合成抗菌藥物的分析PPT課件

.,1,前言,合成抗菌藥物,是一類能抑制或殺滅病原微生物的藥物(化學(xué)治療劑),磺胺類,喹諾酮類,抗結(jié)核類,抗真菌類,.,2,第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥,.,3,常見的氟喹諾酮類藥物,.,4,喹諾酮類結(jié)構(gòu)通式,A、B環(huán)稠合而成A環(huán)：芳香雜環(huán)，4-酮-3-羧酸吡啶衍生物X：C原子或雜原子N：有取代基B環(huán)：芳環(huán)、雜環(huán)（含取代基）,一、化學(xué)結(jié)構(gòu)與性質(zhì),（一）化學(xué)結(jié)構(gòu),.,5,喹啉羧酸：諾氟沙星,萘啶羧酸：依諾沙星,吡啶并嘧啶羧酸：吡哌酸,噌啉羧酸：西諾沙星,喹諾酮類藥物分類-化學(xué)結(jié)構(gòu),.,6,喹諾酮類興味常見藥物,吡哌酸,.,7,喹諾酮類興味常見藥物,諾氟沙星,.,8,喹諾酮類興味常見藥物,環(huán)丙沙星,.,9,喹諾酮類興味常見藥物,左氧氟沙星,.,10,喹諾酮類興味常見藥物,加替沙星,.,11,喹諾酮類興味常見藥物,司帕沙星,.,12,喹諾酮類興味常見藥物,莫西沙星,.,13,喹諾酮類藥物分類-抗菌活性,抗革蘭氏陰性菌藥物（1962-1969年）：萘啶酸、奧索利酸、吡咯米酸-抗菌譜窄，易產(chǎn)生耐藥性，作用時(shí)間短抗革蘭氏陽性菌藥物（1970-1977年）：西諾沙星、吡哌酸-對(duì)腸道、尿路感染有效-副作用少，在體內(nèi)穩(wěn)定,革蘭氏染色反應(yīng)是細(xì)菌分類和鑒定的重要性狀。它是1884年由丹麥醫(yī)師創(chuàng)立的。細(xì)菌先經(jīng)堿性染料結(jié)晶染色，而經(jīng)碘液媒染后，用酒精脫色，在一定條件下有的細(xì)菌此色不被脫去，有的可被脫去，因此可把細(xì)菌分為兩大類，前者叫做革蘭氏陽性菌（G+），后者為革蘭氏陰性菌（G-）。為觀察方便，脫色后再用一種紅色染料如堿性蕃紅等進(jìn)行復(fù)染。陽性菌仍帶藍(lán)紫色，陰性菌則被染上紅色。,.,14,【發(fā)展概況與分代】,分代代表藥第一代(1962-1969)萘啶酸(nalidixicacid)第二代(1969-1979)吡哌酸(pipemidicacid,PPA）第三代(1980-1996)諾氟沙星(norfloxacin)(氟喹諾酮類)第四代(1997-)莫西沙星(moxifloxacin)(新型氟喹諾酮類),.,15,各代喹諾酮類藥物的主要特性發(fā)展趨勢(shì),分代藥動(dòng)學(xué)安全性抗菌活性抗菌譜應(yīng)用第1代差小中等窄泌尿系感染(G-,除銅綠)第2代較差較小中等擴(kuò)大泌尿系、腸道感染(G-,銅綠,部分G+)第3代良好較大較強(qiáng)廣譜敏感菌所致各種感染(G-,G+,支,衣,軍,分枝,部分厭氧菌)第4代良好大強(qiáng)廣譜敏感菌所致各種感染(G-,G+,支,衣,軍,分枝,厭氧菌),.,16,（二）性質(zhì),氮,酸堿兩性,羧基,在水和乙醇中溶解度小,溶解性,堿性和酸性中有一定的溶解度,具有共軛基團(tuán),有紫外吸收特性,紫外吸收光譜特性,.,17,無,環(huán)丙沙星,氧氟沙星,旋光性,左氟沙星有,遇光可分解,分解反應(yīng),產(chǎn)生光毒性,3,4位為羧基和酮羰基的藥物,與金屬離子絡(luò)合,與金屬離子反應(yīng),活性會(huì)降低,.,18,與丙二酸反應(yīng),喹諾酮類藥物為叔胺化合物,與丙二酸在酸酐中共熱時(shí),有,棕色,紅色,紫色,藍(lán)色,對(duì)叔胺有選擇性,但機(jī)理尚不清楚,二、鑒別試驗(yàn),.,19,紫外分光光度法,喹諾酮類藥物分子結(jié)構(gòu)具有共軛體系,在紫外區(qū)有最大吸收波長,可用來鑒別,.,20,TLC法,展開,比移值,對(duì)照,HPLC法,保留時(shí)間,峰面積,紅外,IR,.,21,雜質(zhì)來源,工藝雜質(zhì),降解雜質(zhì),生產(chǎn)過程,貯運(yùn)過程,原料、試劑、中間體、副產(chǎn)物、異構(gòu)體,貯藏、運(yùn)輸、使用過程中產(chǎn)生,三、特殊雜質(zhì)檢查,.,22,氧氟沙星中有關(guān)物質(zhì),通過HPLC法檢查,.,23,非水溶液滴定法,紫外分光光度法,高效液相色譜法,四、含量測(cè)定,.,24,非水溶液滴定法喹諾酮類藥物具有酸堿兩性的物質(zhì)，而且大部分該類藥物為疏水性，在pH6-8范圍類水溶性較差，不能在水溶液中直接滴定。非水滴定中，以堿量法最常用。,.,25,紫外分光光度法分子結(jié)構(gòu)中具有共軛體系，在紫外區(qū)有特征性吸收。又它們具有酸堿兩性特征，在堿性或酸性中皆可溶解，并且穩(wěn)定性良好。因此，可利用吸收系數(shù)或?qū)φ掌穼?duì)照法進(jìn)行含量測(cè)定。,.,26,第二節(jié)磺胺類藥物,.,27,磺胺類藥物,對(duì)醫(yī)藥的兩大貢獻(xiàn),使死亡率很高的細(xì)菌性傳染疾病得到控制,開辟了一條從代謝拮抗尋找新藥的途徑,.,28,磺胺類藥物的發(fā)現(xiàn),1932年Domagk發(fā)現(xiàn)了百浪多息對(duì)鏈球菌和葡萄球菌有很好的抑制作用為提高可溶性，降低毒性，合成可溶性百浪多息。,可溶性百浪多息,.,29,基本結(jié)構(gòu),對(duì)氨基苯磺酰胺,.,30,基本結(jié)構(gòu)對(duì)氨基苯磺酰胺,1935年合成了對(duì)氨基苯磺酰胺在體內(nèi)體外都有抑菌作用,.,31,40年代以后由于青霉素等抗生素的出現(xiàn)，磺胺類藥物在化學(xué)治療藥物中的地位下降。但青霉素穩(wěn)定性差、耐藥性、過敏等問題以及磺胺類藥物有抗菌譜廣、療效確切、可以口服，吸收較迅速等特點(diǎn)，使得與抗菌增效劑甲氧芐啶(Trimethoprim)等合用可使抗菌作用增強(qiáng)的磺胺類藥物，仍為比較常用的抗菌藥。目前臨床上使用較多的藥物有磺胺嘧啶(Sulfadiazine)和磺胺甲噁唑（Sulfamethoxazole）?；前奉愃幬锾攸c(diǎn)：脂溶性大，可通過血腦屏障，療效確切。但磺胺類藥物在體內(nèi)乙酰率較高，乙酰化物溶解度小，導(dǎo)致結(jié)晶尿、血尿的產(chǎn)生。這也是限制磺胺類藥物廣泛用于臨床的原因之一。,.,32,一、化學(xué)結(jié)構(gòu),磺胺嘧啶,總的結(jié)構(gòu),.,33,磺胺甲惡唑,總的結(jié)構(gòu),.,34,磺胺多辛,總的結(jié)構(gòu),.,35,磺胺異惡唑,總的結(jié)構(gòu),.,36,芳伯胺基,磺酰胺基,磺胺嘧啶顯棕紅色,磺胺脒顯玫瑰紫色,磺胺醋?？娠@棕色,磺胺熔融顯紫藍(lán)色,多為白色或類白色結(jié)晶性粉末,二、理化性質(zhì),性狀,熔融變色,堿性,酸性,.,37,磺胺類藥物一般都有游離的芳伯胺基,在酸性條件下與亞硝基發(fā)生重氮化反應(yīng),再與-萘酚發(fā)生偶合反應(yīng),產(chǎn)生橙黃色或猩紅色偶氮化合物沉淀,芳伯胺基反應(yīng),藥物分子結(jié)構(gòu)中的磺酰氨基上的氫原子比較活潑,可被金屬離子如銀銅鈷取代,生成不同顏色的金屬鹽沉淀,磺酰氨基反應(yīng),.,38,磺胺類藥物分子結(jié)構(gòu)中的苯環(huán)因受芳伯氨基的影響,在酸性條件下可發(fā)生鹵代反應(yīng),生成白色或黃白色的溴化物沉淀.,苯環(huán)上的反應(yīng),主要是N1上取代基的反應(yīng),取代基為含氮雜環(huán)的可與生物堿沉淀劑反應(yīng)生成沉淀,還可發(fā)生溴代反應(yīng).,N1和N4上取代基的反應(yīng),.,39,磺胺醋酰鈉顯藍(lán)綠色,磺胺多辛顯黃綠色放置變淡藍(lán)色,磺胺異惡唑顯棕色放置變暗綠色,磺胺嘧啶顯黃綠色，放置變紫色,磺胺甲惡唑顯草綠色,磺胺類藥物在堿性溶液中可生成鈉鹽,這些鈉鹽與銅、銀、鈷等金屬離子反應(yīng)，生成金屬取代物的沉淀。常用金屬鹽為硫酸銅鹽。其顏色隨N1取代基不同而不同。,金屬離子的取代反應(yīng),.,40,NaOH不能過量,否則實(shí)驗(yàn)會(huì)失??？,機(jī)理,三、鑒別性質(zhì),.,41,橙黃-猩紅色,重氮-偶合反應(yīng)機(jī)理,芳胺反應(yīng)機(jī)理,.,42,火焰鮮黃色,磺酰醋酸鈉,鈉鹽反應(yīng),紅外指紋特征,紅外分光光度法,峰面積,保留時(shí)間,HPLC法,.,43,TLC法,堿性溶液的澄清度與顏色,酸度,特殊雜質(zhì)檢查,氯化物檢查等,四、特殊雜質(zhì)檢查,.,44,非水溶液滴定法,HPLC法,永停滴定法,五、含量測(cè)定,永