué)消失 從而起到麻醉作用的藥物 分類(lèi) 根據(jù)給藥途徑及作用特點(diǎn)分為兩大類(lèi) 1 全身麻醉藥 作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng) 使其受到可逆性抑制 從而使意識(shí) 感覺(jué)特別是痛覺(jué)消失和骨骼肌松弛 一般是通過(guò)呼吸道吸入或靜脈注射給藥 2 局部麻醉藥 作用于神經(jīng)末梢或神經(jīng)干周?chē)?可逆性地阻斷感覺(jué)神經(jīng)沖動(dòng)的產(chǎn)生和傳導(dǎo) 在意識(shí)清醒條件下使局部痛覺(jué)等暫時(shí)消失 便于進(jìn)行外科手術(shù) 一般是局部肌肉注射給藥 2 1局部麻醉藥 定義 作用于神經(jīng)末梢或神經(jīng)干周?chē)?可逆性地阻斷感覺(jué)神經(jīng)沖動(dòng)的產(chǎn)生和傳導(dǎo) 在意識(shí)清醒條件下使局部痛覺(jué)等暫時(shí)消失 便于進(jìn)行外科手術(shù) 一般是局部肌肉注射給藥 用途 普遍用于口腔科 眼科 婦科和外科小手術(shù)等以暫時(shí)解除疼痛 2 1 1局部麻醉藥的發(fā)展1 最早應(yīng)用的局部麻醉藥是可卡因 cocaine 1884年首先應(yīng)用于臨床 具有成癮性較強(qiáng) 易引起組織刺激性和過(guò)敏反應(yīng)等毒副作用及水溶液不穩(wěn)定等缺點(diǎn) 2 結(jié)構(gòu)剖析與改造確定苯甲酸酯結(jié)構(gòu)為藥效基團(tuán) 1 以其他羧酸代替苯甲酸與愛(ài)康寧成酯 麻醉作用降低或完全消失 說(shuō)明苯甲酸酯結(jié)構(gòu)可能是產(chǎn)生局麻作用的關(guān)鍵結(jié)構(gòu) 2 托哌可卡因的發(fā)現(xiàn) 進(jìn)一步說(shuō)明了苯甲酸酯結(jié)構(gòu)是產(chǎn)生局麻作用的關(guān)鍵結(jié)構(gòu) 3 優(yōu)卡因和 優(yōu)卡因具有局麻作用的發(fā)現(xiàn) 最終證實(shí)苯甲酸酯結(jié)構(gòu)是產(chǎn)生局麻作用的基本結(jié)構(gòu) 3 對(duì)苯甲酸酯類(lèi)化合物進(jìn)行研究 合成出了苯佐卡因等局麻藥 4 引入氨基醇結(jié)構(gòu) 合成普魯卡因 5 酰胺類(lèi) 氨基酮類(lèi) 氨基醚類(lèi)局麻藥的發(fā)展 2 1 2局部麻醉藥的結(jié)構(gòu)類(lèi)型主要包括芳酸酯類(lèi) 酰胺類(lèi) 氨基酮類(lèi) 氨基醚類(lèi)和氨基甲酸酯類(lèi) 2 1 2 1芳酸酯類(lèi)通過(guò)對(duì)天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)修飾得到普魯卡因 再對(duì)普魯卡因結(jié)構(gòu)修飾得到一系列類(lèi)似物 1 苯環(huán)上引入取代基 增加空間位阻使酯基水解速率減慢 從而增強(qiáng)局麻作用 延長(zhǎng)作用時(shí)間 2 苯環(huán)對(duì)位氨基上氫原子被烴基取代 局麻作用增強(qiáng) 毒性增加 如丁卡因 氨基被烷氧基取代 麻醉作用相似 如對(duì)乙氧卡因 3 側(cè)鏈碳鏈改變可使作用時(shí)間延長(zhǎng) 穩(wěn)定性增加 4 以電子等排體 S 代替 O 脂溶性增大 顯效迅速 作用較普魯卡因強(qiáng) 但毒性增大 2 1 2 2酰胺類(lèi)通過(guò)對(duì)天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)修飾得到利多卡因 再對(duì)利多卡因結(jié)構(gòu)修飾得到一系列類(lèi)似物 2 1 2 3氨基酮類(lèi)通過(guò)對(duì)芳酸酯類(lèi)局麻藥結(jié)構(gòu)修飾得到 以電子等排體 CH2 代替酯基中的 O 如達(dá)克羅寧和法立卡因 2 1 2 4氨基醚類(lèi)通過(guò)對(duì)芳酸酯類(lèi)和酰胺類(lèi)局麻藥結(jié)構(gòu)修飾得到 以電子等排體 O 代替酯基 COO 或酰胺基 CONH 可產(chǎn)生強(qiáng)而持久的麻醉作用 如奎尼卡因和普莫卡因 2 1 2 5氨基甲酸酯類(lèi)通過(guò)對(duì)芳酸酯類(lèi)和酰胺類(lèi)局麻藥結(jié)構(gòu)修飾得到 同時(shí)含有二者的結(jié)構(gòu) 如地哌冬和庚卡因 2 1 3局部麻醉藥的構(gòu)效關(guān)系 P14 15 局麻藥的作用強(qiáng)弱 作用時(shí)間的長(zhǎng)短是由化學(xué)結(jié)構(gòu)所決定的 具體地說(shuō) 決定于局麻藥的電離度 脂水分配系數(shù)以及對(duì)靶點(diǎn)的相互作用等 藥物的基本骨架由三部分構(gòu)成 親脂性部分 中間連接部分 和親水性部分 1 親脂性部分 該部分是局麻藥的必需部位 可以是芳環(huán)或芳雜環(huán) 但以苯環(huán)作用較強(qiáng) 苯環(huán)上引入供電子基將增強(qiáng)局麻作用 而引入吸電子基則使局麻作用減弱 主要原因是供電子基 如氨基 可與苯環(huán)酯羰基形成共軛體系 且處于羰基對(duì)位時(shí)共軛作用最強(qiáng) 氨基芳酸酯類(lèi)的苯環(huán)上若存在氯 羥基 烷氧基時(shí) 可以因增加位阻效應(yīng)而延緩酯基水解 增強(qiáng)活性 延長(zhǎng)作用時(shí)間 如氯 羥普魯卡因 若氨基上的氫原子被烷基取代 可進(jìn)一步增強(qiáng)活性 但同時(shí)也增加了毒性 如丁卡因 當(dāng)苯環(huán)對(duì)位以烷氧基取代時(shí) 局麻作用隨烷基相對(duì)分子質(zhì)量的增大而增大 如對(duì)乙氧卡因 與 之間如引入 CH2 O 等基團(tuán)時(shí) 則破壞了共軛體系 導(dǎo)致局麻作用消失 2 中間連接部分 由羰基部分與烷基部分共同組成 羰基部分與麻醉作用時(shí)間及作用強(qiáng)度有關(guān) 作用持續(xù)時(shí)間 酮 酰胺 硫代酯 酯作用強(qiáng)度 硫代酯 酯 酮 酰胺 烷基部分碳原子數(shù)以2 3為好 當(dāng)烷基部分為 CH2CH2CH2 時(shí)麻醉作用最強(qiáng) 當(dāng)酯鍵的 碳原子上有烷基取代 由于位阻使酯鍵較難水解 局麻作用時(shí)間延長(zhǎng) 但毒性也增大 如徒托卡因 3 親水性部分 大多為叔胺 易形成可溶性的鹽類(lèi) 仲胺的刺激性較大 季銨由于表現(xiàn)為箭毒樣作用而不再使用 氮原子上的取代基以碳原子總和為3 5時(shí)作用最強(qiáng) 3個(gè)以上時(shí)刺激性增大 如普魯卡因 氨基部分也可為脂環(huán)胺 其中以哌啶的作用最強(qiáng) 如達(dá)克羅寧 法立卡因 一般而言 具有較高的脂溶性 較低的pKa值的局麻藥麻醉作用較快 毒性較低 2 1 4典型藥物介紹 鹽酸普魯卡因1 化學(xué)名稱(chēng) 4 氨基苯甲酸 2 二乙氨基 乙酯鹽酸鹽2 理化性質(zhì) 白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末 P15 3 合成方法 4 結(jié)構(gòu)特點(diǎn) 1 分子中含有酯基 易水解 水解速率受溫度和pH的影響較大 在pH3 3 5時(shí)最穩(wěn)定 在堿性 中性及強(qiáng)酸性下均易水解 在pH相同時(shí) 溫度升高 水解速率增大 2 分子中含有芳伯氨基 易被氧化變色 pH增大 溫度升高或紫外線 氧 重金屬離子等存在時(shí)均可加速分解變色 故生產(chǎn)中常加入焦亞硫酸鈉 或保險(xiǎn)粉 作為抗氧劑 5 藥理作用及臨床應(yīng)用 P16 鹽酸利多卡因1 化學(xué)名稱(chēng) N 2 6 二甲基苯基 2 二乙氨基 乙酰胺鹽酸鹽一水合物2 理化性質(zhì) 白色結(jié)晶性粉末 P16 3 合成方法 4 結(jié)構(gòu)特點(diǎn) 1 分子中含有酰胺基 酰胺鍵比酯鍵穩(wěn)定 2 酰胺基的鄰位有兩個(gè)甲基 空間位阻較大 使利多卡因在酸性或堿性溶液中均不易發(fā)生水解 體內(nèi)酶解速率也比較慢 5 藥理作用及臨床應(yīng)用 P17 2 2全身麻醉藥 定義 作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng) 使其受到可逆性抑制 從而使意識(shí) 感覺(jué)特別是痛覺(jué)消失和骨骼肌松弛 一般是通過(guò)呼吸道吸入或靜脈注射給藥 分類(lèi) 根據(jù)給藥途徑不同 可分為吸入性麻醉藥和靜脈麻醉藥 2 2 1吸入性麻醉藥1 含義 又稱(chēng)為揮發(fā)性麻醉藥 由呼吸進(jìn)入肺泡 擴(kuò)散進(jìn)入血液 借分子的彌散作用分布至神經(jīng)組織 2 類(lèi)型 通常是一類(lèi)化學(xué)性質(zhì)不活潑的氣體或易揮發(fā)的液體 包括脂肪烴類(lèi) 鹵代烴類(lèi) 醚類(lèi)及無(wú)機(jī)化合物等 3 早期的全麻藥 氧化亞氮 麻醉乙醚 氯仿和環(huán)丙烷等 缺點(diǎn)較多 如氧化亞氮作用較弱 需與其他全麻藥配合使用 氯仿毒性大 現(xiàn)已淘汰 乙醚易燃易爆 對(duì)呼吸道有刺激作用 現(xiàn)已少用 三國(guó)志 蜀書(shū) 關(guān)羽傳 記載 羽嘗為流矢所中 貫其左臂 后創(chuàng)雖愈 每至陰雨 骨常疼痛 醫(yī)曰 矢鏃有毒 毒入于骨 當(dāng)破臂作創(chuàng) 刮骨去毒 然后此患乃除耳 羽便伸臂令醫(yī)劈之 時(shí)羽適請(qǐng)諸將飲食相對(duì) 臂血流離 盈于盤(pán)器 而羽割炙引酒 言笑自若 4 在烴類(lèi)及醚類(lèi)分子中引入F原子 相繼發(fā)現(xiàn)了氟烷 恩氟烷 七氟烷 地氟烷等含氟全麻藥 其中恩氟烷臨床應(yīng)用較廣 2 2 2靜脈麻醉藥1 含義 又稱(chēng)非吸入性全身麻醉藥 直接由靜脈注射給藥 麻醉作用迅速 對(duì)呼吸道無(wú)刺激作用 不良反應(yīng)少 2 類(lèi)型 1 超短時(shí)作用的巴比妥類(lèi)藥物 吸收分布迅速 作用時(shí)間短 如硫噴妥鈉 硫戊比妥鈉 海索比妥鈉 美索比妥鈉等 P18 2 苯二氮卓類(lèi) 如咪達(dá)唑侖等 3 鎮(zhèn)痛藥 如芬太尼 舒芬太尼等 4 其他類(lèi) 如依托咪酯 丙泊酚 氯胺酮 羥丁酸鈉等 2 2 3典型藥物介紹 恩氟烷1 化學(xué)名 2 氯 1 二氟甲氧基 1 1 2 三氟乙烷2 理化性質(zhì) 無(wú)色易流動(dòng)液體 具有特殊臭氣 性質(zhì)穩(wěn)定 與