腫瘤的分子檢測(cè)及靶向治療PPT參考幻燈片

腫瘤的分子檢測(cè)及靶向治療哈醫(yī)大一院病理科祝繼原,1,腫瘤靶向治療的基本概念,依據(jù)已知腫瘤發(fā)生中涉及的異常分子和基因，設(shè)計(jì)針對(duì)這些特定分子和基因靶點(diǎn)的藥物，選擇性殺傷腫瘤細(xì)胞。這種治療方法稱(chēng)為腫瘤藥物的分子靶向治療(Moleculartargetedtherapy)。藥物靶向治療的效果取決于靶向藥物的自身特性和腫瘤內(nèi)是否存在靶向藥物作用的分子靶點(diǎn)。,2,理想的腫瘤靶點(diǎn)具有以下特點(diǎn)：,1.是一種對(duì)惡性表型非常重要的大分子2.在重要的器官和組織中無(wú)明顯表達(dá)3.具有生物相關(guān)性4.能在臨床標(biāo)本中重復(fù)檢測(cè)5.與臨床結(jié)果具有明顯相關(guān)性,3,腫瘤靶向治療的三個(gè)層次,器官靶向：某種藥物或方法只對(duì)某個(gè)器官的腫瘤有效，如腫瘤的介入治療、射頻熱療等。細(xì)胞靶向：只針對(duì)某種類(lèi)別的腫瘤細(xì)胞，藥物或制劑進(jìn)入體內(nèi)后可選擇性地與這類(lèi)細(xì)胞特異性地結(jié)合，從而消滅腫瘤細(xì)胞，如I131、希羅達(dá)、脂質(zhì)體阿霉素等。分子靶向：針對(duì)腫瘤細(xì)胞特有的受體，關(guān)鍵基因和調(diào)控分子為靶點(diǎn)的治療（阻斷癌細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路中某一個(gè)分子靶點(diǎn)），抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的方法。,4,分子靶向藥物的范疇,1.信號(hào)傳導(dǎo)抑制劑2.腫瘤血管生成抑制劑3.單克隆抗體4.基因治療5.抗腫瘤疫苗,5,目前主要分子靶向藥物分類(lèi),6,各種靶向治療藥物在中國(guó)的上市時(shí)間,7,在中國(guó)上市靶向藥物用法用量,8,分子病理檢測(cè)流程,我們所要做的,9,分子病理檢測(cè)的相關(guān)角色,10,腫瘤組織標(biāo)本的采集及病理評(píng)估,11,ARMS法操作流程及數(shù)據(jù)解讀,12,FISH法操作流程,13,腫瘤相關(guān)分子標(biāo)記,(一)非小細(xì)胞肺癌肺癌的發(fā)病率和死亡率均居我國(guó)惡性腫瘤第一位，其中80%-85%的患者為非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）。NSCLC患者的5年生存率約為15%，約70%的NSCLC患者確診時(shí)即為晚期。分子靶向治療已成為NSCLC治療的研究熱點(diǎn)。,14,非小細(xì)胞肺癌相關(guān)分子靶點(diǎn),15,非小細(xì)胞肺癌2015NCCN分子靶向治療原則,16,17,18,非小細(xì)胞肺癌的靶點(diǎn)與靶向藥物,注：1.EGFR基因外顯子20的T790突變，以及外顯子20插入突變可導(dǎo)致耐藥，這部分患者不可從靶向治療中獲益。2.盡管ALK和ROS1陽(yáng)性率只有5%和1%，但是肺癌患者數(shù)量龐大，亦不可忽略此部分可受益患者。,19,（二）結(jié)直腸癌,中國(guó)結(jié)直腸癌發(fā)病狀況中國(guó)結(jié)直腸癌發(fā)病率、死亡率僅次于肺、胃、肝癌位于第四位結(jié)直腸死亡/發(fā)病比57.5%每年近10萬(wàn)患者死于結(jié)直腸癌，且死亡人數(shù)正逐年增加,20,結(jié)直腸癌治療進(jìn)展,21,結(jié)直腸癌相關(guān)分子靶點(diǎn),22,結(jié)直腸癌2015NCCN分子靶向治療原則,23,24,結(jié)直腸癌的靶點(diǎn)與靶向藥物,小結(jié)1.所有轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者都應(yīng)進(jìn)行RAS基因檢測(cè)（KRAS和NRAS）。至少進(jìn)行KRAS基因第2號(hào)外顯子檢測(cè)，只要有可能，專(zhuān)家推薦進(jìn)行KRAS其他外顯子及NRAS基因檢測(cè)。只要有RAS基因突變，西妥昔單抗及帕尼單抗就不再適用于此類(lèi)患者的治療。2.檢測(cè)可采用福爾馬林固定、石蠟包埋的組織標(biāo)本。所取組織可以是原發(fā)結(jié)直腸癌組織和/或轉(zhuǎn)移灶。有文獻(xiàn)報(bào)道兩種標(biāo)本的KRAS和NRAS突變情況相似。3.具有V600EBRAF突變的患者，似乎預(yù)后更差。目前有限的資料提示，患者存在V600E突變時(shí)，一線治療進(jìn)展后使用抗EGFR單抗治療是無(wú)效的。,25,(三)乳腺癌,分子靶向治療在乳腺癌各期治療中的地位,26,乳腺癌相關(guān)分子標(biāo)記,27,28,乳腺癌2014NCCN分子靶向治療原則,29,TOP2A基因的狀態(tài)，作為預(yù)后判斷以及指導(dǎo)乳腺癌化療及藥物治療尤其是含蒽環(huán)類(lèi)藥物的治療方案治療的一項(xiàng)輔助檢測(cè)手段。,30,31,乳腺癌靶點(diǎn)與分子檢測(cè)意義,32,（四）胃癌,HER2表達(dá)情況與胃癌患者的預(yù)后之間的關(guān)系仍不明確。一些研究顯示HER2-neu陽(yáng)性患者預(yù)后差。而其他一些研究顯示除了小部分腸型胃癌患者外，HER2表達(dá)與患者生存沒(méi)有相關(guān)性。HER2表達(dá)情況最重要的臨床意義在于關(guān)系著進(jìn)展期或晚期胃癌患者的治療。所以指南推薦只在轉(zhuǎn)移性胃癌患者在診斷時(shí)要行HER2檢測(cè)。研究確立了曲妥珠單抗聯(lián)合化療在HER-2陽(yáng)性的晚期胃或食管胃結(jié)合部癌患者中的標(biāo)準(zhǔn)治療地位。,33,2014NCCN胃癌分子檢測(cè)指南,34,35,（五）甲狀腺癌,甲狀腺癌的遺傳學(xué)改變包括：絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路及磷酸肌醇-3-激酶（PI3K）/AKT信號(hào)通路。在這些非重疊的遺傳學(xué)改變中，70%的甲狀腺乳頭狀癌（PTCs）證實(shí)發(fā)現(xiàn)了BRAF、RAS、RET/PTC癌基因；70%的甲狀腺濾泡癌（FTC）證實(shí)發(fā)現(xiàn)了RAS及PAX8/PPARc癌基因；低度分化及未分化癌中可見(jiàn)TP53及CTNNB1癌基因。,36,甲狀腺癌2014NCCN分子診斷指導(dǎo),37,甲狀腺癌分子標(biāo)記與檢測(cè)意義,38,(六)黑色素瘤,病理學(xué)檢查是黑色素瘤確診甚至分期的金標(biāo)準(zhǔn)免疫組織化學(xué)染色是鑒別黑色素瘤的主要輔助手段。S-100、HMB-45和波形蛋白(Vimentin)是診斷黑色素瘤的較特異指標(biāo)。另外，HMB-45在診斷惡性黑色素腫瘤方面比S-100更具特異性。有條件者，可檢測(cè)相關(guān)的分子標(biāo)志物。,39,根據(jù)不同遺傳學(xué)特點(diǎn)-新的病理亞型分類(lèi),40,黑色素瘤2014NCCN分子診斷指導(dǎo),41,中國(guó)黑色素瘤基因突變情況BRAF突變率約25%，90%為V600E突變C-KIT突變率約11%，擴(kuò)增率約8%,42,靶向治療是未來(lái)的主要方向,黑色素瘤細(xì)胞存在B-raf，C-Kit等基因變異，針對(duì)其表達(dá)產(chǎn)物的各類(lèi)單抗、反義核酸和多靶點(diǎn)激酶抑制劑已經(jīng)開(kāi)始應(yīng)用于臨床治療。早期臨床研究結(jié)果顯示，靶向藥物單藥療效不理想，聯(lián)合化療后療效增高，索拉非尼、舒尼替尼、貝伐單抗、格列衛(wèi)、抗CTLA-4單抗、抗BCL-2等藥物已進(jìn)入了臨床實(shí)踐階段。,43,晚期全身治療個(gè)體化靶向治療,Vemurafenib(威羅菲尼，BRAFV600E抑制劑)臨床試驗(yàn)（、期）已證實(shí)其對(duì)BRAFV600E突變MM患者的有效性，有效率約為60%80%。我國(guó)BREFV600E變異率近26%，雖不如白種人高，但仍可能解決1/4的患者的問(wèn)題Dabrafenib(達(dá)拉菲尼，BRAFV600E抑制劑，13年FDA批準(zhǔn))Imatinib(伊馬替尼，KIT抑制劑)有效率不如BRAFV600E抑制劑，將伊馬替尼作為KIT突變或擴(kuò)增的晚期黑色素瘤患者的類(lèi)證據(jù)推薦。,44,（七）胃腸道間質(zhì)瘤,胃腸道間質(zhì)瘤(gastrointestinalstromaltumors,GIST)起源于胃腸道間質(zhì)干細(xì)胞（Cajal細(xì)胞）的腫瘤，由未分化或多能的梭形或上皮樣細(xì)胞組成，免疫組化特異性表達(dá)c-KIT（CD117）和CD34。相關(guān)分子標(biāo)記物c-KIT基因檢測(cè)、PDGFRA基因檢測(cè)。,45,GIST的病理學(xué)診斷流程,46,胃腸道間質(zhì)瘤2014NCCN分子診斷指導(dǎo),47,48,伊馬替尼的用藥指導(dǎo),49,（八）腦膠質(zhì)瘤,膠質(zhì)瘤最常見(jiàn)的原發(fā)性顱內(nèi)腫瘤；近30年來(lái)，原發(fā)性惡性腦腫瘤發(fā)生率逐年遞增，年增長(zhǎng)率約為1.2%，在老年人種尤為明顯；根據(jù)CBTRUS統(tǒng)計(jì)，惡性膠質(zhì)瘤約占原發(fā)性惡性腦腫瘤的70%，年發(fā)病率約為5/100,000，每年新發(fā)病例超過(guò)14,00