《喹諾酮類藥物》PPT課件.ppt

1,第九章化學(xué)治療藥,2,第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥,3,喹諾酮類藥物研究的概況：,自1962年發(fā)現(xiàn)第一個(gè)喹諾酮類藥物萘啶酸)以來，許多學(xué)者致力于這類抗菌藥的研究，特別是1978年第三代喹諾酮類藥物問世后的10余年，取得了飛躍發(fā)展，優(yōu)良品種不斷涌現(xiàn)。新一代喹諾酮類藥物的抗菌作用與療效完全可以與第三、四代頭孢菌素相媲美。頭孢菌素結(jié)構(gòu)修飾中側(cè)鏈與尾鏈由于愈變愈繁，成本也隨之愈來愈高。因而喹諾酮類抗菌藥更加引起各國重視，形成了競(jìng)相開發(fā)之勢(shì)。,4,喹諾酮類藥物研究的概況：,喹諾酮類抗菌藥的發(fā)展大體上分為三代第一代（20世紀(jì)60年代初）：萘啶酸、吡咯酸；主要抗革蘭氏陰性菌，但因其抗茵譜較窄，易產(chǎn)生耐藥性，體內(nèi)易被代謝，作用時(shí)間短，且對(duì)中樞神經(jīng)有副作用，現(xiàn)已很少使用。,5,喹諾酮類藥物研究的概況：,喹諾酮類抗菌藥的發(fā)展大體上分為三代第二代（20世紀(jì)60年代末至70年代末）；奧索利酸、西諾沙星、吡哌酸、吡咯米酸它們?cè)隗w內(nèi)較穩(wěn)定，大部分以原藥形式從尿中排泄，抗茵譜有所擴(kuò)大、毒性低、副作用小，特別是吡哌酸對(duì)尿路和腸道感染的疾病療效優(yōu)異。,6,喹諾酮類藥物研究的概況：,喹諾酮類抗菌藥的發(fā)展大體上分為三代第三代（20世紀(jì)80年代以后）：以諾氟沙星（氟哌酸）的問世為起點(diǎn)，先后合成了一系列氟代和多氟代喹諾酮類藥物按照藥物中所含氟基團(tuán)的數(shù)量可分三類：1、單氟化物：諾氟沙星（氟哌酸）、環(huán)丙沙星、依諾沙星、氧氟沙星、氨氟沙星、enrofloxacin、培氟沙星、蘆氟沙星、左氧氟沙星,7,喹諾酮類藥物研究的概況：,2、雙氟化物：洛美沙星、3、三氟化物：氟羅沙星、托氟沙星。它們的抗菌作用較第一、二代明顯增強(qiáng)，其抗菌譜除對(duì)革蘭陽性茵(G+茵)和G-菌有良好作用外，還進(jìn)一步擴(kuò)大至支原體、衣原體、軍團(tuán)菌及分支桿菌等。,8,喹諾酮類藥物的分類,按抗菌作用活性角度可分為三類1、抗革蘭氏陰性菌的藥物2、抗革蘭氏陽性菌的藥物3、抗革蘭氏陽性與陰性菌的藥物，對(duì)支原體、衣原體、軍團(tuán)菌及分支菌有作用,9,喹諾酮類藥物的分類,按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類1、萘啶酸類,萘啶酸依諾沙星妥舒沙星,10,喹諾酮類藥物的分類,按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類2、噌啉羧酸類,西諾沙星,11,喹諾酮類藥物的分類,按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類3、吡啶并嘧啶羧酸類,吡咯米酸,吡哌酸,12,喹諾酮類藥物的分類,按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類4、喹啉羧酸類,氟哌酸,培氟沙星,13,諾氟沙星,1、結(jié)構(gòu)和命名,1-乙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸，又名氟哌酸,14,結(jié)構(gòu)特征,喹啉羧酸類，分子中引入了6-位氟原子及分子中哌嗪基團(tuán)的存在，具有良好的組織滲透性，抗菌譜廣,15,理化性質(zhì),1、酸堿性2、鑒別反應(yīng),16,酸堿性,在醋酸、鹽酸或氫氧化鈉溶液中易溶pKa16.34pKa28.75,17,鑒別反應(yīng),叔胺的鑒別反應(yīng)：與丙二酸、醋酐反應(yīng)顯紅棕色,18,臨床應(yīng)用,對(duì)包括綠膿桿菌在內(nèi)的革蘭氏陰性菌作用比慶大霉素等氨基糖苷類抗生素還強(qiáng)，臨床上用于敏感菌所致的尿道、腸道等感染性疾病,19,諾氟沙星結(jié)構(gòu)改造得到的藥物,20,喹諾酮類抗菌藥的構(gòu)效關(guān)系,21,環(huán)丙沙星,1、結(jié)構(gòu)和命名,1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸鹽酸鹽一水合物，又名環(huán)丙氟哌酸,22,結(jié)構(gòu)特征,諾氟沙星分子中的乙基被環(huán)丙基取代,23,臨床應(yīng)用,抗菌譜與諾氟沙星相似，但最低抑菌濃度小，明顯優(yōu)于同類藥物及頭孢菌素和氨基糖苷類抗生素。另外，對(duì)耐-內(nèi)酰胺或慶大霉素的病原菌也顯效，因此在臨床上廣泛應(yīng)用。,24,喹諾酮類藥物結(jié)構(gòu)改造的方向,1、保持對(duì)革蘭氏陰性菌的高度活性。主要進(jìn)行5-氨基-8-氟基、5-甲基-8-氟基取代。2、改善革蘭氏陽性菌的活性。代表藥物有,3、增加抗厭氧菌的活性如吉非沙星,25,喹諾酮類藥物通常的毒性,1、與金屬離子絡(luò)合2、光毒性3、藥物相互反應(yīng)（與P450）4、少數(shù)藥物還有中樞毒性、胃腸道反應(yīng)和心臟毒性。,26,第二節(jié)抗結(jié)核藥物,27,抗結(jié)核藥物的分類,按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類：合成抗結(jié)核藥物：異煙肼、對(duì)氨基水楊酸、乙胺丁醇抗結(jié)核抗生素：鏈霉素、卡那霉素、利福霉素、環(huán)絲氨酸、紫霉素等,28,異煙肼,1、結(jié)構(gòu)和命名,4-吡啶甲酰胺（又名：雷米封）,29,發(fā)現(xiàn),1944年發(fā)現(xiàn)苯甲酸和水楊酸能促進(jìn)結(jié)核桿菌的呼吸。1946年從抗代謝學(xué)說出發(fā)，發(fā)現(xiàn)對(duì)氨基水楊酸鈉對(duì)結(jié)核桿菌有選擇性抑制作用,30,發(fā)現(xiàn),1952年，抗結(jié)核病研究的重點(diǎn)為合成具有氨硫脲結(jié)構(gòu)的化合物，得到,出乎意料中間體異煙肼對(duì)結(jié)核桿菌有強(qiáng)大的抑制和殺滅作用，成為抗結(jié)核的首選藥物之一,31,作用機(jī)制,干擾細(xì)胞壁的合成,32,構(gòu)效關(guān)系,33,異煙肼腙類衍生物,異煙肼與醛縮合生成腙。具有抗結(jié)核活性腙類衍生物如下：,抗結(jié)核活性作用與異煙肼相似，但毒性低，不損害肝功能，常與乙胺丁醇、乙硫酰胺合用,34,理化性質(zhì),1、與金屬離子絡(luò)合如：,微量金屬離子的存在可使異煙肼溶液變色，故配制時(shí)應(yīng)避免與金屬器皿接觸,35,理化性質(zhì),2、受光、重金屬、溫度、pH等因素影響較大，分解出游離肼，毒性增大，變質(zhì)后不可藥用3、在堿性溶液中，有氧氣和金屬離子存在時(shí)，可分解產(chǎn)生異煙酸鹽、異煙酰胺、二異煙酰雙肼,36,理化性質(zhì),4、還原性：具有肼的結(jié)構(gòu)，易于還原。弱氧化劑如溴、碘、溴酸鉀等在酸性條件下，均能氧化本品，生成異煙酸，放出氮?dú)?37,體內(nèi)代謝,微粒體P-450的底物，可以導(dǎo)致引起肝壞死的乙酰肝蛋白的形成,38,合成,水合肼,4-甲基吡啶,異煙酸,39,與異煙肼結(jié)構(gòu)類似的抗結(jié)核藥,與異煙肼合用，可作為乙?；牡孜铮蓽p少異煙肼的乙?；?，增加異煙肼在血漿中的水平，對(duì)那些迅速乙?；牟∪烁袃r(jià)值,40,利福平,來源：利福霉素是由鏈絲菌發(fā)酵液中分離出的利福霉素A、B、C、D、E等物質(zhì)，只利福霉素B分離得到純品，利福霉素B經(jīng)結(jié)構(gòu)改造得利福平,41,利福平,結(jié)構(gòu)特征：27個(gè)碳原子的大環(huán)內(nèi)酰胺，環(huán)中含有一個(gè)萘核，它是一個(gè)平面芳香核與一立體脂肪鏈相連所成橋環(huán)的大環(huán)內(nèi)酰胺類抗生素,42,利福平結(jié)構(gòu)類似藥物,43,利福平的作用機(jī)制,抑制細(xì)菌DNA依賴RNA聚合酶，導(dǎo)致RNA起始鏈的阻斷。并且對(duì)細(xì)胞內(nèi)外的結(jié)核桿菌均顯較高的活性,44,利福平的抗菌譜,革蘭氏陰性菌。對(duì)革蘭