調(diào)節(jié)骨代謝與形成藥

調(diào)節(jié)骨代謝與形成藥,2017年9月20日,1,一、概述 有兩種細(xì)胞在骨代謝中起著重要作用，一種是吸收骨基質(zhì)的破骨細(xì)胞，負(fù)責(zé)骨吸收；另一種是合成骨基質(zhì)的成骨細(xì)胞，負(fù)責(zé)骨形成。 這兩種細(xì)胞在骨表面同一部位相繼進(jìn)行活動，破骨細(xì)胞吸附在骨表面吸收少量骨，形成凹陷。成骨細(xì)胞進(jìn)入凹陷形成新骨。骨基質(zhì)礦化，新形成骨量=吸收的骨量，達(dá)到平衡。若新骨量被吸收的骨量負(fù)平衡骨總量流失骨質(zhì)疏松。,2,骨質(zhì)疏松癥（OP）是一種以骨量降低，骨微結(jié)構(gòu)破壞，導(dǎo)致骨脆性增加，易發(fā)生骨折為特征的全身代謝性疾病。 可發(fā)生于不同性別和年齡，但多見于絕經(jīng)后女性和老年男性。,3,4,判斷：血鈣正常，就是不缺鈣，就沒有患骨質(zhì)疏松。有骨質(zhì)增生，就不可能患有骨質(zhì)疏松。喝骨頭湯能補(bǔ)鈣。,5,骨質(zhì)疏松的分三類：（1）原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥分為：絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥（型） 一般發(fā)生在女性絕經(jīng)后510年內(nèi)；老年性骨質(zhì)疏松癥（型） 一般指老年人70歲后發(fā)生的OP;（2）繼發(fā)性性骨質(zhì)疏松癥：則由于某些疾?。ㄈ缣悄虿?、慢性肝腎疾病、甲狀旁腺功能亢進(jìn)、多發(fā)性骨髓瘤等惡性腫瘤）或藥物引起，如長期大量使用糖皮質(zhì)激素、先天或后天的營養(yǎng)缺乏； （3）特發(fā)性骨質(zhì)疏松癥：主要發(fā)生在青少年，多伴有遺傳性家族史，病因尚不明。,6,OP的風(fēng)險因素有： 高齡、絕經(jīng)后女性、低體重、性激素低下 咖啡及碳酸飲料、少動和制動 膳食中鈣和（或）VD缺乏、光照少（戶外運(yùn)動少） 吸煙、酗酒和藥物等 可引起或加重OP的藥物有：鋰鹽、抗癲癇藥、糖皮質(zhì)激素、肝素、苯妥英、質(zhì)子泵抑制劑（大于1年）、甲狀腺素（過度替代或抑制的劑量）、5羥色胺再攝取抑制劑等,7,二、典型臨床表現(xiàn)與診斷臨床表現(xiàn)：1、疼痛 疼痛部位包括胸、背、腰、膝等，可有腰背或周身酸痛，負(fù)荷增加時疼痛加重，嚴(yán)重時翻身、起坐及行走困難。還有抽筋2、脊柱變形3、脆性骨折診斷：病史和體格檢查是臨床診斷的基本依據(jù)，確診依賴于X線檢查或骨密度測定。目前公認(rèn)的骨密度檢查法：雙能X線吸收法：T值-2.5診斷為骨質(zhì)疏松，-2.5T-1為骨量低下，-1T為正常值。,8,9,三、防治骨質(zhì)疏松癥藥：（1）促進(jìn)骨形成：鈣劑、維生素D及其活性代謝物（骨化三醇、阿法骨化醇）。（2）抑制骨吸收：雙膦酸鹽類，依普黃酮，雷洛昔芬，雌激素類，降鈣素。（3）刺激骨形成：氟制劑（氟化鈉等），甲狀旁腺激素，生長激素，骨生長因子。,10,第一亞類鈣劑和維生素D及其活性代謝物一、藥理作用與臨床評價（）作用特點(diǎn)1.碳酸鈣 用于預(yù)防和治療鈣缺乏癥，如骨質(zhì)疏松，手足抽筋，骨發(fā)育不全，佝僂病，以及妊娠和哺乳期婦女、絕經(jīng)期婦女鈣的補(bǔ)充。,11,2.葡萄糖酸鈣 （1）鈣缺乏急性血鈣過低、手足抽搐。（2）過敏性疾病。（3）鎂、氟中毒的解救。（4）心臟復(fù)蘇（如高血鉀或低血鈣、或鈣通道阻滯劑引起的心功能異常的解救）每葡萄糖酸鈣含2.2mmol(89mg)鈣。,12,3.骨化三醇 即1，25-（OH）2-D3，是鈣在腸道中被主動吸收的調(diào)節(jié)劑，通過與腸壁細(xì)胞內(nèi)的胞漿受體結(jié)合，促進(jìn)細(xì)胞大量合成鈣結(jié)合蛋白，從而促進(jìn)腸細(xì)胞的鈣轉(zhuǎn)運(yùn)，使腸鈣吸收入血。,13,臨床應(yīng)用：絕經(jīng)后及老年性骨質(zhì)疏松癥。由鈣質(zhì)沉積導(dǎo)致的纖維性骨炎和其他礦化不足患者。維生素D依賴性佝僂病患者。 甲狀旁腺功能低下。 嚴(yán)重腎衰竭，特別是長期接受血液透析的患者，內(nèi)源性骨化三醇合成明顯減少。使用骨化三醇可糾正低血鈣，緩解肌肉骨骼疼痛。,14,4.阿法骨化醇 即1-OH-D3，作用類似骨化三醇，口服經(jīng)小腸吸收后，在肝內(nèi)經(jīng)25-羥化酶作用轉(zhuǎn)化為1，25-（OH）2-D3 ，參與骨形成和骨吸收的代謝調(diào)節(jié)。,15,（二）典型不良反應(yīng)1.鈣劑：噯氣、便秘、腹部不適。過量出現(xiàn)高鈣血癥，表現(xiàn)為畏食、惡心、嘔吐、肌無力、心律失常。2.維生素D：軟弱、嗜睡、頭痛。關(guān)節(jié)周圍鈣化、肌肉酸痛、肌無力、骨痛、腎結(jié)石、多尿、腎鈣質(zhì)沉著、尿素氮及血肌酐升高。,16,（三）禁忌證1.鈣劑（1）高鈣血癥及高鈣尿癥者；患有含鈣腎結(jié)石者。（2）結(jié)節(jié)病患者（可加重高鈣血癥）；有腎功能不全的低鈣血癥患者。（3）服用洋地黃類藥物期間（易誘發(fā)心律不齊）。2.骨化三醇和阿法骨化醇（1）高鈣血癥有關(guān)疾病。（2）有維生素D中毒跡象者。（超15萬IU/日）（3）妊娠期。,17,（四）藥物相互作用與維生素D、避孕藥、雌激素合用能增加鈣的吸收。碳酸鈣應(yīng)避免與左甲狀腺素鈉、左氧氟沙星、環(huán)丙沙星合用。,18,二、用藥監(jiān)護(hù)（一）選擇正確的補(bǔ)鈣方法（1）補(bǔ)鈣同時宜補(bǔ)充維生素D，維是有效鈣吸收過程所必需的。（2）鈣吸收隨著鈣的攝入量增加而增加，但達(dá)到某一閾值后，攝入量增加，鈣的吸收并不同步增加。,19,（3）食物中尤其是蔬菜（如菠菜）和水果含有草酸和磷酸鹽，可與鈣形成不溶性的鈣鹽；食物中的脂肪可與鈣形成鈣皂，影響鈣吸收清晨和睡前各服用一次為佳，錯開與食物服用，最好是餐后1h服用。（4）若選用含鈣量高的制劑如鈣爾奇D，則宜睡前服用；碳酸鈣用于腎衰竭者降低血磷時，應(yīng)在餐中服用，最好是嚼服。,20,（二）補(bǔ)充鈣劑宜同期應(yīng)用降鈣素 補(bǔ)鈣主要是增加血液中的鈣，而并非直接進(jìn)入骨骼中，而血鈣只有進(jìn)入骨骼中才能發(fā)揮作用。人體的降鈣素由甲狀腺濾泡C細(xì)胞分泌，作用是抑制骨鈣丟失于血液中，同時將血液中的鈣沉降在骨骼中，從而增加骨鈣含量。 即補(bǔ)鈣與補(bǔ)充降鈣素結(jié)合，能有效的防止骨質(zhì)疏松癥，同時又避免血鈣過高而發(fā)生危險。,21,骨質(zhì)疏松者血鈣水平有可能正常甚至偏高，但骨骼中缺鈣。 長期血鈣偏高誘發(fā)血管硬化、高血壓、心臟??；老年期癡呆；骨質(zhì)增生、骨性關(guān)節(jié)炎；泌尿、膽道結(jié)石等。 因此，在補(bǔ)鈣同時，宜同步補(bǔ)充降鈣素。,22,（三）嚴(yán)格控制維生素D的劑量 維生素D的治療量與中毒量的安全域較窄，若大量連續(xù)應(yīng)用可發(fā)生中毒。（四）監(jiān)測血鈣和血肌酐濃度。,23,第二亞類雙膦酸鹽類一、藥理作用與臨床評價（一）作用特點(diǎn)骨吸收抑制劑。抑制晶體的聚集和溶解，抑制破骨細(xì)胞活性。用于預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松婦女的椎體畸變、身高縮短、骨折阿侖膦酸鈉；甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥帕米磷酸二鈉。,24,1.第一代依替膦酸二鈉雙向作用。 小劑量（每日5mg/kg）抑制骨吸收，增加骨密度。 大劑量（每日20mg/kg）抑制骨形成。2.第二代氯膦酸二鈉、帕米膦酸二鈉等 氯膦酸二鈉與依替膦酸二鈉相似，但功能強(qiáng)10倍。 帕米膦酸二鈉最大優(yōu)點(diǎn)：作用更為持久，抑制新骨形成的作用極低尤其適用于惡性腫瘤患者骨轉(zhuǎn)移疼痛。,25,3.第三代的阿侖膦酸鈉、伊班膦酸鈉、唑來膦酸等。 阿侖膦酸鈉較依替膦酸二鈉1000倍，且沒有骨礦化抑制作用。 伊班膦酸鈉2mg溶入250mlNS或5%GS靜滴，時間不少于2h,每3個月一次，用于絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松；4mg溶入500ml溶媒靜滴，時間不少于2h,每34周一次，適用于惡性腫瘤溶骨性骨轉(zhuǎn)移引起的骨痛。,26,唑來膦酸用于治療骨質(zhì)疏松：5mg靜脈滴注至少15min以上，每年一次。用于治療惡性腫瘤溶骨性骨轉(zhuǎn)移引起的骨痛：4mg靜脈滴注至少15min以上，每3到4周一次。,27,（二）典型不良反應(yīng) 十分常見：腹痛、腹瀉、便秘、消化不良，食管炎，有癥狀的胃食管反流病。 靜脈注射后可引起短暫味覺改變或喪失；快速靜脈注射依替磷酸鈉和氯膦酸鈉時可見急性腎衰竭，后者還可以引起白血病。,28,（三）禁忌證1.口服制劑禁用于存在食管排空延遲的食管異常，如食管弛緩不能，食管狹窄者和不能站立或坐直至少30分鐘者。2.中重度腎衰竭者；骨軟化癥患者。3.低鈣血癥者。4.妊娠、哺乳期及兒童。,29,（四）藥物相互作用1.與牛奶、抗酸劑、含鈣及或其他二價陽離子（可與二價金屬陽離子形成復(fù)合物）藥合用時，會顯著降低其生物利用度。2.與非甾體抗炎藥合用時，可引起腎功能不全，尤其禁止與萘普生合用。,30,31,二、用藥監(jiān)護(hù)（一）監(jiān)護(hù)給藥方法（1）主要不良反應(yīng)為食管炎應(yīng)于早晨空腹給藥，用足量水送服，保持坐位或立位，長期臥床者不能服用。服后30min內(nèi)不宜進(jìn)食和臥床，在服藥2h內(nèi)不宜喝牛奶、咖啡、茶、礦泉水、果汁和含鈣的飲料（可能會干擾本品吸收）。（2）最好用靜脈方式給藥。,32,（二）注意規(guī)避不良反應(yīng)（1）注射用阿侖膦酸鈉可致“類流感樣”反應(yīng)，表現(xiàn)為高熱、肌肉酸痛。（2）注射大劑量雙膦酸鹽時，由于高濃度快速注入，在血液中可能與鈣螯合形成復(fù)合物，導(dǎo)致腎衰竭。,33,第三亞類降鈣素一、藥理作用與臨床評價（一）作用特點(diǎn)（1）直接抑制破骨細(xì)胞活性，從而抑制骨鹽溶解，阻止鈣由骨釋出，而骨對鈣的攝取仍在進(jìn)行，降低血鈣。（2）抑制腎小管對鈣和磷的重吸收，使尿中鈣磷排泄增加，血鈣下降。（3）抑制腸道轉(zhuǎn)運(yùn)鈣。（4）鎮(zhèn)痛腫瘤骨轉(zhuǎn)移、骨質(zhì)疏松所致骨痛。,34,降鈣素/依降鈣素【適應(yīng)證】骨質(zhì)疏松癥；乳腺癌、肺或腎癌、骨髓瘤和其他惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移所致的大量的骨溶解和高鈣血癥；高鈣血癥危象；骨代謝疾病所致的骨痛；甲狀旁腺功能亢進(jìn)、缺乏活動或維生素D中毒導(dǎo)致的變應(yīng)性骨炎。,35,36,【注意】支氣管哮喘或有既往病史的患者，有可能誘發(fā)哮喘發(fā)作。由小劑量開始，2周內(nèi)逐漸加量，可減輕對于支氣管哮喘病史者的刺激。（二）典型不良反應(yīng)面部及手部潮紅。（三）禁忌證1.單純高鈣血癥者。2.妊娠及哺乳期；14歲以下兒童。二、用藥監(jiān)護(hù)應(yīng)用前應(yīng)作皮試。,37,第四亞類雌激素受體調(diào)節(jié)劑一、藥理作用與臨床評價（一）作用特點(diǎn)1.雷洛昔芬選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（激動或拮抗）：激動骨骼和部分膽固醇代謝（降低總膽固醇和低密度脂蛋白）；拮抗下丘腦、子宮和乳腺組織。用于：預(yù)防絕經(jīng)后婦女的骨質(zhì)疏松癥，降低椎體骨折發(fā)生率。,38,2.依普黃酮增加雌激素活性，具有雌激素樣的抗骨質(zhì)疏松特性。,39,（二）典型不良反應(yīng)外周水腫、潮熱、出汗、下肢痛性痙攣。于治療初始時4個月內(nèi)發(fā)生靜脈血栓事件的危險性最大。,40,二、用藥監(jiān)護(hù)（1）僅用于絕經(jīng)后婦女，不適用于男性。（2）不引起子宮內(nèi)膜增生。治療期間的任何子宮出血都屬意外并應(yīng)做全面檢查。（3）絕經(jīng)超過2年以上方可應(yīng)用。（4）可能增加靜脈血栓栓塞事件的危險性。,41,總結(jié)：不同病因所致的骨質(zhì)疏松的治療（1）老年性骨質(zhì)疏松“三聯(lián)藥物”治療鈣制劑+維生素D+骨吸收抑制劑（雙膦酸鹽）（2）絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松激素替代治療鈣制劑+維生素D+雌激素（或雌激素受體調(diào)劑劑）（3）腎上腺皮質(zhì)激素所致的骨質(zhì)疏松鈣制劑+維生素D+骨吸收抑制劑（雙膦酸鹽）（同老年性O(shè)P）（4）緩解骨痛鈣制劑+維生素D+降鈣素或雙膦酸鹽,42,誤區(qū)：血鈣正常，就是不缺鈣，就沒有患骨質(zhì)疏松。血鈣正常不等于骨骼中的鈣正常。血液中的鈣含量通過多種激素的調(diào)節(jié)使其維持在狹小的正常范圍內(nèi)，這些激素是：甲狀旁腺激素、降鈣素、活性維生素D。當(dāng)鈣攝入不足或丟失過多而導(dǎo)致機(jī)體缺鈣時，骨骼這一巨大的鈣儲備庫中的鈣將釋放到血液中，以使血鈣維持于正常范圍內(nèi)，此時骨中的鈣發(fā)生流失；當(dāng)膳食中鈣攝入增加時，則通過成骨細(xì)胞重新形成骨質(zhì)而重建鈣的儲備，上述平衡如被打破即可引發(fā)骨質(zhì)疏松。需要強(qiáng)調(diào)的是原發(fā)性骨質(zhì)疏松即使發(fā)生嚴(yán)重的骨折，其血鈣水平仍然是正常的，因此補(bǔ)鈣不能簡單地只根據(jù)血鈣水平而定。,43,誤區(qū)： 有骨質(zhì)增生，就不可能患有骨質(zhì)疏松。骨質(zhì)疏松常常合并骨質(zhì)增生（即“骨刺”），而骨質(zhì)增生常常是繼發(fā)于骨質(zhì)疏松后機(jī)體的代償過程中發(fā)生鈣異位沉積所致，沉積于骨關(guān)節(jié)表面而形成了“骨刺”，治療骨質(zhì)疏松可以糾正機(jī)體缺