抗菌藥物PKPD理論臨床應(yīng)用專家共識(shí)最新版本

.,2018.10.25,抗菌藥物PK/PD理論臨床應(yīng)用專家共識(shí),2018,.,抗菌藥物藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)(PK/PD)理論對(duì)于指導(dǎo)臨床抗菌藥物合理應(yīng)用的重要性不斷得到關(guān)注。2016年美國感染性疾病學(xué)會(huì)/美國胸科協(xié)會(huì)聯(lián)合發(fā)布的醫(yī)院獲得性肺炎與呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎(HAP/VAP)指南中，在學(xué)術(shù)界首次強(qiáng)調(diào)醫(yī)生不應(yīng)按藥品說明書用藥，而應(yīng)根據(jù)抗菌藥物的PK/PD用藥。目前細(xì)菌耐藥迅速變遷、新抗菌藥物研發(fā)嚴(yán)重滯后的情況下，PK/PD理論的臨床應(yīng)用是發(fā)揮現(xiàn)有抗菌藥物治療潛力的可靠策略之一，務(wù)必給予足夠的重視。近年來關(guān)于抗菌藥物PK/PD的研究進(jìn)展迅速，研究發(fā)現(xiàn)重癥感染患者與健康人的PK/PD數(shù)據(jù)明顯不同，為此國外相關(guān)指南做出了相應(yīng)修改。,中國醫(yī)藥教育協(xié)會(huì)感染疾病專業(yè)委員會(huì)(IDSC)聚集了國內(nèi)眾多知名專家、多學(xué)科聯(lián)合共同從事感染疾病研究與診治的學(xué)術(shù)組織，領(lǐng)銜制定并推廣了本共識(shí)。,.,重視PK/PD理論應(yīng)用的背景,全球耐藥菌不斷增加,抗生素使用不合理,減少和預(yù)防耐藥菌,合理應(yīng)用抗生素,優(yōu)化抗生素治療策略,以PK/PD理論指導(dǎo)抗生素的應(yīng)用,后抗生素時(shí)代到來,.,1,抗菌藥物PK/PD理論相關(guān)概念,.,PK/PD及相關(guān)概念,PK,PD,PK/PD研究是把PK與PD結(jié)合起來研究藥物劑量相對(duì)應(yīng)的時(shí)間-濃度-效應(yīng)關(guān)系，可以反映藥物-人體-病原體之間的關(guān)系,.,PK藥代動(dòng)力學(xué),PD藥效學(xué),吸收分布排泄,抗菌效果及抗菌時(shí)間,藥理、毒理學(xué)作用,感染部位有效濃度和持續(xù)時(shí)間,組織和體液中有效濃度和持續(xù)時(shí)間,血漿有效濃度和持續(xù)時(shí)間,抗菌藥物劑量,PK與PD間的聯(lián)系,.,.,PK的主要參數(shù),峰濃度(Cmax)：藥物吸收過程中的最大血藥濃度血藥濃度-時(shí)間曲線下面積(AUC）反映藥物進(jìn)入血循環(huán)的總量，代表藥物的生物利用度表觀分布容積(Vd)是指當(dāng)藥物在體內(nèi)達(dá)動(dòng)態(tài)平衡后，體內(nèi)藥量與血藥濃度之比值,與藥物的脂溶性和蛋白結(jié)合率密切相關(guān)藥物的消除半衰期(T1/2)清除率(CL),.,PD的主要參數(shù),最低抑菌濃度（MIC）：是指抑制細(xì)菌生長所需要抗菌藥物的最低濃度TMIC表示在給藥后，血藥濃度大于MIC的持續(xù)時(shí)間%TMIC表示血藥濃度大于MIC維持時(shí)間（h）占2次給藥間隔時(shí)間的百分比防耐藥突變濃度（MPC）：防止耐藥株被選擇性富集的最低抗菌藥物濃度耐藥突變選擇窗（MSW）：是MPC與MIC之間的濃度范圍,.,PD的主要參數(shù),抗菌素后效應(yīng)(PAE)：指細(xì)菌與抗菌藥物短暫接觸，當(dāng)藥物清除后，細(xì)菌生長仍然受到持續(xù)抑制的效應(yīng)PAE在設(shè)計(jì)合理給藥方案時(shí)具有重要參考價(jià)值適當(dāng)延長給藥間隔時(shí)間改持續(xù)靜脈給藥為大劑量沖擊療法,.,.,抗菌藥物的PK/PD分類,時(shí)間依賴性抗菌素當(dāng)血藥濃度致病菌4-5MIC時(shí)，其殺菌效果便達(dá)到飽和程度，繼續(xù)增加血藥濃度，殺菌效應(yīng)也不再增加評(píng)價(jià)本類抗菌藥物的PK/PD相關(guān)參數(shù)為TMICTMIC大于給藥間隔時(shí)間的50%，臨床療效較好,.,濃度依賴性抗菌素其對(duì)致病菌的殺菌作用取決于峰濃度，而與作用時(shí)間關(guān)系不密切評(píng)價(jià)本類抗菌藥物的PK/PD相關(guān)參數(shù)主要為Cmax/MICAUC/MIC(AUIC)等,.,時(shí)間依賴性且具有明顯的抗生素后效應(yīng)(PAE)的抗菌素這類藥物呈時(shí)間依賴性，但PAE較長主要評(píng)價(jià)指標(biāo)是AUCMIC,.,15,抗菌藥物的PK/PD分類,.,0,Concentration,Time(hours),AUC=AreaundertheconcentrationtimecurveCmax=Maximumplasmaconcentration,PK/PD參數(shù),濃度依賴性抗菌藥物的評(píng)價(jià)指標(biāo),時(shí)間依賴性抗菌藥物的評(píng)價(jià)指標(biāo),.,.,吸收,藥代動(dòng)力學(xué),藥物從給藥部位進(jìn)入血循環(huán)的過程稱為吸收。影響藥物吸收的因素包括藥物解離度和脂溶性、胃排空時(shí)間、腸蠕動(dòng)功能、血流量及首過效應(yīng)等。濃度依賴性抗菌藥物吸收越快、越完全，藥物峰濃度越高，治療作用越強(qiáng)。與吸收相關(guān)的PK參數(shù)有生物利用度、達(dá)峰時(shí)間(Tmax)和血藥峰濃度(Cmax)等。,口服喹諾酮類和四環(huán)素類等與含Al3、Fe2和Ca2等陽離子藥物合用易形成難溶性螯合物，使上述藥物的吸收大大減少。進(jìn)食可使口服四環(huán)素類、利福平和異煙肼等的吸收減少。,.,分布,藥代動(dòng)力學(xué),藥物從給藥部位進(jìn)入血循環(huán)后，通過各種生理屏障向組織轉(zhuǎn)運(yùn)稱為分布。,抗菌藥物在感染部位的濃度決定了抗菌藥物的療效及抗菌活性的持續(xù)時(shí)間。藥物對(duì)組織的穿透力與藥物的脂溶性、相對(duì)分子質(zhì)量、分子結(jié)構(gòu)和血清蛋白結(jié)合率等有關(guān)。與分布有關(guān)的PK參數(shù)有表觀分布容積(apparentvolumeofdistribution，Vd)和蛋白結(jié)合率(proteinbinding，PB)。Vd反映了藥物分布的廣泛程度或與組織中大分子的結(jié)合程度。,.,.,藥代動(dòng)力學(xué),分布,只有藥物的游離型分子才能從血液向組織轉(zhuǎn)運(yùn)，并在作用部位發(fā)揮作用。若藥物與血漿PB高，起效時(shí)間將受到顯著影響。,高PB抗菌藥物在低蛋白血癥時(shí)可能會(huì)發(fā)生顯著變化，如頭孢曲松、厄他培南、達(dá)托霉素及替考拉寧等在低蛋白血癥患者中的Vd可能增加，游離型藥物增加，藥物清除也會(huì)增加。,高：PB70%頭孢曲松（90）、苯唑西林（88-94）、替加環(huán)素（73-79）中：30%PB70%萬古霉素（30-55）、莫西沙星（39-52）低：PBMIC靶值也有差異，如治療葡萄球菌感染所需的靶值通常低于革蘭陰性桿菌感染。多重耐藥菌或重癥感染時(shí)，這類藥物可通過增加給藥次數(shù)、延長滴注時(shí)間提高%TMIC，達(dá)到優(yōu)化治療的目的。,.,-內(nèi)酰胺類：TMIC,0,Concentration,Time(hours),.,-內(nèi)酰胺類屬于時(shí)間依賴性抗菌藥物，其殺菌能力與TMIC密切相關(guān)，要求TMIC至少達(dá)到40-50%多數(shù)半衰期僅1h左右的-內(nèi)酰胺類，對(duì)重癥患者或耐藥菌感染，Q12h/Q8h的給藥方式不能獲得40-50%的TMIC優(yōu)化-內(nèi)酰胺類的給藥方式加大劑量：受腎功能限制可能需要調(diào)整劑量增加給藥次數(shù)：Q8h轉(zhuǎn)為Q6h采用持續(xù)靜脈滴注/延長滴注時(shí)間,.,.,美羅培南：延長滴注時(shí)間治療多耐洋蔥伯克霍爾德菌,Meropenem2ginfusedover3hoursq8h,Time(h),Concentration(mcg/mL),0,8,16,24,32,40,0.1,1,10,100,MIC=16mcg/mL,TMICexposurewas40%ofthedosingintervalattheMICof16mcg/mL,KutiJLetal.Pharmacotherapy.2004;24:1641-1645,.,AryunKimetal.,OptimalDosingofPiperacillin-TazobactamforthetreatmentofPseudomonasaeruginosaContinuousInfusion?PHARMACOTHERAPYVolume27,Number11,2007,美國康涅狄格州Hartford醫(yī)院的研究結(jié)果,背景：針對(duì)470株銅綠假單胞菌，比較哌拉西林他唑巴坦各種給藥方式的效果目的：計(jì)算達(dá)到50%TMIC*的可能性，研究最佳給藥方式,.,P=0.04,間斷輸注組：特治星3.375gq4h或q6h30分鐘輸注N=41延長輸注組：特治星3.375gq8h4h輸注N=38,ThomasP.Lodise,Jretal.,Piperacillin-TazobactamforPseudomonasaeruginosainfection:ClinicalImplicationsofanExtended-infusionDosingStrategy,ClinicalInfectiousDiseases2007;44:357-63,美國紐約Albany醫(yī)學(xué)中心的研究結(jié)果,降低重癥患者死亡率,192例銅綠假單胞菌感染患者,.,氨基糖苷類,臨床上主要品種有慶大霉素、妥布霉素等天然氨基糖苷類和阿米卡星、異帕米星等半合成氨基糖苷類。氨基糖苷類抗菌藥物PK/PD的特點(diǎn)屬于濃度依賴性。預(yù)測療效的PK/PD指標(biāo)主要為Cmax/MIC（比值應(yīng)810）?？紤]到這類藥物的PK/PD特點(diǎn)和耳腎對(duì)氨基糖苷類藥物的攝取具有飽和性，氨基糖苷類藥物推薦的給藥方式多為每日劑量一次給予，在獲得抗菌作用所需的較高Cmax，同時(shí)又可減少毒性。,.,0,Concentration,Time(hours),Cmax=Maximumplasmaconcentration,一、氨基糖苷類：Cmax/MIC,.,Once-dailyregimen,Conventional(three-timesdailyregimen),Nicolauetal.AntimicrobAgentsChemother1995;39:650655,Concentration(mg/L),0,8,14,4,6,10,12,Time(hours),0,12,24,20,4,8,16,2,氨基糖苷:QD與TID給藥,MIC,.,.,大環(huán)內(nèi)酯類,第一代是紅霉素及其酯類衍生物，第二代有阿奇霉素、克拉霉素等，第三代包括泰利霉素和喹紅霉素。大環(huán)內(nèi)酯類藥物的PK/PD特點(diǎn)屬于時(shí)間依賴性。因藥物不同，PAE不同。以紅霉素為代表的部分大環(huán)內(nèi)酯類藥物屬于短PAE，且T1/2短的時(shí)間依賴性，%TMIC為預(yù)測療效的PK/PD指數(shù)。這類藥物通常需要每日多次給藥；而克拉霉素及阿奇霉素具有長PAE和長T1/2，克拉霉素對(duì)葡萄球菌和鏈球菌的PAE為46h，預(yù)測療效的PK/PD指數(shù)為AUC024/MIC。,.,喹諾酮類,這類藥物的抗菌譜較廣，喹諾酮類屬于有一定PAE的濃度依賴性抗菌藥物，PK/PD評(píng)價(jià)指標(biāo)為AUC024/MIC和Cmax/MIC，其比值大小與這類藥物治療感染的療效、細(xì)菌清除和防耐藥突變密切相關(guān)。一般對(duì)于革蘭陰性菌，AUC024/MIC125或Cmax/MIC8時(shí)，可獲得良好的臨床療效和殺菌效果，并可有效減少細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性。治療革蘭陽性菌感染所需的AUC024/MIC靶值為3040。近年來，在優(yōu)化喹諾酮類藥物療效的研究中，常需評(píng)價(jià)抗菌藥物在耐藥突變選擇窗中存在的時(shí)間百分比(TMSW)和MPC。與傳統(tǒng)PK/PD指數(shù)相比，TMSW和MPC在兼顧感染控制的同時(shí)，可顯示更有效地限制耐藥突變體選擇的能力。研究結(jié)果表明，TMSW500,AUC/MIC,Clinical,Microbiological,氟喹諾酮:AUC/MIC與CAP治療反應(yīng),.,Grant3(Suppl.1):2128,AUC/MIC,0,100,200,300,400,Ciprofloxacin750mg,Levofloxacin500mg,Gatifloxacin400mg,Moxifloxacin400mg,不同氟喹諾酮對(duì)肺炎球菌AUC/MIC,.,氟喹諾酮給藥方案優(yōu)化,提高療效：推薦每日一次給藥Cmax/MIC8-1024-hAUC/MIC(AUIC)G-:AUIC100-125G+:AUIC30-40防止耐藥CmaxMPC爭取較高的AUIC,.,四環(huán)素類,是快速抑菌的廣譜抗菌藥物，通過抑制肽鏈延長和蛋白質(zhì)合成發(fā)揮抗菌作用。主要品種有四環(huán)素、多西環(huán)素和米諾環(huán)素。四環(huán)素類屬長PAE的時(shí)間依賴性藥物，PK/PD參數(shù)是AUC024/MIC。治療多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌、全耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌感染時(shí)推薦米諾環(huán)素口服首劑200mg，隨后50mg,q6h?？诜字Z環(huán)素或靜脈滴注多西環(huán)素可與其他藥物聯(lián)用治療MRSA和MDR菌，特別是鮑曼不動(dòng)桿菌引起的呼吸道感染。,.,甘氨酰環(huán)素類,替加環(huán)素是首個(gè)甘氨酰環(huán)類抗菌藥物，是米諾環(huán)素的衍生物，為抑菌劑。替加環(huán)素屬于時(shí)間依賴性抗菌藥物，具有較長的PAE，AUC024/MIC為預(yù)測替加環(huán)素臨床和微生物療效的最佳PK/PD指數(shù)，對(duì)于CAP患者，當(dāng)游離藥物濃度計(jì)算的AUC024/MIC12.8時(shí)可取得較好療效。目前說明書推薦的劑量對(duì)于復(fù)雜性成人腹腔感染中大多數(shù)MIC0.5mg/L的革蘭陰性桿菌可達(dá)到其PD的靶值，但該劑量對(duì)某些MIC1mg/L的多藥耐藥革蘭陰性菌，如鮑曼不動(dòng)桿菌引起的嚴(yán)重感染較難達(dá)標(biāo)。提高替加環(huán)素給藥劑量，即首劑給藥200mg，之后100mg，q12h，可提高重癥感染的臨床和微生物療效。因此，對(duì)于低蛋白血癥患者、嚴(yán)重感染、MDR或XDR革蘭陰性菌感染的患者，建議替加環(huán)素的給藥方案的負(fù)荷劑量為200mg，維持劑量為100mg，q12h，但應(yīng)注意劑量增高帶來的不良反應(yīng)。,.,噁唑烷酮類,主要有利奈唑胺和特地唑胺，對(duì)包括MRSA、萬古霉素耐藥腸球菌和青霉素耐藥肺炎鏈球菌在內(nèi)的革蘭陽性菌有強(qiáng)大的抗菌活性。其抗菌作用機(jī)制的獨(dú)特之處是與50S亞基結(jié)合阻斷70S起始復(fù)合物形成。噁唑烷酮類為時(shí)間依賴性且具有長PAE特點(diǎn)的藥物，其PK/PD指數(shù)為AUC024/MIC。,特地唑胺與利奈唑胺相同，對(duì)肺上皮細(xì)胞襯液和肺泡巨噬細(xì)胞具有良好的滲透性，可有效用于肺炎的治療。,.,糖肽類,通過抑制細(xì)胞壁合成發(fā)揮