常見(jiàn)高血壓降壓藥物分類及降壓機(jī)制.doc

常用高血壓降壓藥物分類及降壓機(jī)制1.利尿藥: 2.交感神經(jīng)抑制藥（1）中樞降壓藥可樂(lè)定等 （2）神經(jīng)節(jié)阻斷藥樟橫咪芬等 （3）抗去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢藥利血平，胍乙啶等 （4）腎上腺素受體阻斷藥:受體阻斷藥哌唑嗪；和受體阻斷藥拉貝洛爾；受體阻 斷藥普萘洛爾等 3.鈣通道阻斷藥硝苯地平等4.腎素-血管緊張素受體阻斷藥 （1）血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑:卡托普利等（2）血管緊張素受體阻斷劑: 5.作用于血管平滑肌的抗高血壓藥:肼屈嗪等氫氯噻嗪（hydrochlorothiazide）【作用機(jī)制】抑制遠(yuǎn)曲小管對(duì)Na-CL的共轉(zhuǎn)運(yùn)，離子重吸收減少，尿的濃縮功能受抑制,產(chǎn)生利尿作用。 【藥理作用】 1.降壓作用：早期是通過(guò)排鈉利尿，使血容量減少而直接降壓；長(zhǎng)期用藥所致的降壓效應(yīng)可能與小動(dòng)脈擴(kuò)張有關(guān)：(1)降低動(dòng)脈壁細(xì)胞Na+的含量,Na+-Ca+交換，Ca+內(nèi)流(2)降低血管對(duì)NA的反應(yīng)性(3)誘導(dǎo)血管壁產(chǎn)生舒血管物質(zhì)如激肽、前列腺素2.利尿作用3.抗尿崩癥作用：硝苯地平（nifedipine）、尼群地平【作用機(jī)制】抑制血管平滑肌細(xì)胞Ca2+的內(nèi)流，血管舒張，血壓下降哌唑嗪（prazosin）【作用機(jī)制】 阻斷血管平滑肌1受體，使全身小動(dòng)脈和小靜脈均舒張，外周阻力下降而降壓普萘洛爾（propanolol）,美托洛爾，阿替洛爾【降壓機(jī)制】 1.抑制心臟：阻斷心臟1受體，使心收縮力減弱，心率減慢，心輸出量減少 2.減少腎素分泌：阻斷腎臟入球小動(dòng)脈1受體，減少腎素分泌，使血管緊張素形成減少和醛固酮釋放減少 3.降低外周交感神經(jīng)活性：阻斷去甲腎上腺素能神經(jīng)突觸前膜2受體，減少NA釋放4.中樞降壓作用:阻斷中樞受體，降低外周交感神經(jīng)張力，減少NA釋放卡托普利（captopril）、依那普利【作用機(jī)制】1.抑制ACE 2.減少緩激肽的降解3.緩解或逆轉(zhuǎn)心血管重構(gòu)4.減少醛固酮分泌 5.抑制交感神經(jīng)遞質(zhì)釋放6.增強(qiáng)機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性 洛沙坦（losartan）纈沙坦（valsatan）【作用機(jī)制】競(jìng)爭(zhēng)性抑制血管緊張素與血管緊張素受體（AT1）結(jié)合一、中樞性降壓藥（可樂(lè)定）二、血管平滑肌舒張藥（肼苯達(dá)嗪）三、鉀通道開(kāi)放藥（吡那地爾）四、影響交感神經(jīng)遞質(zhì)藥（利血平）五、交感神經(jīng)節(jié)阻滯藥（樟磺咪芬） 常用抗高血壓藥一,利尿藥降壓特點(diǎn):作用溫和,持久,長(zhǎng)期用無(wú)耐受,可降低心,腦并發(fā)癥的發(fā)病率和死亡率.降壓機(jī)制:初期(23w):排鈉利尿,血容量,心輸出量,Bp.長(zhǎng)期: 血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)Na+含量減少,通過(guò)Na+Ca2+,細(xì)胞內(nèi)Ca2+血管平滑肌對(duì)NA等縮血管物質(zhì)敏感性降低誘導(dǎo)動(dòng)脈壁產(chǎn)生擴(kuò)血管物質(zhì),如激肽,前列腺素等.二,鈣拮抗藥機(jī)制:鈣拮抗藥選擇性阻滯細(xì)胞膜上鈣通道,干擾鈣內(nèi)流;也可作用于肌漿網(wǎng)上的鈣通道,使鈣貯存減少,使心肌或血管平滑肌鈣離子濃度降低,興奮性減弱,導(dǎo)致心肌收縮力降低,血管擴(kuò)張.二氫吡啶類:硝苯地平,尼群地平,尼卡地平 非二氫吡啶類:維拉帕米根據(jù)其對(duì)受體選擇性不同分為以下三類1.1,2受體阻斷藥普萘洛爾(propranolol,心得安) 對(duì)1,2受體無(wú)選擇性,也無(wú)內(nèi)在擬交感活性口服吸收好,首過(guò)效應(yīng)強(qiáng),生物利用度不高(40%-70%在肝臟破壞),t1/2為6h.2.1受體阻斷藥:阿替洛爾(atenolol) 對(duì)1受體具有較高的選擇性阻斷作用,無(wú)內(nèi)在擬交感活性.阻斷受體作用強(qiáng)度為普奈洛爾的0.51倍.對(duì)1受體有選擇性阻斷,對(duì)2受體作用較弱,但對(duì)哮喘病人仍需慎用.3.,受體阻斷藥拉貝洛爾(labetalol),卡維地洛(carvedilol) 阻斷1,2和1受體,降低心排出量,擴(kuò)張外周血管,降低血壓.拉貝洛爾靜脈用于高血壓急癥,如妊高征.卡維地洛降壓持久,維持24h;不影響血脂和血糖代謝,不減少腎血流量.用于伴腎功不全,糖尿病者. 四,血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑ACEI是近十年來(lái)廣泛地應(yīng)用于臨床的一類新型,安全,有效的降壓藥.1993年世界衛(wèi)生組織正式將其列為一線降壓藥物.因?yàn)锳CEI降壓程度可與受體阻滯劑相比,接近利尿劑的降壓能力;較受體阻滯劑和利尿劑更能提高患者生存質(zhì)量.五,AT1受體阻斷藥氯沙坦(losartan)氯沙坦(losartanlosartan)臨床應(yīng)用與評(píng)價(jià) 1.進(jìn)食不影響其生物利用度.2.可產(chǎn)生ACEI抑制Ang所致的副作用,其作用和Ang作用的降低呈非相關(guān)依賴性,本品不引起干咳,引發(fā)血管神經(jīng)性水腫的發(fā)生率較低.3.長(zhǎng)期用藥的安全性有待進(jìn)一步觀察.直接影響動(dòng)脈血壓調(diào)節(jié)的基本因素有外周血管阻力、心臟功能和血容量。這些因素主要通過(guò)交感神經(jīng)系統(tǒng)和腎素-血管緊張素-醛固酮兩個(gè)系統(tǒng)的調(diào)控來(lái)保持血壓的相對(duì)穩(wěn)定（圖22-1）。目前使用的多種抗高血壓藥，可通過(guò)不同方式直接或間接影響這些環(huán)節(jié)而發(fā)揮降壓作用?？垢哐獕核幐鶕?jù)其作用部位，可分為以下幾類：（1）利尿降壓藥，如氫氯噻嗪等。（2）鈣通道阻滯藥，如硝苯地平、尼群地平等。（3）受體阻滯藥，如普萘洛爾、美托洛爾等 （4）腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制藥，包括：血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）抑制藥，如卡托普利、依那普利等。血管緊張素受體阻滯藥，如氯沙坦等。腎素抑制藥，如雷米吉林等。（5）交感神經(jīng)阻滯藥，包括：中樞性降壓藥，如可樂(lè)定、甲基多巴等。神經(jīng)節(jié)阻滯藥，如樟磺咪芬、美加明等。去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢阻滯藥，如利舍平、胍乙啶等。腎上腺素受體阻滯藥，又分為1受體阻滯藥，如哌唑嗪、特拉唑嗪等及和受體阻滯藥，如拉貝洛爾等。（6）血管舒張藥，包括：直接舒張血管藥，如肼屈嗪、硝普鈉等。鉀通道開(kāi)放藥，如吡那地爾、米諾地爾等。其他舒張血管藥，如吲達(dá)帕胺等。 第二節(jié) 常用抗高血壓藥 目前，國(guó)內(nèi)外廣泛應(yīng)用或稱為第一線抗高血壓藥的是利尿藥、鈣通道阻滯藥、受體阻滯藥和ACE抑制藥及血管緊張素受體阻滯藥。 一、利尿降壓藥 利尿藥是WHO推薦的一線降壓藥，常作為治療高血壓的基礎(chǔ)藥物。各類利尿藥單用即有降壓作用。許多降壓藥在長(zhǎng)期使用過(guò)程中，可引起不同程度的水鈉潴留，影響降壓效果。合用利尿藥能消除水鈉潴留，使降壓作用增強(qiáng)。常用藥物為噻嗪類，其中以 氫氯噻嗪 最常用。 氫氯噻嗪 【藥理作用】 氫氯噻嗪（hydrochlorothiazide）降壓作用確切、溫和、持久，降壓過(guò)程平穩(wěn)，可使收縮壓與舒張壓成比例地下降，對(duì)臥位和立位血壓均能降低。長(zhǎng)期應(yīng)用不易發(fā)生耐受性。目前認(rèn)為，排鈉利尿，使細(xì)胞外液及血容量減少是利尿藥初期的降壓機(jī)制；長(zhǎng)期應(yīng)用使體內(nèi)輕度缺鈉，小動(dòng)脈細(xì)胞內(nèi)低鈉，通過(guò) Na+-Ca2+交換機(jī)制減少Ca2+內(nèi)流，降低細(xì)胞內(nèi)鈣，使血管平滑肌對(duì)去甲腎上腺素等加壓物質(zhì)的反應(yīng)性減弱?！九R床應(yīng)用】 可單用于輕度高血壓或與其他降壓藥合用治療各類高血壓，聯(lián)合用藥可增強(qiáng)降壓作用，并防止其他藥物引起的水鈉潴留。該藥長(zhǎng)期大劑量使用可致低血鉀，引起血脂、血糖尿酸升高，還能增高血漿腎素活性，合用受體阻滯藥可避免或減少不良反應(yīng)。二、鈣通道阻滯藥 該類藥物的基本作用是抑制細(xì)胞外Ca2+的內(nèi)流，使血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)缺乏足夠的Ca2+，導(dǎo)致血管平滑肌松弛、血管擴(kuò)張、血壓下降。該類藥物在降壓的同時(shí)可激活壓力感受器介導(dǎo)的交感神經(jīng)興奮。二氫吡啶類結(jié)構(gòu)的硝苯地平、尼群地平等可由于交感神經(jīng)興奮引起心率加快。但維拉帕米和地爾硫.還有對(duì)心臟的負(fù)性頻率作用，心率加快不明顯。代表藥物主要有硝苯地平、尼群地平、氨氯地平、尼卡地平和維拉帕米等。硝苯地平 【藥理作用】 硝苯地平（nifedipine）抑制細(xì)胞外Ca2+的內(nèi)流，選擇性松弛血管平滑肌?？诜?060min起效，12h達(dá)降壓高峰，作用持續(xù)3h；舌下含服23min起效，噴霧吸入5min內(nèi)起效，持續(xù)68h。降壓時(shí)伴有反射性心率加快，心輸出量增加，血漿腎素活性增高?！九R床應(yīng)用】 各型高血壓，可單用或與利尿藥、受體阻滯藥、ACEI合用，以增強(qiáng) 療效，減少不良反應(yīng)。若使用該藥的控釋劑或緩釋劑，減少血藥濃度波動(dòng)，可降低不良反應(yīng)的發(fā)生率，延長(zhǎng)作用時(shí)間，減少用藥次數(shù)。 【不良反應(yīng)】 一般較輕，常見(jiàn)面部潮紅、頭痛、眩暈、心悸、踝部水腫。踝部水腫系毛細(xì)血管前血管擴(kuò)張所致，非水鈉潴留。該藥的短效制劑有可能加重心肌缺血，伴有心肌缺血的高血壓患者慎用。 尼群地平 尼群地平（nitrendipine）作用、用途與硝苯地平相似，對(duì)血管平滑肌松弛作用較硝苯地平強(qiáng)，降壓作用溫和持久。不良反應(yīng)與硝苯地平相似，肝功能不良者慎用或減量。氨氯地平 氨氯地平（amlodipine）具有高度的血管選擇性，半衰期長(zhǎng)，作用平穩(wěn)而持久，被稱為第三代鈣通道阻滯藥。該藥起效緩和，漸進(jìn)降壓，由血管擴(kuò)張引起的頭痛、面紅、心率加快等癥狀不明顯?？诜蘸?，生物利用度高，t1/2長(zhǎng)達(dá)4050h，每日只需服藥一次，降壓作用可維持24h，血藥濃度較穩(wěn)定，可減少血壓波動(dòng)造成的器官損傷，用于治療各型高血壓。不良反應(yīng)與硝苯地平相似，但發(fā)生率低，價(jià)格較貴。三、受體阻滯藥 受體阻滯藥除用于治療心律失常、心絞痛外，也是療效確切的抗高血壓藥，主要有普萘洛爾及美托洛爾、阿替洛爾、納多洛爾、吲哚洛爾等。普萘洛爾 【體內(nèi)過(guò)程】 普萘洛爾（propranolol）口服首關(guān)效應(yīng)明顯，生物利用度為25%，個(gè)體差異大，t1/2約為4h。起效慢，連用2周以上才產(chǎn)生降壓作用，收縮壓、舒張壓均降低。 【藥理作用】 該藥為非選擇性受體阻滯藥，對(duì)1、2受體都有作用。降壓機(jī)制尚未完全闡明，目前認(rèn)為和下列作用有關(guān)：減少心輸出量。阻斷心肌1受體，使心肌收縮力減弱，心率減慢，心輸出量減少而發(fā)揮作用。抑制腎素分泌。阻斷腎小球旁器部位的1受體，減少腎素分泌，從而抑制腎素血管緊張素系統(tǒng)。降低外周交感神經(jīng)活性。阻斷去甲腎上腺素能神經(jīng)突觸前膜2受體，消除正反饋?zhàn)饔?，減少NA的釋放。中樞性降壓。阻斷血管運(yùn)動(dòng)中樞的受體，從而抑制外周交感神經(jīng)張力而降壓。促進(jìn)具有擴(kuò)張血管作用的前列環(huán)素生成?！九R床應(yīng)用】 適用于輕、中度高血壓，對(duì)伴有心輸出量偏高或血漿腎素活性增高者以及伴有冠心病、腦血管病變者更適宜。【不良反應(yīng)】 該類藥物長(zhǎng)期使用不能突然停藥，以免誘發(fā)或加重心絞痛。支氣管哮喘、嚴(yán)重左心室衰竭及重度房室傳導(dǎo)阻滯者禁用。 美托洛爾和阿替洛爾 美托洛爾（metoprolol）和阿替洛爾（atenolol）的降壓機(jī)制與普萘洛爾相同，但對(duì)心臟1受體有較大選擇性，對(duì)支氣管的2受體影響較小?？诜糜诟鞣N程度的高血壓，降壓作用持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，每日服用12次，作用優(yōu)于普萘洛爾。拉貝洛爾 【藥理作用】 拉貝洛爾（labetalol）阻斷受體的作用為阻斷1受體作用的48倍，對(duì)2受體無(wú)作用。阻斷1受體的作用比阻斷2受體作用略強(qiáng)。在等效劑量下，其心率減慢作用比普萘洛爾輕，降壓作用出現(xiàn)較快。該藥阻斷1受體的血管擴(kuò)張作用也是其降壓及抗心絞痛的作用機(jī)制之一?！九R床應(yīng)用】用于各型高血壓及高血壓伴有心絞痛的患者。靜脈注射可以治療高血壓危象，注射后最大降壓作用在5min內(nèi)產(chǎn)生，可持續(xù)6h，血壓控制后可改用口服維持?！静涣挤磻?yīng)】 該藥收縮支氣管作用較普萘洛爾為輕，但仍可誘發(fā)支氣管哮喘。由于1受體阻斷作用，可產(chǎn)生體位性低血壓。頭皮刺麻感是該藥的特殊反應(yīng)，其他尚有胃腸道反應(yīng)、頭痛、乏力、皮疹和過(guò)敏反應(yīng)?？ňS地洛 卡維地洛（carvedilol）為、受體阻滯藥，阻斷受體的同時(shí)具有舒張血管作用，降壓作用比普萘洛爾強(qiáng)，藥效可維持24h，主要適用于輕中度高血壓或伴有腎功能不全、糖尿病的患者，作用優(yōu)于普萘洛爾。四、腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制藥 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）在血壓調(diào)節(jié)及體液的平衡中起到十分重要的作用，對(duì)高血壓發(fā)病有重大影響。除存在整體的RAAS外，組織中也存在獨(dú)立的RAAS。作用于該系統(tǒng)的藥物主要為ACEI（血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥）和Ang（血管緊張素）受體拮抗藥。腎素抑制藥的應(yīng)用目前尚有限。腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制藥的作用環(huán)節(jié)見(jiàn)圖22-2。（一）血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥 血管緊張素（angiotensin，Ang）是一個(gè)很強(qiáng)的血管收縮劑?？ㄍ衅绽?977年首先用于治療高血壓，是第一個(gè)口服有效的ACEI。近年來(lái)又合成了10余種高效、長(zhǎng)效且不良反應(yīng)較少的ACEI。該類藥物的作用特點(diǎn)為：降壓時(shí)不伴有反射性心率加快，對(duì)心排血量沒(méi)有明顯影響?？煞乐够蚰孓D(zhuǎn)高血壓患者的血管壁增厚、心肌肥大和心肌重構(gòu)。能增加腎血流量，保護(hù)腎臟。能改善胰島素抵抗，不引起電解質(zhì)紊亂和脂質(zhì)代謝改變。久用不易產(chǎn)生耐受性。 卡托普利 【體內(nèi)過(guò)程】 卡托普利（captopril）口服生物利用度約70%，胃腸道食物可減少其吸收，宜在飯前1h空腹服用?？诜?530min血壓開(kāi)始下降，11.5h達(dá)降壓高峰，降壓持續(xù)812h，劑量超過(guò)25mg時(shí)可延長(zhǎng)作用時(shí)間。部分在肝臟代謝，主要從尿排出，約40%50%為原形藥物。腎功能不全者藥物有蓄積，t1/2為23h，乳汁中有少量分泌，不透過(guò)血腦屏障。 【藥理作用】 卡托普利具有中等強(qiáng)度的降壓作用，可降低外周阻力，不伴有反射性心率加快，同時(shí)可以增加腎血流量。降壓機(jī)制主要涉及：抑制血管緊張素I轉(zhuǎn)化酶（ACE），減少Ang形成，從而取消Ang收縮血管、促進(jìn)兒茶酚胺釋放的作用。抑制Ang生成的同時(shí)，可減少醛固酮分泌，有利于水、鈉排出。其特異性擴(kuò)張腎血管作用也有利于促進(jìn)水、鈉排泄。ACE又稱激肽酶，能降解緩激肽等，使之失活。抑制ACE，可減少緩激肽降解，提高緩激肽在血中的含量，進(jìn)而促進(jìn)一氧化氮（NO）及前列環(huán)素（PGI2）的生成增強(qiáng)擴(kuò)張血管效應(yīng)。 【臨床應(yīng)用】 用于各型高血壓，降壓作用與血漿腎素水平相關(guān)，對(duì)血漿腎素活性高者療效較好，尤其適用于合并有糖尿病、左心室肥厚、心力衰竭、心肌梗死的高血壓患者。重型及頑固性高血壓宜與利尿藥及受體阻滯藥合用。 【不良反應(yīng)】 耐受性良好，但應(yīng)從小劑量開(kāi)始使用。主要不良反應(yīng)有咳嗽、血管神經(jīng)性水腫、皮疹、味覺(jué)及嗅覺(jué)改變等。久用可發(fā)生中性粒細(xì)胞減少，應(yīng)定期檢查血象。因減少Ang生成的同時(shí)減少醛固酮分泌，可致高血鉀。禁用于伴有雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄、高血鉀及妊娠初期的患者。 依那普利 依那普利（enalapril）降壓作用機(jī)制與卡托普利相似，但抑制ACE的作用較卡托普利強(qiáng)10倍，降壓作用強(qiáng)而持久，主要用于高血壓，對(duì)心功能的有益影響優(yōu)于卡托普利。因其不含-SH基團(tuán)，無(wú)青霉胺樣反應(yīng)（皮疹、嗜酸細(xì)胞增多）。其他不良反應(yīng)與卡托普利相似。 其他ACE抑制藥還有：賴諾普利（lisinopril）、喹那普利（quinapril）、培哚普利（perindopril）、雷米普利（ramipril）、福辛普利（fosinopril）等。這些藥物的共同特點(diǎn)是長(zhǎng)效，每日只需服用一次。作用及臨床應(yīng)用與依那普利相似。 （二）血管緊張素受體拮抗藥 循環(huán)中Ang的生成以ACE作用為主，而組織中的Ang的生成則以糜酶（chymase）作用為主。由于ACEI不能抑制Ang生成的ACE途徑，所以不能完全阻止組織中Ang 的生成。并且ACEI抑制激肽酶，使緩激肽、P物質(zhì)