激素抵抗型前列腺癌治療新進(jìn)展

激素抵抗型前列腺癌治療新進(jìn)展摘要 在我國，前列腺癌發(fā)病率逐年上升，晚期前列腺癌首選內(nèi)分泌治療，但相當(dāng)一部分患者在內(nèi)分泌治療18到24個(gè)月后出現(xiàn)病情進(jìn)展，成為激素抵抗型前列腺癌（HRPC）。本文綜合文獻(xiàn)，介紹HRPC的診斷標(biāo)準(zhǔn)、分子生物學(xué)特點(diǎn)、預(yù)測(cè)指標(biāo)和治療方法的研究進(jìn)展，并展望HRPC的研究方向。南京軍區(qū)總醫(yī)院腫瘤內(nèi)科宋海珠關(guān)鍵詞 激素抵抗型前列腺癌；治療前列腺癌是老年男性常見的惡性腫瘤，在我國的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)。早期局限性前列腺癌一般采用手術(shù)或局部放療，對(duì)于晚期前列腺癌，內(nèi)分泌治療是多年來公認(rèn)的有效治療方法。在內(nèi)分泌治療開始階段，絕大多數(shù)患者可以達(dá)到腫瘤縮小，血清前列腺特異性抗原（Prostate specific antigen, PSA）下降，骨痛減輕，尿路梗阻和出血癥狀緩解，體力狀況改善。但是，相當(dāng)一部分患者在內(nèi)分泌治療2到5年后出現(xiàn)病情進(jìn)展，前列腺癌從對(duì)激素依賴逐漸變?yōu)閷?duì)激素不敏感，成為激素抵抗型前列腺癌（Hormonal Refractory Prostate Cancer，HRPC）。HRPC一旦出現(xiàn)，治療就比較困難，且嚴(yán)重威脅患者的生命。隨著分子生物學(xué)和基因工程技術(shù)的不斷發(fā)展，對(duì)于HRPC的病因和治療已有更進(jìn)一步的認(rèn)識(shí)。1 HRPC的分子生物學(xué)特點(diǎn)前列腺癌的內(nèi)分泌治療大部分是通過阻斷雄激素與雄激素受體（Androgen-receptor，AR）的結(jié)合，達(dá)到抑制激素依賴性腫瘤細(xì)胞生長的目的，因此AR表達(dá)的異常是HRPC出現(xiàn)的主要原因，在多個(gè)HRPC試驗(yàn)?zāi)Ｐ椭校l(fā)現(xiàn)AR基因是唯一持續(xù)上調(diào)的基因1，主要表現(xiàn)為AR的表達(dá)增加或突變，參與AR激活的細(xì)胞因子、生長因子或共刺激因子異常等。另外還包括前列腺癌細(xì)胞的自分泌和旁分泌作用，抑癌基因PTEN（for phophatase and tensin homologue）的失活和抗凋亡基因Bcl-2的過表達(dá)等2。2 HRPC的診斷前列腺癌在內(nèi)分泌治療后，由激素依賴轉(zhuǎn)為激素抵抗，如何正確判斷其轉(zhuǎn)折點(diǎn)，歐洲癌癥研究治療中心（EORTC），美國國家前列腺癌研究計(jì)劃（NPCP）及美國東部癌癥協(xié)作研究組（ECOG）等提出了一系列評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，主要包括前列腺體積增大，骨掃描出現(xiàn)新轉(zhuǎn)移灶，出現(xiàn)新的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶，主觀癥狀加重等，也有的將雄激素阻斷治療取得一段時(shí)間效果后，血清PSA再次升高作為判斷前列腺癌發(fā)生激素抵抗的重要信號(hào)。公認(rèn)且較為簡便的判斷HRPC的標(biāo)準(zhǔn)為：1、連續(xù)3次（間歇期至少2周）測(cè)得的血PSA大于參考值（0.2ng/dl）；2、血睪酮濃度為去勢(shì)水平；3、停止抗雄激素治療及二線抗雄激素藥物治療后，血PSA值仍不下降甚至反而升高。根據(jù)上述指標(biāo)，可以初步估計(jì)前列腺癌患者由激素依賴轉(zhuǎn)為激素抵抗3。3 HRPC的預(yù)測(cè)指標(biāo)研究顯示，并非所有的HRPC均由初始的激素依賴型轉(zhuǎn)為激素抵抗型，約有15%的前列腺癌細(xì)胞一開始就不依賴激素生長，從而對(duì)內(nèi)分泌治療不敏感4。因而在疾病早期若能檢測(cè)出HRPC，就可以盡早開始綜合治療，提高治療效果。Hasumi等利用基因芯片技術(shù)檢測(cè)前列腺癌樣本中神經(jīng)絲氨酸蛋白水解酶抑制物Neuroserpin的表達(dá)水平, 并在57例前列腺癌患者中分析了其表達(dá)水平與臨床背景和病理分級(jí)之間的關(guān)系。結(jié)果顯示：102例前列腺組織中均可檢測(cè)到Neuroserpin，其中包括45例正常前列腺組織標(biāo)本。前列腺癌組織比正常前列腺組織表達(dá)水平高，與Gleason評(píng)分呈正相關(guān)，與總體生存率及疾病進(jìn)展時(shí)期呈負(fù)相關(guān)，并且發(fā)現(xiàn)Neuroserpin在激素非依賴性前列腺癌(HRPC)中表達(dá)水平最高5。前列腺癌干細(xì)胞主要沿兩個(gè)途徑分化：外分泌途徑和神經(jīng)內(nèi)分泌途徑。在HRPC中，神經(jīng)內(nèi)分泌途徑為主要途徑。嗜鉻粒蛋白A（CgA）是神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞分泌的特異蛋白，因此可作為前列腺癌的檢測(cè)指標(biāo)。Berruti等研究了108名新診斷的HRPC患者，聯(lián)合檢測(cè)血漿中的CgA和其他生化指標(biāo)，如血清PSA、AKP、酸性磷酸酶、血清白蛋白和血紅蛋白濃度。對(duì)比患者的體力狀況、Gleason 評(píng)分和有無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。認(rèn)為血漿CgA常常在HRPC患者中升高，且提示預(yù)后不佳，其濃度不受是否接受治療影響，且呈時(shí)間依賴性，時(shí)間越長，濃度越高6。4 HRPC的治療進(jìn)展4.1 以多西紫杉醇為主的化療過去認(rèn)為，HRPC對(duì)化療低度敏感，F(xiàn)DA批準(zhǔn)米托蒽醌和雌莫司汀可用于治療前列腺癌，與激素聯(lián)用可以改善臨床癥狀，降低血清PSA值，但均未延長患者的生存時(shí)間。2004年全美臨床腫瘤年會(huì)（ASCO）上，報(bào)告了兩項(xiàng)以多西紫杉醇為主治療HRPC的期臨床研究TAX327和SWOG9916試驗(yàn)，結(jié)果顯示能明顯提高生存時(shí)間。從而改變了化療在HRPC治療中的地位。TAX327試驗(yàn)7：選擇1006例HRPC患者，隨機(jī)分為三組，結(jié)果提示：多西紫杉醇3周組，多西紫杉醇每周組和米托蒽醌治療組的總生存期分別為18.9個(gè)月，17.3個(gè)月和16.4個(gè)月。疼痛減輕的比例分別為：35%，31%和22%。提示多西紫杉醇聯(lián)合潑尼松3周方案與米托蒽醌聯(lián)合潑尼松化療比較，可以顯著改善癥狀，延長生存期。SWOG9916試驗(yàn)8：比較多西紫杉醇聯(lián)合雌莫司?。―/E組）和米托蒽醌聯(lián)合潑尼松（M/P）治療674例HRPC的治療效果。結(jié)果提示：D/E組的中位生存時(shí)間17.5個(gè)月，長于M/P組的15.6個(gè)月（p=0.01），D/E組的中位無進(jìn)展生存時(shí)間6.3個(gè)月長于M/P組的3.2個(gè)月，即D/E聯(lián)合治療的總生存率提高20%（p0.01），無進(jìn)展生存提高27%（p0.001）。D/E組有50%的患者PSA下降超過50%，M/P組的患者有27%下降超過50%（p0.001）。/的骨髓抑制，發(fā)熱、惡心、嘔吐和心血管毒性的發(fā)生率D/E組較高，但兩組沒有顯著差異。這兩個(gè)試驗(yàn)設(shè)計(jì)不同，但證明了同一個(gè)結(jié)果，就是多西紫杉醇對(duì)于HRPC具有明確的生存益處。因此，F(xiàn)DA已于2004年5月19日批準(zhǔn)多西紫杉醇聯(lián)合潑尼松為晚期轉(zhuǎn)移性前列腺癌的一線治療。4.2 新的化療策略對(duì)于多西紫杉醇治療失敗的患者，可以選擇包括米托蒽醌、長春瑞賓、沙鉑（satraplatin）、埃坡霉素（Epothilone BMS-247550）等的聯(lián)合化療。一項(xiàng)長春瑞賓聯(lián)合激素治療HRPC的期臨床試驗(yàn)證明：與米托蒽醌聯(lián)合激素療效類似，但對(duì)于有心血管并發(fā)癥的老年患者具有較好的耐受性9。Ixabepilone是一種新型的埃坡霉素類似物，具有獨(dú)特的與微管蛋白結(jié)合的方式，可能在克服多藥耐藥方面的機(jī)制優(yōu)于紫杉類藥物。體內(nèi)或體外試驗(yàn)均證明，埃坡霉素對(duì)紫杉醇耐藥或不敏感的前列腺癌細(xì)胞有顯著的抗腫瘤活性，其主要的毒副反應(yīng)是可逆的神經(jīng)毒性，且無需激素預(yù)處理。美國西南腫瘤組（SWOG）研究證實(shí)，Ixabepilone治療后有34%的患者PSA降低，在多中心臨床試驗(yàn)中，聯(lián)合或不聯(lián)合雌莫司汀治療HRPC，均具有顯著的療效。對(duì)于Ixabepilone治療失敗的患者，二線使用紫杉醇化療，其有效率明顯下降，但仍有36%的患者PSA下降，提示兩者存在不完全的交叉耐藥10。目前正進(jìn)行Ixabepilone的期臨床試驗(yàn)，以評(píng)價(jià)其作為HRPC二線治療的價(jià)值。沙鉑是一種口服的新型鉑制劑（JM-216），體外試驗(yàn)表明其具有類似于順鉑的毒性，對(duì)于一些耐順鉑的人腫瘤細(xì)胞株仍有殺傷活性。歐洲癌癥治療研究組織（EORTC）泌尿生殖研究中心開展了沙鉑(JM-216)治療HRPC的隨機(jī)期臨床試驗(yàn)11：研究隨機(jī)選取50名患者，主要評(píng)價(jià)沙鉑加波尼松比較單用波尼松作為一線化療對(duì)HRPC的臨床療效。研究結(jié)果表明，沙鉑治療組病人，無病生存時(shí)間（PFS）顯著長于對(duì)照組。前者平均為5.2個(gè)月，后者平均為2.5個(gè)月。33%的沙鉑治療組患者PSA下降超過50%；對(duì)照組只有9%。沙鉑組患者中位生存期為15個(gè)月，對(duì)照組僅為12 個(gè)月。該藥物的不良反應(yīng)為劑量依賴性，主要包括骨髓抑制，胃腸道反應(yīng)和腹瀉。目前正在進(jìn)行的SPARC試驗(yàn)擬選擇600例患者，對(duì)比聯(lián)合使用沙鉑和潑尼松與單用潑尼松作為HRPC的二線化療的療效。4.3 化療聯(lián)合靶向治療Oblmersen 鈉（Genasense，G3139）是一個(gè)18基體硫代磷酸反義脫氧核苷酸復(fù)合體，直接針對(duì)Bcl-2的mRNA , 下調(diào)bcl-2水平，抑制bcl-2蛋白的表達(dá)。臨床前試驗(yàn)表明，先用Genasense，再用多西紫杉醇的治療效果優(yōu)于單用多西紫杉醇，且能顯著增加化療、內(nèi)分泌治療和放療的治療效果。EORTC泌尿生殖研究中心對(duì)比單用多西紫杉醇和聯(lián)合多西紫杉醇和Genasense 的期臨床試驗(yàn)12，28個(gè)患者接受oblimersen（7mg/kg/d持續(xù)靜滴第1到8天），多西紫杉醇（75mg/m2，第6天靜滴），每3周一療程。累計(jì)接受173療程治療，14/27（52%）PSA下降，4/12（33%）可測(cè)量病灶縮小，治療有效患者體內(nèi)oblimersen的血漿穩(wěn)態(tài)濃度高于無效患者(6.241.68比4.271.22; P = 0.008)，平均中位生存期為19.8個(gè)月，外周血單核細(xì)胞Bcl-2的表達(dá)平均下降49.9%。提示：聯(lián)合使用Genasense和多西紫杉醇，能提高有效率和平均生存期，且毒副反應(yīng)小，外周血單核細(xì)胞中Bcl-2的表達(dá)明顯下降。沙利多胺（反應(yīng)停）和其類似物能通過多種途徑調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，如抗血管生成，抗細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡等，在某些腫瘤具有間接的抗腫瘤效應(yīng)。另一項(xiàng)關(guān)于沙利多胺聯(lián)合多西紫杉醇治療前列腺癌的期臨床試驗(yàn)結(jié)果提示：多西紫杉醇聯(lián)合反應(yīng)停組的PSA下降較快。隨訪18個(gè)月，多西紫杉醇聯(lián)合反應(yīng)停組的總生存率為68.2，而單用多西紫杉醇只有42.9，具有顯著的差異13。內(nèi)皮素1（ET-1）通過與內(nèi)皮素A受體結(jié)合起效，在前列腺癌的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移，尤其是骨轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用。阿曲生坦（Atrasentan，Xinlay）是一種口服的高選擇性內(nèi)皮素A受體拮抗劑。單次口服消除半衰期(t1/2)為2025h，組織分布廣泛；能逆轉(zhuǎn)或阻斷ET-1對(duì)于腫瘤細(xì)胞增殖、血管生成、骨質(zhì)破壞的促進(jìn)作用及其對(duì)血流動(dòng)力方面的影響。臨床、期治療HRPC的研究表明:阿曲生坦耐受良好,明顯延長前列腺癌的疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）,降低血清PSA和骨堿性磷酸酶水平，減少骨相關(guān)事件(Skeletal-related events, SREs)，提高生活質(zhì)量。最常見的副作用為輕中度的外周水腫、鼻炎和頭痛。最近完成了兩項(xiàng)期臨床研究14，以評(píng)價(jià)TTP為目標(biāo)。臨床進(jìn)展定義為：出現(xiàn)需要干預(yù)的新癥狀、疼痛加重、2處以上新病變、與骨骼有關(guān)的并發(fā)癥或軟組織侵犯。選擇有骨轉(zhuǎn)移的HRPC患者，隨機(jī)分為口服阿曲生坦（10mg/天）的治療組或安慰組。結(jié)果表明：治療組TTP延長，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。剔除違反協(xié)議的患者后TTP則顯著延長。但因此美國FDA推遲其上市日期，并要求開展更進(jìn)一步的臨床研究。血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）是腫瘤新生血管形成的必要因子，對(duì)腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移起重要作用，在多種腫瘤中均有過表達(dá)。Avastin（bevacizumab）是一種抑制VEGF的人源性單克隆抗體。CALGB、ECOG和NCIC正在進(jìn)行一項(xiàng)期臨床研究，對(duì)比多西紫杉醇聯(lián)合潑尼松加或不加Avastin治療1020名HRPC患者的效果15。4.4 針對(duì)骨轉(zhuǎn)移的治療絕大部分HRPC均有骨轉(zhuǎn)移，且并發(fā)疼痛。新一代雙磷酸鹽能有效緩解骨轉(zhuǎn)移導(dǎo)致的疼痛，減輕治療相關(guān)的骨質(zhì)疏松，減少骨骼并發(fā)癥，對(duì)于溶骨或成骨性改變均有效。在隨機(jī)對(duì)照的臨床試驗(yàn)中，用4mg唑來膦酸治療的患者明顯比對(duì)照組的骨相關(guān)事件（SREs）少16。因此，雙膦酸鹽已成為惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的一線治療方法。另外，可以聯(lián)合核素內(nèi)照射治療、椎體的姑息性放療和止痛藥物等,緩解疼痛，減少并發(fā)癥。4.5 腫瘤疫苗治療前列腺癌細(xì)胞表達(dá)許多特異性相關(guān)抗原，為制造腫瘤疫苗提供了靶抗原。Provenge（APC8015）是采用dendreon公司專利技術(shù)抗原傳遞盒（antigen delivery cassette）技術(shù)開發(fā)的一種腫瘤疫苗。它利用在95%的前列腺癌中均能發(fā)現(xiàn)的一種前列腺酸性磷酸酶（prosta-te acid phosphatase，pap）的重組物作為抗原，體外將靶抗原和患者自身的樹突細(xì)胞結(jié)合，再回輸?shù)交颊唧w內(nèi)以刺激免疫應(yīng)答。期臨床試驗(yàn)選擇無癥狀的HRPC患者隨機(jī)分為兩組：Provenge組82例，對(duì)照組45例，14天為一周期，完成3周期。3年存活率治療組為34%，對(duì)照組為11%。中位生存期治療組為25.9個(gè)月，對(duì)照組為21.4個(gè)月。而對(duì)于gleason分級(jí)7的患者則可提高6.4個(gè)月的生存期，以此為基礎(chǔ)的進(jìn)一步研究正在進(jìn)行中17。5 展望HRPC分子病理學(xué)研究的不斷深入，為治療提供了很多潛在的靶點(diǎn)，其最終目標(biāo)是為了延長患者的生存期，提高生活質(zhì)量。今后的研究方向?qū)⒅铝τ冢洪_展大規(guī)模的臨床試驗(yàn)，建立最佳的藥物配伍組合，提高療效；深入研究誘發(fā)HRPC的最關(guān)鍵的信號(hào)傳導(dǎo)通路，找出最敏感且特異性最高的治療靶點(diǎn)；不斷研究開發(fā)分子靶向治療藥物，這是今后腫瘤治療的方向；找出能預(yù)測(cè)前列腺癌預(yù)后和有HRPC傾向的最敏感的指標(biāo)，并設(shè)計(jì)出合理的檢測(cè)方法，從而達(dá)到早期發(fā)現(xiàn)，早期治療的目的。參考文獻(xiàn)1 Debes JD,Tindall DJ.Mechanisms of androgen-refractory prostate cancerJ.N Engl J Med 2004,351(15):1488-14902 Heidenreich A，Von Knoblock R，Hofmann R.Current stastus of cytotoxic chemotherapy in hormone refractory prostate cancerJ.Eur Urol 2001,39(2):121-1303 Chen C,Welsbie 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