糖皮質(zhì)激素臨床應(yīng)用基礎(chǔ)(2)

糖皮質(zhì)激素臨床應(yīng)用基礎(chǔ) 2 內(nèi)容提要 3 AdrenocorticalHormones 腎上腺皮質(zhì) 球狀帶 鹽皮質(zhì)激素 Mineralocorticoids MC 束狀帶 糖皮質(zhì)激素 Glucocorticoids GC 網(wǎng)狀帶 性激素 sexhormones 4 糖皮質(zhì)激素分泌的調(diào)節(jié) 正常人皮質(zhì)激素的分泌有晝夜節(jié)律性 午夜12時血濃度最低 凌晨漸升高 上午8 10時最高 此節(jié)律性變化受ACTH影響 5 代謝過程 糖皮質(zhì)激素類藥物的消除主要在肝臟 首先進行經(jīng)基化 其次是結(jié)合反應(yīng) 最后代謝產(chǎn)物自尿中排出 通過糞便和膽汁的排泄很少 6 化學(xué)結(jié)構(gòu)及構(gòu)效關(guān)系 1 共同的結(jié)構(gòu)特點 C3有酮基 C4 5有雙鍵 C17上的二碳側(cè)鏈 即C20羰基和C21羥基 為生理活性所必需 7 皮質(zhì)激素合成 合成的原料 膽固醇 醛甾酮 皮質(zhì)醇 雌二醇 8 C1 2為雙鍵以及C6引入 CH3則抗炎作用增強 水鹽代謝作用減 C9引入 F C16引入 CH3或 OH則抗炎作用更強 水鹽代謝作用更弱 經(jīng)過結(jié)構(gòu)改造 合成的糖皮質(zhì)激素的結(jié)構(gòu)特點 9 內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素 可的松C11位羥化 10 內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素特點 正常成人每日分泌量20mg 應(yīng)激狀態(tài)下 100mg與血漿蛋白結(jié)合較多達90 其中80 與皮質(zhì)醇結(jié)合球蛋白 CBG 結(jié)合 10 與血漿白蛋白結(jié)合 游離型較少在血漿和組織中的半衰期較短 僅為60 90min 11 外源性糖皮質(zhì)激素 糖皮質(zhì)激素活性 4鹽皮質(zhì)激素活性 0 8 C1 C2雙鍵結(jié)構(gòu) 無需肝臟代謝活化 糖皮質(zhì)活性鹽皮質(zhì)活性 親脂性增加糖皮質(zhì)活性 5鹽皮質(zhì)活性 0 5 親脂性增加糖皮質(zhì)活性20鹽皮質(zhì)活性0 12 外源性糖皮質(zhì)激素的特點 與血漿CBG結(jié)合較少 游離部分多 在血漿和組織中的半衰期較長 作用較持久 生物活性較天然腎上腺糖皮質(zhì)激素強 增強了抗炎或免疫抑制作用 減輕了水 鈉潴留等不良反應(yīng) 13 糖皮質(zhì)激素糖鹽代謝作用 14 糖皮質(zhì)激素半衰期 血漿和生物 15 糖皮質(zhì)激素對HPA軸的抑制 人民衛(wèi)生出版社 藥理學(xué) 第五版P 289 16 糖皮質(zhì)激素的劑量范圍 17 生理劑量 影響正常物質(zhì)代謝 維持機體自身穩(wěn)定超生理劑量 影響正常物質(zhì)代謝外 抗炎 免疫抑制和抗休克等藥理作用 替代療法適用于治療腎上腺皮質(zhì)功能不全癥 腎上腺危象和Addison s病 腦垂體前葉功能減退癥及腎上腺次全切除術(shù)后 18 糖皮質(zhì)激素的允許作用 兒茶酚胺類 性激素 甲狀腺激素等 19 生理作用 1 糖代謝2 蛋白質(zhì)代謝3 脂肪代謝4 對水鹽代謝的影響5 對血細胞生成與破壞的影響6 對血管反應(yīng)的影響7 在應(yīng)激反應(yīng)中的作用 20 1 糖代謝Glucosemetabolism 促進糖原異生 gluconeogenesis 減慢葡萄糖分解為CO2的氧化過程 減少外周組織對葡萄糖的攝取和利用 從而使肝糖原 肌糖原合成增加 升高血糖 禁忌癥 嚴重糖尿病 不良反應(yīng) 加重 誘發(fā)糖尿病 21 2 蛋白質(zhì)代謝 proteinmetabolism 促進蛋白質(zhì)分解 大劑量皮質(zhì)激素還能抑制蛋白質(zhì)的合成 血清中氨基酸含量增加 尿中氮排出增加 造成負氮平衡 久用能致生長減慢 肌肉消瘦 皮膚變薄 淋巴組織萎縮和傷口愈合延緩等 22 3 脂肪代謝 fatmetabolism 加速脂肪的分解 抑制其合成 血漿中甘油和脂肪酸增加 可進入肝臟 促進糖異生 不良反應(yīng) 脂肪重新分布 形成滿月臉 水牛背和向心性肥胖 胰島素分泌 促進脂肪堆積 四肢不敏感 面背部敏感 23 4 水和電解質(zhì)代謝 waterandsaltmetabolism 糖皮質(zhì)激素也有較弱的鹽皮質(zhì)激素的作用 能儲鈉排鉀 增加腎小球濾過率和拮抗抗利尿激素 產(chǎn)生利尿作用 糖皮質(zhì)激素排鈣增加 可抑制鈣 磷在腸道的吸收和在腎小管的重吸收 過多時可引起低血鈣 不良反應(yīng) 潴鈉高血壓水腫心衰排鉀肌無力代謝性堿中毒 不良反應(yīng) 骨質(zhì)疏松 24 其他 5 對血細胞生成與破壞的影響 增強骨髓對紅細胞和血小板的造血功能 6 對血管反應(yīng)的影響 提高血管平滑肌對去甲腎上腺素的敏感性 降低毛細血管的通透性 7 在應(yīng)激反應(yīng)中的作用 環(huán)境中一切有害刺激 作用于機體 引起機體一系列生理功能變化 以適應(yīng)上述種種有害刺激 都稱為應(yīng)激反應(yīng) 在這一反應(yīng)中 各種刺激 ACTH和GC 各種生理效應(yīng) increaseresistancetostress 25 藥理作用 1 抗炎作用2 免疫抑制作用3 抗毒素作用 4 抗休克作用5 對血細胞及造血系統(tǒng)的作用6 對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用7 對消化系統(tǒng)的作用 26 對抗各種原因所致炎癥 物理 化學(xué) 生物 免疫等 對炎癥反應(yīng)的各個階段均有抑制作用在各種急性炎癥的早期 應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可減輕炎癥早期的滲出 水腫 毛細血管擴張 白細胞浸潤和吞噬等反應(yīng) 從而改善炎癥早期出現(xiàn)的紅 腫 熱 痛等臨床癥狀 在炎癥后期 應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可抑制毛細血管和成纖維細胞的增生 抑制膠原蛋白 粘多糖的合成及肉芽組織增生 從而防止炎癥后期的粘連和瘢痕形成 減輕炎癥的后遺癥但必須注意 炎癥反應(yīng)是機體的一種防御功能 炎癥后期的反應(yīng)也是組織修復(fù)的重要過程 故糖皮質(zhì)激素在抑制炎癥 減輕癥狀的同時 也降低了機體的防御和修復(fù)功能 可導(dǎo)致感染擴散和延緩創(chuàng)口愈合 1 抗炎作用 27 糖皮質(zhì)激素具有強大的抗炎作用 糖皮質(zhì)激素 抑制蛋白某些靶酶 細胞因子粘附因子 炎癥細胞凋亡 誘導(dǎo)脂皮素1的生成 繼而抑制磷酸酶A2 抑制誘生型NO合成酶和環(huán)氧化酶2等的表達 抑制多種炎性細胞因子 轉(zhuǎn)錄水平上抑制粘附因子的表達 影響粘附因子 細胞因子生物效應(yīng)的發(fā)揮 人民衛(wèi)生出版社 藥理學(xué) 第七版 351 28 磷脂花生四烯酸 磷脂酶A2 脂氧化酶環(huán)氧化酶 白三烯前列腺素 NSAID s COXI COXII 保護性PG 致炎癥PG GCS 糖皮質(zhì)激素是最強的抗炎癥藥物 29 皮質(zhì)激素受體 熱休克蛋白90 核膜 mRNA nGRE GRE 激素反應(yīng)靶基因 X 細胞因子誘導(dǎo)型一氧化氮合成酶環(huán)氧酶 2 COX 2 磷脂酶A2NK2 受體內(nèi)皮素 1 脂皮素 1 受體內(nèi)核酶中性肽鏈內(nèi)切酶 GCS GRE糖皮質(zhì)激素反應(yīng)分子 BarnesPJ AmRevRespirDis1990 糖皮質(zhì)激素的抗炎作用機制 30 巨嗜細胞的吞噬和處理 淋巴細胞的識別 淋巴母細胞的增殖 加速敏感動物淋巴細胞的破壞和解體 血中淋巴球 人淋巴細胞移行至組織 血中淋巴球 治療量抑制細胞免疫 從而抑制遲發(fā)性過敏反應(yīng)和異體器官移植的排斥反應(yīng) 也減輕一些自身免疫性疾病的癥狀 大劑量干擾體液免疫 抗體生成減少 消除免疫反應(yīng)所致的炎癥反應(yīng) 抗過敏作用機制免疫反應(yīng)可引起肥大細胞脫顆粒而釋放組胺 5 羥色胺 過敏性慢反應(yīng)物質(zhì) 緩激肽等 GC可減少過敏物的釋放 2 免疫抑制作用與抗過敏作用 31 糖皮質(zhì)激素的免疫抑制作用 32 抗毒作用 提高機體對細菌內(nèi)毒素的耐受力 1 穩(wěn)定溶酶體膜而減少內(nèi)源性致熱源的釋放 2 抑制下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞的反應(yīng)性 抗休克 抗炎 免疫抑制 抗毒作用的綜合結(jié)果 也與以下因素有關(guān) 擴張痙攣收縮的血管 心肌收縮力增加 心輸出量增加 抑制炎性因子產(chǎn)生 降低血管對縮血管物質(zhì)敏感性 擴管 改善微循環(huán) 穩(wěn)定溶酶體膜 阻止或減少蛋白水解酶 proteinase 的釋放 減少心肌抑制因子 MDF 的形成 MDF可使心肌收縮力下降 心輸出量減少 內(nèi)臟血管收縮 3 抗毒抗休克作用 33 退熱作用抑制體溫中樞對致熱原的反應(yīng) 穩(wěn)定溶酶體膜 減少內(nèi)源性致熱原的釋放血液與造血系統(tǒng)三系增加 紅細胞 血紅蛋白增加 血小板增多 提高纖維蛋白原濃度 縮短凝血時間 提高中性白細胞數(shù)量 但其功能下降 三少 淋巴細胞 單核細胞 嗜酸嗜堿性粒細胞數(shù)量減少 4 其他作用 34 中樞神經(jīng)系統(tǒng)減少腦中 氨基丁酸的濃度 提高中樞興奮性 可誘發(fā)精神失常 精神病 癲癇患者慎用 消化系統(tǒng)胃酸 胃蛋白酶分泌增多 提高食欲 促進消化大劑量可誘發(fā)或加重潰瘍骨骼骨質(zhì)脫鈣 骨質(zhì)疏松 35 臨床應(yīng)用 1 腎上腺皮質(zhì)功能減退癥 替代療法 2 嚴重感染或炎癥 3 過敏性疾病和自身免疫性疾病 4 抗休克 早短大 輔助 5 血液病 1 溶血性貧血 血小板減少 粒C減少 再障 2 急淋 淋巴瘤 6 治療器官移植排異反應(yīng) 與其它免疫抑制劑合用 36 激素臨床應(yīng)用原則 感染性疾病 適應(yīng)癥 對重癥休克疑有腎上腺皮質(zhì)功能低下 如流行性腦脊髓膜炎 急性呼吸窘迫綜合征 ARDS 長期使用糖皮質(zhì)激素或出現(xiàn)兒茶酚胺抵抗性休克時可以使用 37 激素臨床應(yīng)用原則 感染性疾病 感染性休克患者不主張大劑量應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可給予氫化可的松3 5mg kg 1 d 1或甲潑尼龍2 3mg kg 1 d 1 分2 3次給予 療程3 5天 38 不良反應(yīng) 一 長期大量應(yīng)用1 皮質(zhì)功能亢進綜合征 滿月臉 水牛背等 2 誘發(fā)或加重感染 3 誘發(fā)或加重潰瘍 4 心血管系統(tǒng)并發(fā)癥 動脈粥樣硬化 5 骨質(zhì)疏松 肌肉萎縮 延緩傷口愈合 精神失常等 二 停藥反應(yīng)1 腎上腺皮質(zhì)萎縮或功能不全 2 反跳現(xiàn)象與停用綜合癥 39 小結(jié) 中效激素用于抗炎治療 HPA軸抑制作用相對較弱甲潑尼龍 糖 鹽作用比較好 長期服用療效穩(wěn)定 適用于肝功能不全患者 注射劑可用于靜脈 做沖擊治療 潑尼松 龍 糖 鹽作用比次之 可長期服用 潑尼松龍適用于肝功能不全患者 不宜使用潑尼松 長效激素生物半衰期長 HPA軸抑制作用長而強 不宜長期使用抗炎治療指數(shù)高 用藥劑量小適合短期使用可用于其他糖皮質(zhì)激素反應(yīng)不佳或無效的場合 40 內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素 與內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素具有等效作用的藥物 有哪些 其中具有生理活性的是 其中沒有生理活性 是無活性代謝物的是 兩者之間的關(guān)系是什么 發(fā)生代謝轉(zhuǎn)換的部位是 氫化可的松可的松 氫化可的松 可的松