藥物化學(xué)復(fù)習(xí)資料

1、藥物化學(xué)復(fù)習(xí)資料第 一 章 緒 論學(xué)習(xí)要求1、了解藥物化學(xué)的起源與發(fā)展及我國藥物化學(xué)的現(xiàn)狀，熟悉藥物化學(xué)學(xué)科的研究內(nèi)容和發(fā)展方向。了解藥物化學(xué)課程的學(xué)習(xí)內(nèi)容。2、熟悉中國藥品通用名稱及化學(xué)名的命名規(guī)則；了解商品名的作用及命名要求。術(shù)語解釋1、藥物（drug）：藥物是人類用來預(yù)防、治療、診斷疾病、或為了調(diào)節(jié)人體功能，提高生活質(zhì)量，保持身體健康的特殊化學(xué)品。2、藥物化學(xué)（medicinal chemistry）：藥物化學(xué)是一門發(fā)現(xiàn)與發(fā)明新藥、研究化學(xué)藥物的合成、闡明藥物的化學(xué)性質(zhì)、研究藥物分子與機體細(xì)胞（生物大分子）之間相互作用規(guī)律的綜合性學(xué)科，是藥學(xué)領(lǐng)域中重要的帶頭學(xué)科以及極具朝氣的朝陽學(xué)科。3

2、、國際非專有藥名（international non-proprietary names for pharmaceutical substance，INN）：是新藥開發(fā)者在新藥研究時向世界衛(wèi)生組織（WHO）申請，由世界衛(wèi)生組織批準(zhǔn)的藥物的正式名稱并推薦使用。該名稱不能取得任何知識產(chǎn)權(quán)的保護(hù)，任何該產(chǎn)品的生產(chǎn)者都可使用，也是文獻(xiàn)、教材及資料中以及在藥品說明書中標(biāo)明的有效成分的名稱。在復(fù)方制劑中只能用它作為復(fù)方組分的名稱。目前，INN名稱已被世界各國采用。4、中國藥品通用名稱（Chinese Approved Drug Names，CADN）：依據(jù)INN的原則，中華人民共和國的藥政部門組織編寫了中

3、國藥品通用名稱（CADN），制定了藥品的通用名。通用名是中國藥品命名的依據(jù)，是中文的INN。CADN主要有以下的一些規(guī)則：中文名使用的詞干與英文INN對應(yīng)，音譯為主，長音節(jié)可簡縮，且順口；簡單有機化合物可用其化學(xué)名稱。問答題1、為什么說“藥物化學(xué)”是藥學(xué)領(lǐng)域的帶頭學(xué)科？2、藥物的化學(xué)命名能否把英文化學(xué)名直譯過來？為什么？3、為什么說抗生素的發(fā)現(xiàn)是個劃時代的成就？4、“優(yōu)降糖”作為藥物的商品名是否合宜？ 1、藥物化學(xué)是一門 歷史悠久的經(jīng)典科學(xué)，它的研究內(nèi)容包含化學(xué)又涉及到生命科學(xué)，它既能研究化學(xué)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)特征，以此相聯(lián)系的理化性質(zhì)，穩(wěn)定性質(zhì)狀況，同時又要了解藥物進(jìn)入人體后的生物轉(zhuǎn)化等化學(xué)生物

4、學(xué)內(nèi)容，最重要的是藥物化學(xué)是藥學(xué)其他學(xué)科的基礎(chǔ)，只有藥物化學(xué)發(fā)現(xiàn)或者發(fā)明新的具有生物活性的物質(zhì)，才能進(jìn)行藥理.藥物代謝動力學(xué)及藥劑學(xué)等研究，所以說藥物化學(xué)是藥學(xué)領(lǐng)域的帶頭學(xué)科。2、不行，因為英文名基礎(chǔ)團(tuán)的排列順序是按照字母順序排列，而中文名沒母核前的基團(tuán)吮順序應(yīng)按立體化學(xué)中的次序規(guī)制進(jìn)行命名。3 、因為它的醫(yī)用價值不可估量，尤其是把這些全新的發(fā)現(xiàn)逐漸發(fā)展為一種能夠大規(guī)模生產(chǎn)的產(chǎn)品，能具有使用價值，并開拓出抗生素類藥物一套完善的系統(tǒng)研究生產(chǎn)方法。4、不合宜，會引導(dǎo)公眾客觀認(rèn)識“一藥多名”。第二章 中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物術(shù)語解釋1、巴比妥類藥物（barbiturates agents）：具有5，5二取代

5、基的環(huán)丙酰脲結(jié)構(gòu)的一類鎮(zhèn)靜催眠藥。20世紀(jì)初問市的一類藥物，主要由于5，5取代基的不同，有數(shù)十個各具藥效學(xué)和藥動學(xué)特色的藥物供使用。因毒副反應(yīng)較大，其應(yīng)用已逐漸減少。 2、構(gòu)效關(guān)系（structure- activity relationship，SAR）：在同一基本結(jié)構(gòu)的一系列藥物中，藥物結(jié)構(gòu)的變化，引起藥物活性的變化的規(guī)律稱該類藥物的構(gòu)效關(guān)系。其研究對揭示該類藥物的作用機制、尋找新藥等有重要意義。3、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（selective serotonin-reuptake inhibitors，SSRIS）：通過選擇性的阻礙突觸間隙中的神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺的再攝取，提高5-羥色

6、胺的濃度，產(chǎn)生抗抑郁作用的一類藥物。三環(huán)類抗抑郁藥無選擇性的抑制去甲腎上腺素、和5-羥色胺，阻斷M膽堿、組胺H1和1腎上腺素受體。與三環(huán)類抗抑郁藥比較，選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑較少抗膽堿作用和心臟毒性。代表藥物如氟西汀。4、血腦屏障（blood-brain barrier； BBB）：為保護(hù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)，使其具有更加穩(wěn)定的化學(xué)環(huán)境，腦組織具有特殊的構(gòu)造，具有選擇性的攝取外來物質(zhì)的能力，被稱作血腦屏障。通常脂溶性高的藥物易通過血腦屏障，而離子化的藥物不能通過。問答題1、巴比妥類藥物的一般合成方法中，用鹵烴取代丙二酸二乙酯的a氫時，當(dāng)兩個取代基大小不同時，一般應(yīng)先引入大基團(tuán)，還是小基團(tuán)？為什么

7、？答：當(dāng)引入的兩個烴基不同時，一般先引入較大的烴基到次甲基上。經(jīng)分餾純化后，再引入小基團(tuán)。這是因為，當(dāng)引入一個大基團(tuán)后，因空間位阻較大，不易再接連上第二個基團(tuán)，成為反應(yīng)副產(chǎn)物。同時當(dāng)引入一個大基團(tuán)后，原料、一取代產(chǎn)物和二取代副產(chǎn)物的理化性質(zhì)差異較大，也便于分離純化。2、巴比妥藥物具有哪些共同的化學(xué)性質(zhì)？答：呈弱酸性 巴比妥類藥物因能形成烯醇型,故均呈弱酸性。水解性 巴比妥類物的鈉鹽水溶液,不夠穩(wěn)定,甚至在吸濕情況下,也能分解成無效的物質(zhì)。所以本類藥物的鈉鹽注射液,應(yīng)做成粉針,臨用前配制為宜。與銀鹽的反應(yīng) 這類藥物的碳酸鈉的堿性溶液中與硝酸銀溶液作用,先生成可溶性的一銀鹽,繼而則生成不溶性的二銀

8、鹽白色沉淀。根據(jù)此性質(zhì),可利用銀量法測定巴比妥類藥物的含量。與銅吡啶試液的反應(yīng) 這類藥物分子中含有-CONHCONHCO-的結(jié)構(gòu),能與重金屬形成有色或不溶性的絡(luò)合物,可供鑒別。3、為什么巴比妥C5位次甲基上的兩個氫原子必須全被取代，才有鎮(zhèn)靜催眠作用？答：其原因是：一般來說,未解離的巴比妥類藥物分子較其離子易于透過細(xì)胞膜而發(fā)揮作用。如果巴比妥酸5位上引入一個烴基或芳基時,對它的酸性影響不大,如5位上引入兩個基團(tuán),生成的5.5位雙取代物,則酸性大大降低,不易解離,藥物分子能透過血屏障,進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)而發(fā)揮作用。巴比妥酸和一取代巴比妥酸幾乎全部解離,均無療效。故只有當(dāng)巴比妥酸5位上兩個活潑氫都被取

9、代時,才有鎮(zhèn)靜催眠作用,單一取代無療效。4、如何用化學(xué)方法區(qū)別嗎啡和可待因？答：利用兩者還原性的差的差別可區(qū)別。區(qū)別方法是將樣品分別溶于稀硫酸,加入碘酸鉀溶液,由于嗎啡的還原性,析出游離碘呈棕色,再加氯水,則顏色轉(zhuǎn)深,幾乎呈黑色?？纱驘o此反應(yīng)。5、根據(jù)嗎啡與可待因的結(jié)構(gòu)，解釋嗎啡可與中性三氯化鐵反應(yīng)，而可待因不反應(yīng)，以及可待因在濃硫酸存在下加熱，又可以與三氯化鐵發(fā)生顯色反應(yīng)的原因？答：從結(jié)構(gòu)可以看出:嗎啡分子中存在酚羥基,而可待因分子中的酚羥基已轉(zhuǎn)化為醚鍵。因為，酚可與中性三氯化鐵反應(yīng)顯藍(lán)紫色,而醚在同樣條件下卻不反應(yīng)。但醚在濃硫酸存在下,加熱,醚鍵可斷裂重新生成酚羥基,生成的酚羥基可與三氯

10、化鐵反應(yīng)顯藍(lán)紫色。第 三 章 循環(huán)系統(tǒng)藥物術(shù)語解釋1. 離子通道（ion ion channel）：離子通道是一類跨膜糖蛋白，在受到一定刺激時，能有選擇性地讓某種離子（如Na+、Ca2+、K+、Cl-等）通過膜，而順其電化學(xué)梯度進(jìn)行被動轉(zhuǎn)運，從而產(chǎn)生和傳導(dǎo)電信號，參與調(diào)節(jié)人體多種生理功能。2. 鈣通道阻滯劑（calcium channel blocker）：鈣通道阻滯劑是一類能在通道水平上選擇性地阻滯Ca2經(jīng)細(xì)胞膜上鈣離子通道進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，減少細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度，使心肌收縮力減弱、心率減慢、血管平滑肌松弛的藥物。鈣通道阻滯劑有選擇性和非選擇性兩大類。3. 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（angioten

11、sin angiotensin converting enzyme inhibitor）：血漿中無活性的十肽血管緊張素（Ang），經(jīng)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）酶降解，得八肽的血管緊張素II（AngII），AngII除具有強烈的收縮外周小動脈作用外，還有促進(jìn)腎上腺皮質(zhì)激素合成和分泌醛固酮的作用，引發(fā)進(jìn)一步重吸收鈉離子和水，增加了血容量，結(jié)果可從兩個方面導(dǎo)致血壓的上升。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑能抑制ACE活性，使Ang不能轉(zhuǎn)化為AngII，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑是一類有效的抗高血壓藥物。4. NO供體藥物（NO dornordonor drug）：NO供體藥物是指能在體內(nèi)釋放外源性NO分子的藥物。N

12、O又稱血管內(nèi)皮舒張因子（EDRF），它是一種活性很強的氣體小分子，能有效地擴張血管、降低血壓。NO供體藥物是臨床上治療心絞痛的主要藥物。問答題1、以propranolol為例分析芳氧丙醇類-受體拮抗劑的結(jié)構(gòu)特點及構(gòu)效關(guān)系。2、 簡述鈣通道阻滯劑的概念及其分類。3、從鹽酸胺碘酮的結(jié)構(gòu)出發(fā)，簡述其理化性質(zhì)、代謝特點及臨床用途。4、簡述NO donor drug擴血管的作用機制。5、Lovartatin為何稱為前藥? 說明其代謝物的結(jié)構(gòu)特點.問答題1、以propranolol為例分析芳氧丙醇類-受體拮抗劑的結(jié)構(gòu)特點及構(gòu)效關(guān)系。答：Propranolol是在對異丙腎上腺素的構(gòu)效關(guān)系研究中發(fā)現(xiàn)的非選擇性

13、一受體阻滯劑，結(jié)構(gòu)中含有一個氨基丙醇側(cè)鏈，屬于芳氧丙醇胺類化合物，1位是異丙氨基取代、3位是萘氧基取代，C2為手性碳，由此而產(chǎn)生的兩個對映體活性不一樣，左旋體活性大于右旋體，但藥用其外消旋體。為了克服Propranolol用于治療心律失常和高血壓時引起的心臟抑制、發(fā)生支氣管痙攣、延緩低血糖的恢復(fù)等副作用，以Propranolol為先導(dǎo)化合物設(shè)計并合成了許多類似物，其中大多數(shù)為芳氧丙醇胺類化合物，少數(shù)為芳基乙醇胺類化合物，這兩類藥物的結(jié)構(gòu)都是由三個部分組成：芳環(huán)、仲醇胺側(cè)鏈和N一取代基，并具有相似的構(gòu)效關(guān)系：1芳環(huán)部分可以是苯、萘、雜環(huán)、稠環(huán)和脂肪性不飽和雜環(huán)，環(huán)上可以有甲基、氯、甲氧基、硝基等

14、取代基，2，4-或2，3，6-同時取代時活性最佳。2氧原子用S、CH2或NCH3取代，作用降低。3C2為S構(gòu)型，活性強，R構(gòu)型活性降低或消失。4N一取代基部分以叔丁基和異丙基取代活性最高，烷基碳原子數(shù)少于3或N，N-雙取代活性下降。2、簡述鈣通道阻滯劑的概念及其分類。答：鈣通道阻滯劑是一類能在通道水平上選擇性地阻滯Ca2經(jīng)細(xì)胞膜上鈣離子通道進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，減少細(xì)胞內(nèi)Ca2濃度，使心肌收縮力減弱、心率減慢、血管平滑肌松弛的藥物。根據(jù)WTO對鈣通道阻滯劑的劃分，鈣通道阻滯劑可分為兩大類：一、選擇性鈣通道阻滯劑，包括：1苯烷胺類，如Verapamil。2二氫吡啶類，如Nifedipine。3苯并硫氮卓類

15、，如Diltiazem。二、非選擇性鈣通道阻滯劑，包括：4氟桂利嗪類，如Cinnarizine。5普尼拉明類，如Prenylamine。3、從鹽酸胺碘酮的結(jié)構(gòu)出發(fā)，簡述其理化性質(zhì)、代謝特點及臨床用途。答：鹽酸胺碘酮是苯并呋喃類化合物，結(jié)構(gòu)中的各取代基相對較穩(wěn)定，但由于羰基與取代苯環(huán)及苯并呋喃環(huán)形成共軛體系，故固態(tài)的鹽酸胺碘酮仍應(yīng)避光保存；其鹽酸鹽與一般的鹽不同，在有機溶劑中易溶(如氯仿、乙醇)，而在水中幾乎不溶，且鹽酸鹽在有機溶劑中穩(wěn)定性比在水中好；結(jié)構(gòu)中含碘，加硫酸加熱就分解、氧化產(chǎn)生紫色的碘蒸氣；結(jié)構(gòu)中含羰基，能與2，4-二硝基苯肼形成黃色的胺碘酮2，4-二硝基苯腙沉淀。鹽酸胺碘酮口服吸收

16、慢，生物利用度不高，起效極慢，要一周左右才起作用，半衰期長達(dá)3344天，分布廣泛，可蓄積在多種組織和器官，代謝也慢，容易引起蓄積中毒。其主要代謝物N-去乙基衍生物仍有相似的活性。鹽酸胺碘酮雖是鉀通道阻滯劑,但對鈉、鈣通道也有阻滯作用，對、受體也有非競爭性阻滯作用，為廣譜抗心律失常藥，長期使用可產(chǎn)生角膜上皮褐色微粒沉積、甲狀腺功能紊亂等副作用，臨床用于其他藥物治療無效的嚴(yán)重心律失常。4、簡述NO donor drug擴血管的作用機制。答：N0 Donor Drug的作用機制：NO donor drug首先和細(xì)胞中的巰基形成不穩(wěn)定的S-亞硝基硫化合物，進(jìn)而分解成不穩(wěn)定的有一定脂溶性的NO分子。N0

17、激活鳥苷酸環(huán)化酶，升高細(xì)胞中的環(huán)磷酸鳥苷cGCMP的水平，cGMP可激活cGMP依賴型蛋白激酶。這些激酶活化后，即能改變許多種蛋白的磷酸化狀態(tài)，包括對心肌凝蛋白輕鏈(the 1ight chain of myosin)的去磷酸化作用，改變狀態(tài)后的肌凝蛋白不能在平滑肌收縮過程中起到正常的收縮作用，導(dǎo)致了血管平滑肌的松弛，血管的擴張。5、Lovartatin為何稱為前藥? 說明其代謝物的結(jié)構(gòu)特點。答：Lovastatin為羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，在體外無活性，需在體內(nèi)將結(jié)構(gòu)中內(nèi)酯環(huán)水解為開環(huán)的羥基酸衍生物才具有活性，故Lovastatin為一前藥。此開環(huán)的-羥基酸的結(jié)構(gòu)正好與羥甲戊二酰輔酶A

18、還原酶的底物羥甲戊二酰輔酶A的戊二酰結(jié)構(gòu)相似，由于酶的識別錯誤，與其結(jié)合而失去催化活性，使內(nèi)源性膽固醇合成受阻，結(jié)果能有效地降低血漿中內(nèi)源性膽固醇水平，臨床可用于治療原發(fā)性高膽固醇血癥和冠心病。Lovastatin的代謝主要發(fā)生在內(nèi)酯環(huán)和萘環(huán)的3位上，內(nèi)酯環(huán)水解成開環(huán)的-羥基酸衍生物，而萘環(huán)3位則可發(fā)生羥化或3位甲基氧化、脫氫成亞甲基、羥甲基、羧基等，3-羥基衍生物、3-亞甲基衍生物、3-羥基甲基衍生物的活性均比Lovastatin略低，3-羥基衍生物進(jìn)一步重排為6-羥基衍生物，則失去了活性。第 四章 解熱鎮(zhèn)痛藥術(shù)語解釋1、前列腺素（prostaglandin，PG）：一類具有五元脂環(huán)帶二個側(cè)

19、鏈（上鏈7個碳原子，下鏈為8個碳原子）的20碳的酸，是內(nèi)源性的活性物質(zhì)，具有多種生理功能。2、解熱鎮(zhèn)痛藥（antipyretic analgesics）：臨床上主要用于降低發(fā)熱和鎮(zhèn)痛的一些藥物，其中除苯胺類外，大都也具有抗炎作用。其作用機制被認(rèn)為是抑制前列腺素的生物合成，故也屬于非甾類抗炎藥。五、問答題 1依據(jù)COX-1和COX-2的結(jié)構(gòu)，選擇具有與塞利西布類似的分子結(jié)構(gòu)，即其分子由三部分組成，五元環(huán)以及由五元環(huán)所連接的兩個芳核。分子中的兩個苯核較為重要，特別是在苯核的4位以磺酰胺基或甲磺?；〈钚宰顝?，若其他取代基時，其活性較低。在另一個苯核的對位應(yīng)有取代基如甲基、甲氧基、氯、溴、氟。但以

20、氟取代物活性最強。在分子中易變部位為其五元環(huán)。五元環(huán)可以為噻吩、噻唑、吡咯、噁唑、咪唑、噁唑酮、環(huán)戊烯等，當(dāng)在五元環(huán)上存在與其共平面的取代基時，活性較強，尤其是三氟甲基。2為苯胺類藥物代謝規(guī)律所決定，非那西汀的代謝物具有毒性，不易被排除而產(chǎn)生毒性，對乙酰氨基酚的代謝物較非那西汀易于排出體外。3布洛芬S(+)為活性體，但R(-)在體內(nèi)可代謝轉(zhuǎn)化為S(+)構(gòu)型，所以布洛芬使用外消旋體。4阿司匹林的作用靶點為環(huán)氧酶，其鈣鹽不改變其作用靶點，只能改變其溶解度，副作用產(chǎn)生的本質(zhì)是抑制胃壁的前列腺素合成。5雙氯酚酸鈉的合成有多種路線，但本書的方法為最簡潔，具有較高的使用價值。從雙氯酚酸鈉的合成路線改進(jìn)看，

21、取得合成工藝的突破在于合成路線的巧妙設(shè)計和新試劑、新反應(yīng)的使用及對反應(yīng)機制的深刻理解。6在保泰松代謝過程的許多產(chǎn)物具有抗炎活性和抗痛風(fēng)活性，從藥物代謝產(chǎn)物發(fā)現(xiàn)新藥是新藥開發(fā)的常見方法。因此依據(jù)藥物的代謝規(guī)律，觀察代謝的生物活性變化，將有苗頭的代謝物進(jìn)行研究，即有可能發(fā)現(xiàn)新藥。第 五章 抗腫瘤藥術(shù)語解釋1生物烷化劑（bioalkylating agents）： 也稱烷化劑，屬于細(xì)胞毒類藥物，在體內(nèi)能形成缺電子活潑中間體或其它具有活潑的親電性基團(tuán)的化合物，進(jìn)而與生物大分子（如DNA、RNA或某些重要的酶類）中含有豐富電子的基團(tuán)（如氨基、巰基、羥基、羧基、磷酸基等）進(jìn)行親電反應(yīng)和共價結(jié)合，使生物大分

22、子喪失活性或使DNA分子發(fā)生斷裂。生物烷化劑是抗腫瘤藥物中使用最早、也是非常重要的一類藥物。2抗代謝藥物（antimetabolic agents）： 也是一類重要的抗腫瘤藥物，通過抑制DNA合成中所需的葉酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷途徑，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生存和復(fù)制所必需的代謝途徑，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。3生物電子等排體（bioisosters）： 具有相似的物理及化學(xué)性質(zhì)的基團(tuán)或分子會產(chǎn)生大致相似或相關(guān)的或相反的生物活性。分子或基團(tuán)的外電子層相似，或電子密度有相似分布，而且分子的形狀或大小相似時，都可以認(rèn)為是生物電子等排體。4DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶（DNA topoisomerase）： 是調(diào)節(jié)DNA空

23、間構(gòu)型的動態(tài)變化的關(guān)鍵性核酶，該酶主要包括兩種Topo、Topo類型。以Topo、Topo為靶分子設(shè)計各種酶抑制劑，使其成為抗腫瘤藥物已成為腫瘤化療的新熱點。例如喜樹堿及其衍生物伊立替康等是目前唯一的一類作用于Topo的抗腫瘤藥物，鬼臼毒素衍生物托泊甙和鬼臼噻吩甙是通過作用于Topo而發(fā)揮抗腫瘤活性的。5潛效化（latentiation）： 就是將具有生物活性而毒性較大的化合物，利用化學(xué)方法把結(jié)構(gòu)作適當(dāng)改造，變?yōu)轶w外活性小或無活性的化合物，進(jìn)入體內(nèi)后，通過特殊酶的作用使其產(chǎn)生活性作用，從而達(dá)到提高選擇性、增強療效、降低毒性的目的。問答題1、試從作用機理解釋脂肪氮芥和芳香氮芥類抗腫瘤藥物的活性和

24、毒性的差異。2、為什么環(huán)磷酰胺的毒性比其它氮芥類抗腫瘤藥物的毒性小？3、抗代謝抗腫瘤藥物是如何設(shè)計出來的？試舉一例藥物說明。4、試說明順鉑的注射劑中加入氯化鈉的作用。5氮芥類抗腫瘤藥物是如何發(fā)展而來的？其結(jié)構(gòu)是由哪兩部分組成的？并簡述各部分的主要作用。1、.答：脂肪氮芥的氮原子的堿性比較強，其對生物大分子的烷化歷程是雙分子親核取代反應(yīng)（SN2）。脂肪氮芥屬于強烷化劑，抗腫瘤活性強，但毒性也較大。芳香氮芥中氮原子上的孤對電子和苯環(huán)產(chǎn)生共軛作用，減弱了氮原子的堿性，其作用機制也發(fā)生了改變，其烷化歷程為單分子親核取代反應(yīng)（SN1）。和脂肪氮芥相比，芳香氮芥的氮原子堿性較弱，烷基化能力也比較低，因此抗

25、腫瘤活性比脂肪氮芥弱，毒性也比脂肪氮芥低。2、答：環(huán)磷酰胺是利用潛效化原理設(shè)計出來的藥物。由于氮原子上連有吸電子的磷?；档土说拥挠H核性，因此在體外對腫瘤細(xì)胞無效。進(jìn)入體內(nèi)后，由于正常組織和腫瘤組織中所含的酶的不同，導(dǎo)致代謝產(chǎn)物不同，在正常組織中的代謝產(chǎn)物是無毒的4-酮基環(huán)磷酰胺和羧基化合物，而腫瘤組織中缺乏正常組織所具有的酶，代謝途徑不同，經(jīng)非酶促反應(yīng)b-消除（逆Michael加成反應(yīng)）生成丙烯醛和磷酰氮芥，后者經(jīng)非酶水解生成去甲氮芥，這三個代謝產(chǎn)物都是較強的烷化劑。因此環(huán)磷酰胺對正常組織的影響較小，其毒性比其它氮芥類藥物小。3、答：抗代謝抗腫瘤藥物是根據(jù)代謝拮抗原理設(shè)計出來的，其結(jié)構(gòu)

26、與體內(nèi)正常代謝物很相似，多是將代謝物的結(jié)構(gòu)作細(xì)微的改變而得。例如利用生物電子等排原理，以F或CH3代替H，S或CH2代替O、NH2或SH代替OH等。用F原子取代尿嘧啶中的H原子后，得到氟尿嘧啶，由于F原子半徑和H原子半徑相近，氟尿嘧啶的體積與尿嘧啶幾乎相等，而且C-F鍵特別穩(wěn)定，在代謝過程中不易分解，因此氟尿嘧啶能在分子水平代替正常代謝物，從而抑制DNA的合成，最后腫瘤細(xì)胞死亡。4、答：順鉑為金屬配合物抗腫瘤藥物，順式有效，反式無效，通常以靜脈注射給藥。其水溶液不穩(wěn)定，能逐漸水解和轉(zhuǎn)化為反式，生成水合物，進(jìn)一步水解生成無抗腫瘤活性且有劇毒的低聚物，而低聚物在0.9%氯化鈉溶液中不穩(wěn)定，可迅速完

27、全轉(zhuǎn)化為順鉑，因此在順鉑的注射劑中加入氯化鈉，臨床上不會導(dǎo)致中毒危險。5、答：氮芥類抗腫瘤藥物的發(fā)現(xiàn)源于芥子氣。芥子氣是第一次世界大戰(zhàn)期間使用過的一種毒氣，實際上是一種烷化劑，后來發(fā)現(xiàn)芥子氣對淋巴癌有一定的治療作用，但由于其毒性太大，不能直接作為藥用，在此基礎(chǔ)上發(fā)展出氮芥類抗腫瘤藥。氮芥類藥物分子是由兩部分組成：烷基化部分及載體部分。烷基化部分（雙-b-氯乙氨基）是抗腫瘤活性的功能基，載體部分主要影響藥物在體內(nèi)的吸收、分布等藥代動力學(xué)性質(zhì)，也會影響藥物的選擇性、抗腫瘤活性及毒性。第 六章 抗生素術(shù)語解釋1抗生素（antibiotics）：是微生物的代謝產(chǎn)物或合成的類似物，在體外能抑制微生物的生

28、長和存活，而對宿主不會產(chǎn)生嚴(yán)重的毒副作用。多數(shù)抗生素用于治療細(xì)菌感染性疾病,某些抗生素還具有抗腫瘤、免疫抑制和刺激植物生長作用。2半合成抗生素（semi-synthetic antibiotics）：在天然抗生素的基礎(chǔ)上發(fā)展起來，針對天然抗生素的化學(xué)穩(wěn)定性、毒副作用、抗菌譜等方面存在的問題，通過對天然抗生素進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，旨在增加穩(wěn)定性、降低毒副作用、擴大抗菌譜、減少耐藥性、改善生物利用度、提高治療效力及改變用藥途徑。半合成抗生素已取得較大的發(fā)展，如半合成青霉素和半合成頭孢菌素。3粘肽轉(zhuǎn)肽酶 （peptidoglycan transpeptidase）：是細(xì)菌細(xì)胞壁合成過程中的一種酶。在細(xì)菌細(xì)胞

29、壁的合成中，首先由N-乙酰胞壁酸，N-乙酰葡萄糖胺和多肽形成線型高聚物，然后在粘肽轉(zhuǎn)肽酶的催化下，經(jīng)轉(zhuǎn)肽（交聯(lián)）反應(yīng)形成網(wǎng)狀的細(xì)胞壁。b-內(nèi)酰胺類抗生素的作用部位主要是抑制粘肽轉(zhuǎn)肽酶，使其催化的轉(zhuǎn)肽反應(yīng)不能進(jìn)行，從而阻礙細(xì)胞壁的形成，導(dǎo)致細(xì)菌死亡。4抗菌活性 （antibacterial activity）： 是指藥物抑制或殺滅微生物的能力，可用體外抗菌試驗來測定。能夠抑制培養(yǎng)基內(nèi)細(xì)菌生長的最低濃度稱之為最低抑菌濃度（minimal inhibitory concentration, MIC），能夠殺滅培養(yǎng)基內(nèi)細(xì)菌或使菌數(shù)減少99.9%的最低濃度稱之為最低殺菌濃度（minimal bacter

30、icidal concentration, MBC）。5抗菌譜(antibacterial spectrum) :每種抗菌藥物都有一定的抑制或殺菌范圍，稱為抗菌譜，含殺或抑菌的種類及濃度。某些抗菌藥物僅作用于單一菌種或局限于某一屬細(xì)菌，其抗菌譜窄。另一些藥物的抗菌范圍廣泛，稱為廣譜抗菌藥。6b-內(nèi)酰胺酶抑制劑 （-lactamase inhibitor）：是針對細(xì)菌對b-內(nèi)酰胺抗生素產(chǎn)生耐藥機制而研究發(fā)現(xiàn)的一類藥物。b-內(nèi)酰胺酶是細(xì)菌產(chǎn)生的保護(hù)性酶，使某些b-內(nèi)酰胺抗生素在未到達(dá)細(xì)菌作用部位之前將其水解失活，這是細(xì)菌對b-內(nèi)酰胺抗生素產(chǎn)生耐藥性的主要機制。b-內(nèi)酰胺酶抑制劑對b-內(nèi)酰胺酶有很強

31、的抑制作用，本身又具有抗菌活性，通常和不耐酶的b-內(nèi)酰胺抗生素聯(lián)合應(yīng)用以提高療效，是一類抗菌增效劑。7細(xì)菌的耐藥性 （resistance of bacteria）：又稱抗藥性，一般是指細(xì)菌與藥物多次接觸后，對藥物的敏感性下降甚至消失，致使藥物對耐藥菌的療效降低或無效。細(xì)菌對抗生素（包括抗菌藥物）的耐藥機制主要有四種：（1）使抗生素分解或失去活性；（2）使抗菌藥物作用的靶點發(fā)生改變；（3）細(xì)菌細(xì)胞膜滲透性的改變或其它特性的改變使抗菌藥物無法進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)；（4）細(xì)菌產(chǎn)生藥泵將進(jìn)入細(xì)胞的抗菌素泵出細(xì)胞。8、酮內(nèi)酯 （ketolides）：是一類C-3位為酮羰基的14員大環(huán)內(nèi)酯的半合成抗生素，通過對C

32、-3位去除糖基的結(jié)構(gòu)改造，減少了細(xì)菌的耐藥性。多數(shù)藥物在C-11C-12形成環(huán)狀的氨基甲酸酯，例如泰利霉素等。問答題1、天然青霉素G有哪些缺點？試述半合成青霉素的結(jié)構(gòu)改造方法。2、試述紅霉素對酸的不穩(wěn)定性，舉例說明半合成紅霉素的結(jié)構(gòu)改造方法。3、為什么青霉素G不能口服？為什么其鈉鹽或鉀鹽必須做成粉針劑型？4、氯霉素的結(jié)構(gòu)中有兩個手性碳原子，臨床使用的是哪一種光學(xué)異構(gòu)體？在全合成過程中如何得到該光學(xué)異構(gòu)體？5、為什么四環(huán)素類抗生素不能和牛奶等富含金屬離子的食物一起使用？五、問答題1、 天然青霉素G的缺點為對酸不穩(wěn)定，不能口服，只能注射給藥；抗菌譜比較狹窄，僅對革蘭陽性菌的效果好；細(xì)菌易對其產(chǎn)生耐

33、藥性；有嚴(yán)重的過敏性反應(yīng)。在青霉素的側(cè)鏈上引入吸電子基團(tuán)，阻止側(cè)鏈羰基電子向一內(nèi)酰胺環(huán)的轉(zhuǎn)移，增加了對酸的穩(wěn)定性，得到一系列耐酸青霉素。在青霉素的側(cè)鏈上引入較大體積的基團(tuán)，阻止了化合物與酶活性中心的結(jié)合。又由于空間阻礙限制酰胺側(cè)鏈R與羧基間的單鍵旋轉(zhuǎn)，從而降低了青霉素分子與酶活性中心作用的適應(yīng)性，因此藥物對酶的穩(wěn)定性增加。在青霉素的側(cè)鏈上引入親水性的基團(tuán)(如氨基，羧基或磺酸基等)，擴大了抗菌譜，不僅對革蘭陽性菌有效，對多數(shù)革蘭陰性菌也有效。2、由于紅霉素分子中多個羥基及9位上羰基的存在，因此在酸性條件下不穩(wěn)定，先發(fā)生C-9羰基和C-6羥基脫水環(huán)合，進(jìn)一步反應(yīng)生成紅霉胺和克拉定糖而失活。近年來在

34、研究紅霉素半合成衍生物時，均考慮將C-6羥基和C-9羰基進(jìn)行保護(hù)，開發(fā)出一系列藥物。(1)將9位的羰基做成甲氧乙氧甲氧肟后，得到羅紅霉素；(2)將C -9上的肟還原后，再和2-(2-甲氧基乙氧基)乙醛進(jìn)行反應(yīng)，形成噁嗪環(huán)，得到地紅霉素；(3)將紅霉素肟經(jīng)貝克曼重排后得到擴環(huán)產(chǎn)物，再經(jīng)還原、N一甲基化等反應(yīng)，將氮原子引入到大環(huán)內(nèi)酯骨架中制得第一個環(huán)內(nèi)含氮的15元環(huán)的阿奇霉素；(4)在9位羰基的a位即8位引入電負(fù)性較強的氟原子，即得氟紅霉素；(5)將C-6位羥基甲基化，得到克拉霉素。3、由于青霉素在酸性條件下不穩(wěn)定，易發(fā)生重排而失活，因此不能口服。通常將其做成鈉鹽或鉀鹽注射使用。但其鈉鹽或鉀鹽水溶

35、液的堿性較強，-內(nèi)酰胺環(huán)會開環(huán)，生成青霉酸，失去抗菌活性。因此青霉素的鈉鹽或鉀鹽必須做成粉針劑，使用前新鮮配制。4、氯霉素的結(jié)構(gòu)中含有兩個手性碳原子，有四個旋光異構(gòu)體。其中僅1R，2R(-)即D(-)蘇阿糖型有抗菌活性，為臨床使用的氯霉素。在氯霉素的全合成過程中，還原一步選擇立體選擇性還原劑異丙醇鋁得到()蘇阿糖型-1-對-硝基苯基-2-氨基丙二醇(氨基物)，再采用誘導(dǎo)結(jié)晶法進(jìn)行拆分，得到D(-)-蘇阿糖型氨基物，最后得到的氯霉素的構(gòu)型為lR，2R(-)即D(-)蘇阿糖型。5、 四環(huán)素類藥物分子中含有許多羥基、烯醇羥基及羰基，在近中性條件下能與多種金屬離子形成不溶性螯合物，如與鈣或鎂離子形成不

36、溶性的鈣鹽或鎂鹽，與鐵離子形成紅色絡(luò)合物；與鋁離子形成黃色絡(luò)合物等。因此，四環(huán)素類抗生素不能和牛奶等富含金屬離子的食物一起使用。第 七 章 利尿藥及合成降血糖藥物術(shù)語解釋1、糖尿?。╠iabetes mellitus）：是由于不同病因引起胰島素分泌不足或作用減低，導(dǎo)致碳水化合物、脂肪及蛋白質(zhì)代謝異常，以慢性高血糖為主要表現(xiàn)，并伴有血脂、心血管、神經(jīng)、皮膚及眼睛等多系統(tǒng)的慢性病變的一組綜合征。2、胰島素增敏劑（insulin sensitizers）：通過改善肌肉和脂肪組織對胰島素的敏感性，抑制肝糖產(chǎn)生，在不刺激胰島素分泌的情況下增強胰島素的作用。是一種較新型的口服降糖藥。3、胰島素分泌模式調(diào)節(jié)

37、劑（insulin secretion pattern regulators）：對胰島K+-ATP通道具有“快開”和“快閉”作用，顯著較其他口服降糖藥起效迅速，作用時間短，使胰島素的分泌達(dá)到模擬人體生理模式餐時胰島素迅速升高，餐后及時回落到基礎(chǔ)分泌狀態(tài)。亦稱為餐時血糖調(diào)節(jié)劑。4、利尿藥（diuretic）：利尿藥是一類作用于腎臟，促進(jìn)水、電解質(zhì)，特別是Na+的排泄，增加尿量，用于治療因心、肝、腎等疾患引起的水腫和腹水的藥物，也是一類高血壓的輔助治療藥物。5、碳酸酐酶抑制劑（Carbonic anhydrase inhibitor）：碳酸酐酶抑制劑是一類能抑制近曲小管管腔膜刷狀緣碳酸酐酶活性的利

38、尿藥。由于該酶能催化二氧化碳和水合成碳酸，碳酸可解離為H+和HCO3-，H+在近曲小管管腔中可與Na+交換，使Na+被吸收，當(dāng)該酶被抑制時，H2CO3的合成減少，使Na+、H+交換減少，近曲小管對Na+、HCO3-吸收也減少，結(jié)果使Na+、HCO3-排出量增加而產(chǎn)生利尿作用，碳酸酐酶抑制劑屬于低效利尿藥。問答題1、比較第一代和第二代磺酰脲類口服降糖藥的體內(nèi)代謝過程2、根據(jù)磺酰脲類口服降糖藥的結(jié)構(gòu)特點，設(shè)計簡便方法對tolbutamide（mp.126130）和chlorpropamide（mp.126129）進(jìn)行鑒別3、從spironolactone的結(jié)構(gòu)出發(fā),簡述其理化性質(zhì)、體內(nèi)代謝特點和副作用4、簡述呋塞米、氫氯噻嗪、乙酰唑胺、螺內(nèi)酯的利尿機制，并簡要說明為什么長期