公衛(wèi)執(zhí)業(yè)醫(yī)師之衛(wèi)生毒理學(xué)重點;

1、007 -01 衛(wèi)生毒理學(xué)第一單元衛(wèi)生毒理學(xué)基本概念毒理學(xué)是研究外源化學(xué)物對生物機體的損害作用及其作用機制的科學(xué)。毒理學(xué)的職能主要有二：外源化學(xué)物對機體產(chǎn)生有害作用的性質(zhì)；評價有害作用在特定接觸條件下發(fā)生的機會。目的：為制訂防止外源化學(xué)物對機體產(chǎn)生危害的措施提供科學(xué)依據(jù)。一、毒物、毒性和毒性作用（一）概念1.外源化學(xué)物、毒物和毒性（1）外源化學(xué)物、毒物外源化學(xué)物是存在于人類的環(huán)境中，可由外界環(huán)境通過一定的途徑與機體接觸并進入機體，并呈現(xiàn)一定的生物學(xué)作用。外源化學(xué)物、化學(xué)物和外源化學(xué)毒物在此具有相同的含義。毒物在一定條件下，以較小劑量進入機體就能干擾正常的生化過程或生理功能，引起暫時或永久性的病

2、理改變，甚至危及生命的化學(xué)物質(zhì)稱為毒物。在毒物與非毒物之間并沒有絕對的界限，使二者之間發(fā)生互變的重要條件是劑量。只要達到一定數(shù)量，任何物質(zhì)對機體都具有毒性。paracelsus說：化學(xué)物質(zhì)本身并非毒物，只有在一定劑量下才變成毒物。毒性還與物質(zhì)與機體接觸的途徑和頻率有關(guān)。按化學(xué)物的用途及分布范圍，可將毒物分為：工業(yè)毒物、環(huán)境污染物、食品中有毒成分與添加劑、農(nóng)用化學(xué)物、嗜好品與日用化學(xué)品、天然毒素、醫(yī)用藥物、軍事戰(zhàn)劑、放射性核素等。（2）毒性是物質(zhì)對機體造成損害的能力。（3）中毒是生物體受到毒物作用而引起功能性或器質(zhì)性改變后出現(xiàn)的疾病狀態(tài)。根據(jù)病變發(fā)生的快慢，中毒分為急性中毒、慢性中毒、亞急性中毒

3、。2.有害作用外源化學(xué)物的毒性作用又稱為毒效應(yīng)或損害作用，是外源化學(xué)物對機體所致的不良或有害的生物學(xué)改變。損害作用具有下列特點：（1）機體的正常形態(tài)學(xué)、生理學(xué)、生長發(fā)育過程受到影響，壽命可能縮短。（2）機體功能容量降低或機體對外加應(yīng)激的代償能力降低。（3）機體維持穩(wěn)態(tài)能力下降。（4）機體對其他某些環(huán)境因素不利影響的易感性增高。（二）研究方法1.體內(nèi)試驗也稱為整體動物試驗。實驗多采用哺乳動物，常用8種：大鼠、小鼠、家兔、豚鼠、倉鼠、狗、雪貂（白鼬）和猴等。其結(jié)果原則上可外推到人。2.體外試驗利用游離器官、培養(yǎng)的細胞進行，多用于外源化學(xué)物對機體急性毒作用的初步篩檢、作用機制和代謝轉(zhuǎn)化過程的深入研究

4、。體外試驗系統(tǒng)缺乏整體毒物動力學(xué)過程，并且難以研究慢性毒作用。3.人體觀察（急性中毒事故、受控的臨床實驗），可以直接獲得關(guān)于人體的毒理學(xué)資料，臨床毒理學(xué)主要研究僅限于低濃度、短時間的接觸，并且毒作用應(yīng)有可逆性。4.流行病學(xué)研究對人群的直接觀察中取得動物實驗所不能獲得的資料，優(yōu)點是接觸條件真實。但流行病學(xué)研究干擾因素多。（三）選擇毒性和靶器官1.選擇毒性系指一種化學(xué)物只對某種生物產(chǎn)生損害作用，而對其他種類生物無害；或只對機體內(nèi)某一組織器官有毒性，而對其他組織器官不具毒性作用。2.靶器官外源化學(xué)物可以直接發(fā)揮毒作用的器官。毒作用的強弱主要取決于該物質(zhì)在靶器官中的濃度。但靶器官不一定是該物質(zhì)濃度最高

5、的場所。（四）毒性作用分類化學(xué)物的毒性作用可根據(jù)其特點、發(fā)生的時間和部位進行分類。1.速發(fā)與遲發(fā)作用速發(fā)作用指某些化學(xué)物與機體接觸后在短時間內(nèi)出現(xiàn)的毒效應(yīng)。遲發(fā)作用指機體接觸化學(xué)物后，經(jīng)過一定的時間間隔才表現(xiàn)出來的毒效應(yīng)。2.局部與全身作用局部作用指發(fā)生在化學(xué)物與機體直接接觸部位處的損傷作用。全身作用是指化學(xué)物吸收入血后，經(jīng)分布過程到達體內(nèi)其他組織器官所引起的毒效應(yīng)。3.可逆與不可逆作用可逆作用指停止接觸化學(xué)物后，造成的損傷可以逐漸恢復(fù)。不可逆作用是指停止接觸化學(xué)物后，損傷不能恢復(fù)，甚至進一步發(fā)展加重。4.過敏性反應(yīng)過敏性反應(yīng)也稱變態(tài)反應(yīng)，是一種有害的免疫介導(dǎo)反應(yīng)。該反應(yīng)與一般的毒性反應(yīng)不同，

6、需要有致敏和激發(fā)兩次接觸，不呈典型的s型劑量 -反應(yīng)曲線。5.特異體質(zhì)反應(yīng)特異體質(zhì)反應(yīng)是指某些人有先天性的遺傳缺陷，因而對于某些化學(xué)物表現(xiàn)出異常的反應(yīng)性。（五）生物學(xué)標志生物學(xué)標志（biomarker）是指外源化學(xué)物通過生物學(xué)屏障并進入組織或體液后，對該外源化學(xué)物或其生物學(xué)后果的測定指標，可分3種。1.接觸生物學(xué)標志是測定組織、體液或排泄物中吸收的外源化學(xué)物、其代謝物或其與內(nèi)源性物質(zhì)的反應(yīng)產(chǎn)物，作為內(nèi)劑量（吸收劑量）、靶劑量或生物效應(yīng)劑量的指標，提供關(guān)于暴露于外源化學(xué)物的信息。2.效應(yīng)生物學(xué)標志指機體中可測出的生化、生理、行為或其他改變的指標，對健康有害效應(yīng)的信息，包括反映早期生物效應(yīng)標志、結(jié)

7、構(gòu)和或功能改變標志、疾病標志3類。3.易感性生物學(xué)標志是個體對外源化學(xué)物的敏感性異常增高的指標，即反映機體先天具有或后天獲得的對接觸外源性物質(zhì)產(chǎn)生反應(yīng)能力的指標。（四）損害作用與非損害作用損害作用是指引起機體的生物化學(xué)改變，功能紊亂或病理損害，或者降低對外加環(huán)境應(yīng)激的反應(yīng)能力，易感性增高。非損害作用指機體發(fā)生的生物學(xué)變化應(yīng)在機體代償能力范圍之內(nèi)，機體維持體內(nèi)穩(wěn)定的能力不應(yīng)有降低，機體對其他外界不利因素影響的易感性也不應(yīng)增高。二、劑量-反應(yīng)關(guān)系（一）劑量反應(yīng)關(guān)系的概念1.劑量劑量可指外源化學(xué)物的數(shù)量：給予機體的數(shù)量，即接觸的數(shù)量；吸收進入機體數(shù)量；在靶器官作用部位的濃度或含量。由于后兩種劑量不易

8、測定，所以劑量一般指給予或接觸的數(shù)量，劑量的單位是以mg/kg體重表示。提及劑量時，應(yīng)說明接觸途徑。2.反應(yīng)可分為兩類 ：效應(yīng)，即量反應(yīng)，屬個體反應(yīng)，指化學(xué)物與機體接觸后引起的生物學(xué)改變強度，此類效應(yīng)的觀察結(jié)果屬于計量資料，可以某種測量數(shù)值表示。另一類反應(yīng)屬于計數(shù)資料，稱為質(zhì)反應(yīng)，屬群體反應(yīng)，只能以“陰性或陽性”、“有或無”來表示，如死亡或存活、患病或未患病等。3.劑量反應(yīng)關(guān)系劑量-反應(yīng)關(guān)系表示化學(xué)物的劑量與反應(yīng)（某個體生物學(xué)改變強度或某一群體中反應(yīng)的發(fā)生率）之間的關(guān)系。4.劑量-反應(yīng)（效應(yīng)）曲線劑量-反應(yīng)關(guān)系可以用曲線表示，即以表示反應(yīng)強度的計量單位或百分率為縱坐標、以劑量為橫坐標繪制散點圖

9、，可得到一條曲線。常見的劑量 -反應(yīng)（效應(yīng)）曲線有直線、拋物線、s形曲線三種形式。（二）劑量反應(yīng)曲線的轉(zhuǎn)換s形曲線可以是對稱還是非對稱的。對非對稱s形曲線，把橫坐標改為對數(shù)劑量，再把縱坐標改為概率單位，即可成為一條直線。轉(zhuǎn)換得到的直線可以建立數(shù)學(xué)方程，計算出曲線斜率及各劑量對應(yīng)的反應(yīng)率，全面反映化學(xué)物的劑量反應(yīng)特征。三、表示毒性常用參數(shù)（一）致死劑量或濃度1.半數(shù)致死劑量（ld50）是指引起一組受試實驗動物半數(shù)死亡的劑量或濃度。它是一個經(jīng)過統(tǒng)計處理計算得到的數(shù)值。還要求出95%可信限。2.絕對致死量（ld100）是指引起一組受試實驗動物全部死亡的最低劑量或濃度。3.最小致死劑量（mld，ld0

10、1）是指一組受試實驗動物中，僅引起個別動物死亡的最小劑量或濃度。4.最大耐受劑量（mtd，ld0）是指一組受試實驗動物中，不引起動物死亡的最大劑量或濃度。（二）觀察到有害作用的最小劑量（loael）是在規(guī)定的暴露條件下，通過實驗和觀察，一種物質(zhì)引起機體（人或?qū)嶒瀯游铮┠撤N損害作用的最低劑量。（三）未觀察到有害作用劑量（noael）是在規(guī)定的暴露條件下，通過實驗和觀察，一種物質(zhì)不引起機體可檢測到的損害作用的最高劑量或濃度。（四）有害作用閾值有害作用閾值為一種物質(zhì)使機體剛開始發(fā)生效應(yīng)的劑量，即稍低于閾值時效應(yīng)不發(fā)生，而稍高于閾值時效應(yīng)將發(fā)生。有害作用閾劑量應(yīng)該在實驗確定的noael和loael之間

11、。（五）安全限值安全限值是指為保護人群健康，對環(huán)境介質(zhì)（空氣、水、食物、土壤等）中與人群身體健康有關(guān)的各種因素（物理、化學(xué)）所規(guī)定的濃度和接觸時間的限制性量值，在低于此值，對個健康的危險是可忽略的。安全限值可以是每日容許攝入量（adi、最高容許濃度（mac）、參考劑量（rfd）等。 制定安全限值是從得到loael或noael除以安全系數(shù)。而遺傳毒性致癌物和致突變物通常認為是無閾值（零閾值），只能利用實際安全劑量（vsd）的概念。四、劑量-反應(yīng)關(guān)系比較（一）暴露范圍和安全范圍1.暴露范圍（moe）2.安全范圍（mos）（二）毒作用帶1.急性毒作用帶（zac）2.慢性毒作用帶（zch）a1型題1.

12、 毒物是（）a.動植物中的天然毒素以及有毒的礦物質(zhì)b.對大鼠經(jīng)口ld50500mgkg的物質(zhì)c.凡能對機體產(chǎn)生功能和（或）器質(zhì)損害的物質(zhì)d.具有致畸、致癌、致突變的效應(yīng)的物質(zhì)e.一定條件下較小劑量即能對機體發(fā)生損害的物質(zhì) 答疑編號501110010101正確答案e2.損害作用所致機體生物學(xué)改變不包括（）a.機體正常形態(tài)、生長發(fā)育過程受到影響、壽命縮短b.機體功能容量如進食量降低c.對外加應(yīng)激的代償能力降低d.機體維持穩(wěn)態(tài)能力下降e.對其他環(huán)境有害因素的易感性降低 答疑編號501110010102正確答案e3.下列有關(guān)ld50的敘述不正確的是（）a.使一半受試動物死亡的劑量b.通常以mg / k

13、g體重表示c.是化學(xué)物急性毒性分級的依據(jù)d.與染毒途徑無關(guān)e.與動物種屬有關(guān) 答疑編號501110010103正確答案db1型題（4 6題共用備選答案）a.內(nèi)劑量生物標志物b.生物效應(yīng)劑量標志物c.早期生物學(xué)效應(yīng)生物標志物d.結(jié)構(gòu)和（或）功能改變生物標志物e.易感性標志物4.多環(huán)芳烴pah-dna加合物（） 答疑編號501110010104正確答案b5.血清afp（甲胎蛋白）的出現(xiàn)（） 答疑編號501110010105正確答案c6.dna修復(fù)酶缺陷（） 答疑編號501110010106正確答案e第二單元化學(xué)毒物的生物轉(zhuǎn)運一、生物轉(zhuǎn)運的機制（一）生物轉(zhuǎn)運的概念吸收、分布和排泄過程稱為生物轉(zhuǎn)運。是

14、外源化學(xué)物通過一系列生物膜的過程。是處置的環(huán)節(jié)之一（處置包含生物轉(zhuǎn)運-吸收、分布、排泄，和生物轉(zhuǎn)化-代謝兩個環(huán)節(jié)）。（二）被動轉(zhuǎn)運包括簡單擴散、濾過和易化擴散三種。1.簡單擴散簡單擴散又稱脂溶擴散，指外源化學(xué)物從濃度高側(cè)直接穿過生物膜向濃度低側(cè)進行的擴散性轉(zhuǎn)運，是外源化學(xué)物通過生物膜的主要方式。不耗能，無載體。擴散速率濃度梯度正比，還有其他影響因素。（1）脂溶性：可用脂水分配系數(shù)表示。該系數(shù)越大，越易溶于脂肪，轉(zhuǎn)運的速率越快。（2）解離狀態(tài)：非解離態(tài)的極性弱，脂溶性好，容易跨膜擴散。弱有機酸、有機堿解離態(tài)或非解離態(tài)的比例，取決于其本身的解離常數(shù)pka和體液的ph。2.濾過透過生物膜上親水溶性孔

15、道的過程。借助于流體靜壓和滲透壓使水通過膜上的微孔，化學(xué)物隨之轉(zhuǎn)運。只能通過分子量小于100、不帶電荷的極性分子如水、乙醇、尿素、乳酸等水溶性小分子和o2、co2等氣體分子。3.易化擴散又稱載體擴散，系指利用載體由高濃度側(cè)經(jīng)生物膜向低濃度側(cè)移動的過程。不需消耗能量。（三）主動轉(zhuǎn)運指外源化學(xué)物經(jīng)生物膜由濃度低的一側(cè)向濃度高的一側(cè)轉(zhuǎn)運。具有下列特點：需載體；耗能；特異選擇性，只有具備一定結(jié)構(gòu)的物質(zhì)才能被轉(zhuǎn)運；載體可飽和；可出現(xiàn)競爭性抑制。易化擴散和主動轉(zhuǎn)運又合稱為載體中介轉(zhuǎn)運。（四）膜動轉(zhuǎn)運膜表面張力改變，流動性、變形運動，引起外包或內(nèi)凹1.胞吞入胞作用：吞噬作用；胞飲作用；2.胞吐出胞作用。二、

16、吸收、分布和排泄（一）吸收途徑和影響因素1.吸收的概念是指外源化學(xué)物從接觸部位，通常是機體的外表面或內(nèi)表面（如皮膚、消化道粘膜和肺泡）的生物膜轉(zhuǎn)運至血液循環(huán)的過程。2.吸收途徑和影響因素（1）經(jīng)胃腸道：胃腸道是外源化學(xué)物的主要吸收途徑。主要是通過簡單擴散，僅有少數(shù)專用主動轉(zhuǎn)運系統(tǒng)。也可通過胞飲和吞噬作用吸收顆粒狀物質(zhì)。吸收可在任何部位進行。小腸上段是吸收的主要部位。由于小腸具有極大表面積，絨毛和微絨毛可使其表面積增加600倍左右。影響吸收或改變毒性因素：酸堿度（胃內(nèi)ph1.0，小腸ph 6.6，弱有機酸如苯甲酸，弱有機堿如苯胺）；解離情況；胃腸道內(nèi)容物、胃排空時間及腸蠕動。首過消除（效應(yīng)）先通

17、過門靜脈系統(tǒng)達肝，經(jīng)代謝轉(zhuǎn)化后，再進入體循環(huán)。降低毒物原型濃度。（2）經(jīng)呼吸道：空氣中的化學(xué)物經(jīng)呼吸道吸收。肺是主要吸收器官。吸收的速度相快，僅次于靜脈注射。氣態(tài)物質(zhì)（氣體、蒸汽）的水溶性影響其吸收部位。易溶于水的氣體如氨、氯氣等在上呼吸道吸收，水溶性較差的氣體如二氧化氮、光氣等則可深入肺泡，并主要通過肺泡吸收。主要經(jīng)簡單擴散透過。其吸收速率受多種因素影響，濃度（分壓）差；血氣分配系數(shù)（當呼吸膜兩側(cè)的分壓達到動態(tài)平衡時，氣態(tài)物質(zhì)在血液中的濃度與在肺泡空氣中的濃度之比）；血中的溶解度；肺通氣量和血流量（血氣分配系數(shù)低取決于經(jīng)肺血流量；高的物質(zhì)則取決于呼吸的頻度和深度）。氣溶膠（煙、霧、粉塵）的吸

18、收取決于粒徑的大小。直徑10m者鼻咽部；25m者氣管支氣管； 1m者可在肺泡內(nèi)擴散而沉積下來。阻留在呼吸道表面粘液上的顆粒物，纖毛運動使其逆向移動，最后由痰咳出或咽入胃腸道。（3）經(jīng)皮膚吸收：可分為兩個時相：穿透相和吸收相。其限速階段是穿透相。經(jīng)皮膚吸收的主要簡單擴散。故經(jīng)皮膚吸收好的外源化學(xué)物應(yīng)具備脂水兼溶的性質(zhì)。（4）經(jīng)其他途徑：注射進行染毒。（二）分布和影響因素1.分布的概念和毒理學(xué)意義（1）分布：是指化學(xué)物通過吸收后，隨血流和淋巴液分散到全身各組織細胞的過程。（2）不均勻分布的原因：器官或組織的血流量、對化學(xué)物親和力、經(jīng)膜擴散速率。（3）貯存庫（蓄積）：化學(xué)物局限分布以相對較高的濃度相

19、對集中地存在于某些組織器官中的現(xiàn)象。濃集的部位可能是外源化學(xué)物的主要毒作用部位靶器官。更多的情況是外源化學(xué)物對于蓄積部位并未顯示出明顯的毒作用，它們只是沉積在其中，這些組織器官稱為貯存庫。貯存庫意義：保護作用，可減少外源化學(xué)物到達靶器官的數(shù)量從而減弱其毒性作用。但又由于貯存庫中的外源化學(xué)物與其在血液中的游離態(tài)部分處于動態(tài)平衡，隨著血液中游離態(tài)毒物的消除，貯存庫中的物質(zhì)會釋放到血液循環(huán)中來。這樣，成為了體內(nèi)不斷釋放毒物的來源，大量時可引起毒性反應(yīng)?？赡苎泳徬^程及延長毒作用時間。如ddt貯存于脂肪組織中，不呈現(xiàn)毒性作用。但在饑餓情況下，脂肪儲備被動用提供能量，貯存的ddt游離出來，可造成中樞神

20、經(jīng)系統(tǒng)等的損害。2.影響分布的主要因素（1）與血漿蛋白結(jié)合：血漿中各種蛋白均有結(jié)合的能力，白蛋白的結(jié)合能力最強?？赡嫘裕Y(jié)合型與游離型的外源化學(xué)物處于動態(tài)平衡狀態(tài)。飽和性。競爭性，可取代已結(jié)合的外源化學(xué)物，使之成為游離型而發(fā)揮毒性。如dde（ddt的代射產(chǎn)物）置換已與白蛋白結(jié)合的膽紅素，使其游離于血中出現(xiàn)黃疸。（2）與肝、腎組織成分結(jié)合：肝、腎組織濃集多種外源化學(xué)物。肝、腎有一種可誘導(dǎo)的金屬硫蛋白能與鎘、汞、鉛、鋅結(jié)合。（3）在脂肪組織貯存：脂溶性有機物分布和蓄積在體脂內(nèi)。（4）在骨骼中蓄積：如氟離子可取代羥基磷灰石晶格中的0h-，使骨氟含量增加。蓄積在骨骼中的外源化學(xué)物有無毒作用，取決于其本

21、身的性質(zhì)（如骨氟、鉛）對骨則無明顯毒性。（5）特殊屏障：機體內(nèi)有一些生物膜屏障，可阻止或減少外源化學(xué)物進入某種組織器官，具有重要的毒理學(xué)意義。血腦屏障：中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毛細血管內(nèi)皮細胞之間緊密連接，幾乎沒有空隙，在毛細血管周圍被星形膠質(zhì)細胞胞突所包繞。胎盤屏障：系由位于母體與胚胎血液循環(huán)之間的一層或數(shù)層細胞構(gòu)成。細胞層數(shù)隨不同動物種屬和不同妊娠階段而異。（三）排泄途徑和影響因素1.排泄的概念是指化學(xué)物及其代謝產(chǎn)物向機體外轉(zhuǎn)運的過程，是生物轉(zhuǎn)運的最后一個環(huán)節(jié)。2.排泄途徑和影響因素（1）腎臟排泄：腎臟是排泄外源化學(xué)物最重要的器官，效率極高。腎小球濾過：腎小球毛細血管有較大的膜孔（約70nm）。分子

22、量300）。在肝臟至少有三種主動轉(zhuǎn)運系統(tǒng)（有機酸、有機堿和中性有機物）。經(jīng)膽汁排泄的主要是在肝內(nèi)代謝轉(zhuǎn)化產(chǎn)物，如谷胱甘肽結(jié)合物和葡萄糖醛酸結(jié)合物。腸肝循環(huán)：隨膽汁進入腸道的化學(xué)物，一部分由于腸液或腸道菌群的作用，脂溶性增加而被腸道重吸收，再度回到肝臟。致毒物從腸道排泄的速度減慢，生物半減期延長，毒作用對機體不利。（3）經(jīng)肺排泄：以氣態(tài)存在的物質(zhì)，經(jīng)肺排泄。（4）其他途徑排泄：毒物經(jīng)乳汁排泄具有重要的毒理學(xué)意義。經(jīng)乳汁由母體轉(zhuǎn)運給嬰兒，也可由牛乳轉(zhuǎn)移至人。經(jīng)毛發(fā)排泄，毛發(fā)中重金屬的含量可作為生物監(jiān)測的指標。三、毒物動力學(xué)（一）概念1.毒物動力學(xué)：涉及建立數(shù)學(xué)模型并用速率論的理論來揭示化學(xué)毒物數(shù)量

23、在生物轉(zhuǎn)運和轉(zhuǎn)化過程中的動態(tài)變化規(guī)律。時一量關(guān)系是毒物動力學(xué)研究的核心問題。毒物動力學(xué)研究的目的是：求出動力學(xué)參數(shù)，以闡明不同染毒頻度、劑量、途徑下毒物的吸收、分布和消除特征，為完善毒理學(xué)試驗設(shè)計提供依據(jù)；根據(jù)毒物時-量變化規(guī)律與毒理學(xué)效應(yīng)強度和性質(zhì)之間的關(guān)系，明確靶器官、解釋毒作用機制，用于人的危險度評定。2.消除：由于使化學(xué)毒物代謝轉(zhuǎn)化為新的衍生物與將其排泄到體外的結(jié)果都是使原物質(zhì)在體內(nèi)的數(shù)量減少，在經(jīng)典毒物動力學(xué)的研究中難以將其準確區(qū)分，故把代謝過程與排泄過程合稱為消除。3.時-量曲線：化學(xué)毒物的血漿濃度隨時間變化的動態(tài)過程，可用時-量關(guān)系來表示。在染毒后不同時點采集血樣，測定毒物濃度；

24、以血漿毒物濃度為縱坐標、時間為橫坐標作圖即為毒物時間-濃度曲線，簡稱時-量曲線。通過該曲線可定量的分析化學(xué)毒物在體內(nèi)的動態(tài)變化。4.一室開放模型：化學(xué)毒物吸收入血后，能夠迅速而均勻地分布到全身體液和各組織臟器中，即刻達到動態(tài)平衡，稱為一室模型。如化學(xué)毒物以各種途徑、不可逆地從機體排泄或經(jīng)歷生物轉(zhuǎn)化過程的，稱為一室開放模型。5.二室開放模型：化學(xué)毒物吸收入血后，在體內(nèi)不同部位的轉(zhuǎn)運速率不同。毒物先進入中央室（又稱室，包括血液以及供血豐富、血流通暢的組織器官，如腎、心、肝、肺等），再較緩慢地進入周邊室（又稱室，為供血量少、血流緩慢或毒物不易進入的組織臟器，如脂肪、皮膚、骨骼、靜止狀態(tài)時的肌肉等），

25、表現(xiàn)為一種有層次的分布過程，稱為二室模型。當毒物可于中央室或周邊室經(jīng)由代謝或排泄過程消除時，稱之為二室開放模型。大多數(shù)化學(xué)毒物的體內(nèi)動力學(xué)符合二室開放模型。6.非線性動力學(xué)：進入體內(nèi)的化學(xué)毒物數(shù)量過多，使機體的生物轉(zhuǎn)運、轉(zhuǎn)化及蛋白質(zhì)結(jié)合能力被飽和后，其血漿濃度的變化不再符合一級速率過程，而是遵循零級速率過程的特點并可用米曼方程表示，此種情況稱為非線性動力學(xué)。非線性動力學(xué)過程具有重要的毒理學(xué)意義。因為符合該動力學(xué)特征的化學(xué)毒物從體內(nèi)消除的速率相對緩慢，可在靶器官中以較高濃度停留較長的時間，有利于發(fā)揮毒性。特別是在重復(fù)或連續(xù)接觸的條件下，機體內(nèi)的毒物總量可能會無限度的增高，以致不會有一個穩(wěn)態(tài)的坪值

26、存在。此時，化學(xué)毒物的劑量-反應(yīng)關(guān)系不復(fù)存在，表現(xiàn)為其生物學(xué)效應(yīng)的急劇增強。（二）毒物動力學(xué)主要參數(shù)1.吸收速率常數(shù)（ka），峰濃度（cmax）和達峰時間（tmax）均表示化學(xué)毒物的吸收特點和程度。2.表觀分布容積（vd）：是表示化學(xué)毒物在體內(nèi)的分布體積的重要參數(shù)。該參數(shù)只有在化學(xué)毒物均勻分布于全身組織時才與其真正占有的生理容積相等，而這種情況十分罕見，故稱之為“表觀”。但由于化學(xué)毒物在體內(nèi)達到動態(tài)平衡時，血漿中的濃度與各組織中的濃度之間比值相對恒定，血漿濃度的變化可以反映組織中的濃度變化。故可在染毒劑量確定后，根據(jù)血漿濃度的高低來大致估計化學(xué)毒物在體內(nèi)分布范圍的寬窄。經(jīng)靜脈注射染毒時，一房室

27、模型計算vd的公式為：vd（l/kg）=x0（染毒劑量，mg/kg）/c0（時間為零時毒物的血漿濃度，mg/l）3.消除速率常數(shù)（ke）：表示單位時間內(nèi)化學(xué)毒物從體內(nèi)消除的量占體存總量的比例，單位為時間的倒數(shù)h-1。對于特定的化學(xué)毒物而言，其ke值為一常數(shù)。ke的大小反映了化學(xué)毒物從機體消除的速度快慢。例如，某毒物的ke值為0.1h-1，即表示該物質(zhì)每小時約有體存總量的10%被消除。ke是毒物動力學(xué)的重要參數(shù)，與其他消除過程相關(guān)的參數(shù)有關(guān)。4.曲線下面積（auc）：指化學(xué)毒物從血漿中出現(xiàn)開始到完全消除為止這一時間過程內(nèi)時一量曲線下覆蓋的總面積。auc是一個反映機體吸收和消除能力大小的參數(shù)。當吸

28、收量一定時，化學(xué)毒物的auc越大，從機體消除的速度越慢。經(jīng)靜脈注射染毒時，一房室模型計算auc的公式為：auc（mg/lh-1）= x0/vdke=c0/ke5.生物半減期（t1/2）：指化學(xué)毒物的血漿濃度下降一半所需要的時間。它是衡量機體消除化學(xué)毒物能力的又一重要參數(shù)。如前所述，凡體內(nèi)過程屬于一級速率的化學(xué)物，其半減期為恒定值。半減期的計算公式為：t1/2（min、h或d）= 0.693/ke6.清除率（cl）：指單位時間內(nèi)，機體所有消除途徑能夠排除的化學(xué)毒物占有的血漿容積值。cl同樣是一個反映機體清除化學(xué)毒物效率的參數(shù)。計算公式為：cl（l/kgh-1）=kevd= x0/auc7.生物利

29、用度（f）：又稱生物有效度。指化學(xué)毒物進入機體時的吸收率。利用此參數(shù)可以比較化學(xué)毒物以不同途徑進入機體時的吸收程度。一般而言，f值大者對機體的毒作用較強。計算公式為：f=auc（非靜脈注射途徑）/auc（靜脈注射途徑）a1型題1.毒物排泄的主要途徑是（）a.唾液b.母乳c.胃腸道d.腎臟e.汗液 答疑編號501110020101正確答案d2.分子量小的親水性化學(xué)物通過生物膜的方式（）a.簡單擴散b.易化擴散c.濾過d.膜動運動e.主動轉(zhuǎn)運 答疑編號501110020102正確答案c3.主動轉(zhuǎn)運的主要特點不包括（）a.逆濃度梯度b.有飽和性c.有競爭性抑制現(xiàn)象d.有選擇性e.無須載體參加 答疑編

30、號501110020103正確答案e4.外源化學(xué)物經(jīng)皮膚吸收主要通過（）a.主動轉(zhuǎn)運b.簡單擴散c.濾過d.載體擴散e.其他 答疑編號501110020104正確答案ba2型題1.一種有機堿，已知其pka是6.8，可以判斷其在消化道中最好的吸收部位是（）a.口腔b.胃c.十二指腸d.小腸e.結(jié)腸 答疑編號501110020105正確答案db1型題（12題共用備選答案）a.簡單擴散b.濾過c.主動轉(zhuǎn)運d.異化擴散e.膜動轉(zhuǎn)運1.凡是分子量小的（100200）水溶性化合物通過生物膜的方式 答疑編號501110020106正確答案b2.顆粒和大分子物質(zhì)通過生物膜的方式 答疑編號50111002010

31、7正確答案e第三單元 化學(xué)毒物的生物轉(zhuǎn)化一、生物轉(zhuǎn)化及其反應(yīng)類型（一）生物轉(zhuǎn)化的概念和意義外源化學(xué)物在體內(nèi)經(jīng)過多種酶的催化形成其衍生物和分解產(chǎn)物的過程稱為生物轉(zhuǎn)化，或稱為代謝轉(zhuǎn)化。處置（adme過程）的環(huán)節(jié)之一。生物轉(zhuǎn)化包括相和相反應(yīng)。經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化，多數(shù)可以降低毒性。相反為代謝活化。使大部分難以排泄的親脂性物轉(zhuǎn)變?yōu)樗苄?、極性較強的物質(zhì)，從而使其易于排出體外。（二）相反應(yīng)相反應(yīng)包括氧化、還原和水解反應(yīng)。1.氧化反應(yīng)（1）微粒體酶催化的氧化反應(yīng)：細胞色素p-450酶系又稱為混合功能氧化酶系（mfo）或細胞色素p450單加氧酶系。微粒體是組織經(jīng)細胞勻漿和差速離心后內(nèi)質(zhì)網(wǎng)形成的碎片，而非獨立的細胞器

32、。該酶系存在于細胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，即微粒體中。細胞色素p-450酶系主要由三部分組成，即血紅蛋白類（細胞色素p-450和細胞色素b5）、黃素蛋白類（nadph-細胞色素p450還原酶）和磷脂類。細胞色素p-450酶系催化氧化反應(yīng)的特點是：在反應(yīng)過程中，o2起了“混合”的作用，即一個氧原子被還原為水，另一個氧原子摻入作為底物的外源化學(xué)物分子中，使其增加一個氧原子。細胞色素p-450酶系催化的反應(yīng)類型有：脂肪族和芳香族羥化：脂肪族鏈末端、芳香環(huán)上的氫被氧化，例如苯可形成苯酚。環(huán)氧化反應(yīng)：外源化學(xué)物的二個碳原子之間形成橋式結(jié)構(gòu)，即環(huán)氧化物。雜原子（n-，o-，s-）脫烷基反應(yīng)：與外源化學(xué)物分子中n原子相連

33、的烷基被氧化脫去，形成醛類或酮類；雜原子（n-，s-，i-）氧化和n-羥化反應(yīng)：羥化在n原子上進行，例如苯胺、致癌物2-乙酰氨基芴都可發(fā)生。氧化基團轉(zhuǎn)移：氧化脫氨、氧化脫硫、氧化脫鹵素作用。脂裂解。（2）黃素加單氧酶（fmo）（3）非微粒體酶催化的氧化反應(yīng)：肝細胞液中含有醇脫氫酶、醛脫氫酶等。這些酶能使各種醇類化合物氧化。如乙醇催化后，脫氫氧化，最后生成c02。在肝、腎、腸、神經(jīng)等組織的線粒體中有單胺氧化酶，胞液中有二胺氧化酶，可使各種胺類氧化脫氨生成醛和氨。2.還原反應(yīng)含有硝基、偶氮基和羰基的外源化學(xué)物以及二硫化物、亞砜化合物，在體內(nèi)可被還原，例如硝基苯和偶氮苯都可被還原形成苯胺。3.水解反

34、應(yīng)脂類、酰胺類和磷酸酯類化合物在體內(nèi)可被廣泛存在的水解酶所水解。水解酶包括酯酶和酰胺酶。脂類外源化學(xué)物可被酯酶催化水解生成醇和酸，酰胺類可被酰胺酶催化水解生成酸和胺。水解反應(yīng)是許多有機磷殺蟲劑在體內(nèi)的主要代謝方式，例如敵敵畏、對硫磷、樂果和馬拉硫磷等水解后毒性降低或消失。環(huán)氧化物水化酶使環(huán)氧化物加水生成二氫二醇。如苯并芘被環(huán)氧化物水化酶催化生成苯并a芘7，8-二氫二醇后，可進一步被氧化為強致癌物苯并a芘7，8-二氫二醇-9，10環(huán)氧化物。（三）相反應(yīng)相反應(yīng)又稱為結(jié)合反應(yīng)，是外源化學(xué)物經(jīng)過相反應(yīng)代謝后產(chǎn)生或暴露出來的羥基、氨基、羧基、巰基、羰基和環(huán)氧基等極性基團，與內(nèi)源性化合物或基團（內(nèi)源性輔因

35、子）之間發(fā)生的生物合成反應(yīng)。所形成的產(chǎn)物稱為結(jié)合物。在結(jié)合反應(yīng)中需要有酶的參與并消耗能量。結(jié)合反應(yīng)主要在肝臟進行，其次為腎臟，也可在其他組織器官中發(fā)生。酶都存在于胞液中，只葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上。除甲基化、乙?；?，反應(yīng)的結(jié)果是極性增高、水溶性增強。較易由體內(nèi)排出。故相反應(yīng)具有雙重的毒理學(xué)意義。1.葡萄糖醛酸結(jié)合葡萄糖醛酸結(jié)合是最常見的結(jié)合反應(yīng)。葡萄糖醛酸的供體來源是在尿苷二磷酸葡萄糖醛酸（udpga）。在葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶的作用下與化學(xué)物羥基、巰基、氨基和羧基等基團結(jié)合，反應(yīng)產(chǎn)物是 -葡萄糖醛酸苷。葡萄糖醛酸結(jié)合作用主要在肝微粒體中進行。外源化學(xué)物在肝臟中經(jīng)結(jié)合反應(yīng)后，具有高水溶性，主

36、要隨同膽汁排出，少量隨尿排泄。2.硫酸結(jié)合內(nèi)源性硫酸的來源是3-磷酸腺苷-5-磷酸硫酸（paps），再在磺基轉(zhuǎn)移酶的作用下與酚類、醇類或胺類結(jié)合為硫酸酯。結(jié)合物主要經(jīng)尿排泄，少部分從膽汁排泄。3.谷胱甘肽結(jié)合谷胱甘肽（gsh），可在谷胱甘肽s-轉(zhuǎn)移酶（gst）催化下與含有親電原子c.n、s、o化學(xué)物生成結(jié)合物。gsh結(jié)合物極性水溶性，經(jīng)膽汁排泄。也可在腎臟中，經(jīng)一系列酶促反應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)榱蛎寻彼嵫苌?，由尿排泄。gsh與環(huán)氧化物的結(jié)合反應(yīng)非常重要。gsh在體內(nèi)的生成與儲備有一定限度，如親電性物質(zhì)的量過大，可引起gsh的耗竭，導(dǎo)致明顯毒性反應(yīng)出現(xiàn)。4.乙酰結(jié)合乙酰輔酶a將乙?；D(zhuǎn)移到含有伯胺、羥基或巰

37、基的化學(xué)物上，形成酰胺、酰肼結(jié)合物。5.氨基酸結(jié)合羧酸、芳香羥胺兩類物質(zhì)。由n-?；D(zhuǎn)移酶催化與甘氨酸、谷氨酸、?；撬岬劝被岬陌被磻?yīng)，形成酰胺鍵。6.甲基化作用組胺、氨基酸、多胺、蛋白，由s-腺苷蛋氨酸供給甲基。二、代謝活化（一）代謝活化的概念化學(xué)物質(zhì)本身無毒或毒性較低。但在體內(nèi)經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化后，形成的代謝產(chǎn)物毒性比母體物質(zhì)增大，甚至產(chǎn)生致癌、致突變、致畸作用，這一過程稱為代謝活化。（二）活性代謝產(chǎn)物經(jīng)代謝活化生成的活性代謝產(chǎn)物可分為四類：生成親電子物質(zhì)；生成自由基；生成親核物質(zhì)；生成氧化還原物質(zhì)。三、毒物代謝酶的誘導(dǎo)和抑制（一）酶的誘導(dǎo)和誘導(dǎo)劑1.概念有些外源化學(xué)物可使某些代謝酶的含量增加

38、和活力增強，這種現(xiàn)象稱為酶的誘導(dǎo)。凡是具有誘導(dǎo)效應(yīng)的外源化學(xué)物稱為誘導(dǎo)劑。2.誘導(dǎo)劑的類型可分為以下幾類：（1）巴比妥類：如苯巴比妥（pb）可誘導(dǎo)細胞色素p-450 2b12，葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶。（2）多環(huán)芳烴類：如3甲基膽蒽（3-mc）可誘導(dǎo)細胞色素p-450 1a1/2，谷胱甘肽s-轉(zhuǎn)移酶 。（3）醇、酮（4）甾類（5）氯貝特（安妥明）類（6）多氯聯(lián)苯（pcb）兼有pb和3-mc樣誘導(dǎo)作用（二）酶的抑制及其類型許多外源化學(xué)物對代謝酶有抑制作用。抑制作用可分為幾種類型。1.競爭性抑制：參與生物轉(zhuǎn)化的酶系一般不具有高度底物專一性，兩種不同的外源化學(xué)物可受同一酶系催化，在同一酶的活性中心發(fā)生競爭性

39、抑制。這種抑制并不影響酶的活性與含量。2.非競爭性抑制：（1）抑制物與酶的活性中心發(fā)生可逆或不可逆性結(jié)合（2）破壞酶（3）減少酶的合成（4）變構(gòu)作用（5）缺乏輔因子a1型題1.機體對外源性化合物的處置包括（）a.吸收和分布b.吸收和代謝c.代謝和排泄d.吸收和排泄e.吸收、分布、代謝和排泄 答疑編號501110030101正確答案e2.下列反應(yīng)不由mfo催化的是（）a.n-脫烷基反應(yīng)b.n-羥化反應(yīng)c.環(huán)氧化反應(yīng)d.氧化脫氨基反應(yīng)e.醇脫氫反應(yīng) 答疑編號501110030102正確答案e3.生物轉(zhuǎn)化的意義不包括（）a.降低外源化學(xué)物的毒性b.毒性增高，甚至產(chǎn)生致突變、致畸、致癌效應(yīng)c.提高多數(shù)

40、外源化學(xué)物的極性d.降低多數(shù)外源化學(xué)物的極性e.提高多數(shù)外源化學(xué)物的水溶性 答疑編號501110030103正確答案da2型題1.谷胱甘肽和葡萄糖醛酸結(jié)合物排出的主要排泄途徑是（）a.與未吸收的食物混合b.膽汁排泄c.腸內(nèi)排泄d.腸壁和菌群e.隨汗液排出 答疑編號501110030104正確答案b第四單元影響毒性作用的因素一、毒物因素（一）化學(xué)結(jié)構(gòu)化學(xué)結(jié)構(gòu)決定外源化學(xué)物將會發(fā)生的代謝轉(zhuǎn)化的類型及可能干擾的生化過程?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)與其毒性之間有一定規(guī)律。1.碳原子數(shù)直鏈飽和烴從丙烷（甲烷和乙烷是惰性氣體）起，隨著碳原子數(shù)增多，39，麻醉作用增強；但達到9個碳原子之后，反而減弱。2.取代基團烷烴類的氫被

41、鹵素取代后毒性增強，取代得越多，毒性越大。如ccl4chcl3ch2cl2ch3cl。3.異構(gòu)體與立體異構(gòu)苯并a芘生物活化形成相應(yīng)的7，8-二氫二醇-9，10-環(huán)氧化物，分子中存在四個手性中心（碳原子7，8，9，和10），可造成4個同分異構(gòu)物。其中7r，8s，9s，10r的（）-反鏡像物誘變性和致癌性最高。羥基和環(huán)氧化物是反式（反鏡像物），r右旋，s左旋，“”偏振光右轉(zhuǎn)，“”偏振光左轉(zhuǎn)。（二）理化性質(zhì)1.溶解度脂溶性高者較易透過生物膜，排泄困難，易發(fā)揮毒性。另一方面，同系化合物中，水溶性好的在體液中溶解多，毒性也大。如as2o3（砒霜）as2s3（雄黃，水溶性?。?。2.解離度外源化學(xué)物的pka

42、值。弱酸性、弱堿性有機化合物，只有在ph條件適宜，維持非離子態(tài)時，才易于吸收。3.揮發(fā)度和蒸氣壓在常溫下易于揮發(fā)的外源化學(xué)物，容易形成較大蒸氣壓而迅速經(jīng)呼吸道吸收。苯與苯乙烯ld50值相似，即其絕對毒性相當，但揮發(fā)度不同，實際毒性苯苯乙烯。4.分散度煙、霧、粉塵等氣溶膠物質(zhì)分散度越大，顆粒越小，比表面積越大，生物活性也越強。（三）雜質(zhì)某些雜質(zhì)的毒性比本體物質(zhì)還大，可明顯影響受試物質(zhì)的毒性。如除草劑2，4，5-t中混有的tcdd，tcdd對雌性大鼠的經(jīng)口ld50為2，4，5 -t萬分之一，胚胎毒性僅為400萬分之一。2，4，5-t的胚胎毒性是由tcdd所致，而與2，4，5-t本身無關(guān)。二、機體因

43、素（一）種屬、品系不同物種的動物由于其解剖、生理、代謝等方面的差別，根本原因是基因組的不同，從而毒性表現(xiàn)出不同的敏感性。種屬差異除表現(xiàn)在毒性效應(yīng)強度（量）的差別外，也可表現(xiàn)為質(zhì)毒性效應(yīng)性質(zhì)（質(zhì)）的差別。2-乙酰氨基芴在大鼠、小鼠和狗體內(nèi)可進行n-羥化，進而與硫酸結(jié)合形成硫酸酯呈現(xiàn)強致癌性；但在豚鼠體內(nèi)則不發(fā)生n-羥化，故不致癌。（二）性別、年齡雌雄兩性的毒性敏感性差異，性激素的性質(zhì)和水平起了關(guān)鍵性作用。年齡不同的動物對外源化學(xué)物的敏感性常不同。年幼未發(fā)育完善對毒性作用的反應(yīng)要比成年動物敏感。老年動物組織器官的功能衰退，毒性反應(yīng)與更為敏感。（三）生理狀態(tài)和病理狀態(tài)妊娠?？蓪?dǎo)致動物對外源化學(xué)物的敏

44、感性發(fā)生改變。先天性遺傳缺陷者往往可加劇毒作用。肝、腎病變尤為敏感。血清1-抗胰蛋白酶缺乏癥-慢性阻塞性肺疾患。具有著色性干皮病.共濟失調(diào)性毛細血管擴張病-紫外線、烷化劑及某些致癌物敏感。（四）營養(yǎng)狀態(tài)機體的營養(yǎng)狀態(tài)可影響外源化學(xué)物的代謝、貯存，進而影響其毒性作用。飲食中蛋白質(zhì)缺乏使酶蛋白合成減少、血漿蛋白水平下降，發(fā)揮毒作用。三、接觸條件（一）接觸途徑途徑不同，首先到達的組織器官以及吸收速度和吸收率也不同，毒作用性質(zhì)和強度會有差異。一般：靜脈注射吸入腹腔注射肌內(nèi)注射經(jīng)口經(jīng)皮。（二）溶劑和助溶劑溶劑和助溶劑可與受試物相互作用，改變的理化性質(zhì)和生物活性，影響其生物轉(zhuǎn)運和轉(zhuǎn)化過程。濃度（稀釋度）、

45、總體積也會影響其毒性。四、環(huán)境因素（一）氣象條件1.氣溫環(huán)境溫度可改變通氣、循環(huán)、體液（汗液、尿液生成量）、中間代謝等生理功能并影響外源化學(xué)物吸收、代謝，從而引起毒性變化。2.氣濕高氣濕，尤伴高氣溫可使經(jīng)皮膚吸收速度加快。皮膚角質(zhì)層的水合作用、黏附作用加強。（二）季節(jié)和晝夜節(jié)律生物體功能活動由周期性變動?？赡苁巧矬w對光周期循環(huán)反應(yīng)，適應(yīng)環(huán)境變化的一種能力。給大鼠注射一定量的苯巴比妥鈉，睡眠時間表現(xiàn)出季節(jié)差別：春季最長；而秋季最短。機體的敏感性還隨著晝夜節(jié)律發(fā)生變化。五、外源化學(xué)物聯(lián)合作用（一）聯(lián)合毒作用的概念兩種或兩種以上的外源化學(xué)物同時或前后相繼進入機體所產(chǎn)生的生物學(xué)作用稱為聯(lián)合毒作用。（

46、二）聯(lián)合毒作用的類型1.相加作用兩種或兩種以上化學(xué)物對機體產(chǎn)生的毒效應(yīng)強度等于各化學(xué)物單獨作用的毒效應(yīng)之和。大部分刺激性氣體和具有麻醉作用的毒物表現(xiàn)為相加作用。2.協(xié)同作用兩種或兩種以上的化學(xué)物對機體所致的毒效應(yīng)強度大于各化學(xué)物單獨作用的毒效應(yīng)之和。協(xié)同作用的機制復(fù)雜，可能是一種毒物促進了其他毒物的吸收，或是阻礙了其代謝解毒和排泄過程。3.拮抗作用兩種或兩種以上的化學(xué)物的毒效應(yīng)強度小于各化學(xué)物單獨作用的毒效應(yīng)之和。可分為功能拮抗、化學(xué)拮抗、處置拮抗、受體拮抗等。4.獨立作用兩種或兩種以上的化學(xué)物引起的生物學(xué)效應(yīng)互不干擾，從而表現(xiàn)為各自的毒效應(yīng)。一般相加作用指劑量相加模型，而獨立作用指反應(yīng)相加模

47、型。a1型題1.有關(guān)化學(xué)結(jié)構(gòu)對毒性影響因素的陳述中，不正確的是（）a.飽和脂肪烴（達到9個碳原子以后）隨著碳原子數(shù)增多，麻醉作用增強b.飽和脂肪烴甲烷和乙烷是惰性氣體可引起窒息c.苯并a芘生物活化所能形成的4個同分異構(gòu)物中，7r，8s，9s，10r的（）-反鏡像物致癌性最高。d.碳原子數(shù)相同時不飽和鍵增加可增加其毒性，如乙烷乙烯乙炔e.烷烴類的氫被鹵素取代后毒性增強，取代得越多，毒性越大 答疑編號501110040101正確答案a2.下列有關(guān)物種差異對毒物代謝轉(zhuǎn)化影響的陳述中，正確的是（）a.物種差異只能表現(xiàn)為代謝酶含量及活力的差異b.物種差異原因在于某些物種代謝反應(yīng)類型的缺陷c.物種差異不表

48、現(xiàn)為對毒物代謝途徑的差異d.物種差異根本原因是基因組的不同，從而毒性表現(xiàn)出不同的敏感性e.2-乙酰氨基芴在豚鼠呈現(xiàn)強致癌性；但在大鼠不發(fā)生n-羥化，故不致癌 答疑編號501110040102正確答案d3.有關(guān)化學(xué)物的聯(lián)合作用中相加作用和獨立作用的區(qū)別，正確的解釋是（）a.一般相加作用指反應(yīng)相加模型，而獨立作用指劑量相加模型b.一般相加作用指劑量相加模型，而獨立作用指反應(yīng)相加模型c.兩者都是劑量相加模型d.兩者都是反應(yīng)相加模型e.毒理學(xué)上反應(yīng)相加和劑量相加的概念并無嚴格差別 答疑編號501110040103正確答案b4.一般認為，各途徑接觸化學(xué)物后吸收速度和毒性大小的順序是（）a.靜脈注射肌肉注

49、射腹腔注射經(jīng)口經(jīng)皮b.腹腔注射靜脈注射肌肉注射經(jīng)口經(jīng)皮c.靜脈注射腹腔注射肌肉注射經(jīng)口經(jīng)皮d.腹腔注射靜脈注射肌肉注射經(jīng)皮經(jīng)口e.靜脈注射肌肉注射經(jīng)口腹腔注射經(jīng)皮 答疑編號501110040104正確答案c第五單元化學(xué)毒物一般毒性作用一、急性毒性作用及其評價（一）急性毒性的概念急性毒性是指機體因一次或在24小時內(nèi)多次接觸外源化學(xué)物而產(chǎn)生的毒效應(yīng)及死亡?！耙淮巍苯佑|在經(jīng)口、經(jīng)靜脈途徑染毒時，是指將受試物瞬間給予實驗動物。而當經(jīng)皮膚與呼吸道染毒時，則是指在一個規(guī)定期間內(nèi)使實驗動物持續(xù)接觸外源化學(xué)物。24小時內(nèi)分多次給予，3次。（二）急性毒性試驗?zāi)康呐c常用參數(shù)1.試驗?zāi)康模?）獲得急性毒性參數(shù)（ld

50、50最重要），進行急性毒性分級。（2）觀察中毒表現(xiàn)、毒作用強度、死亡情況，闡明劑量-反應(yīng)關(guān)系和毒效應(yīng)的特征，估計對人危害性。（3）為亞慢性、慢性及其他毒理學(xué)試驗的劑量設(shè)計和觀察指標選擇提供參考依據(jù)。（4）為急性中毒治療和中毒機制提供線索。2.常用參數(shù)半數(shù)致死劑量（ld50）是對受試毒物進行急性毒性分級的主要依據(jù)；絕對致死劑量（ld100）、最小致死劑量（ld01）、最大耐受劑量或濃度（ld0）。（三）急性毒性試驗設(shè)計1.實驗動物的選擇選擇原則：反應(yīng)與人近似；操作方便；易于飼養(yǎng)；易于獲得。以選擇哺乳動物為主。嚙齒類動物多選擇大鼠。急性毒性試驗通常要求使用剛成年的動物：大鼠180240g、小鼠18

51、25g、家兔22.5kg、狗1015kg。體重變異范圍不得超過平均體重的20%。要求每組10只，雌雄各半。檢疫適應(yīng)期一般為57天。2.染毒途徑的選擇一般根據(jù)實驗?zāi)康?、受試物的性質(zhì)和用途以及人類接觸該物質(zhì)的實際途徑和方式選擇染毒途徑。灌胃針或?qū)Ч苋径?。灌胃體積應(yīng)一致，以ml/kg體重或ml/g計。具體為：小鼠0.21.oml/只，大鼠5ml/只，家兔和狗5ml/kg體重。3.染毒劑量與分組分組數(shù)與染毒劑量往往需要通過預(yù)備實驗來確定。正式實驗一般設(shè)57個劑量組，組距：（ ld100-ld0）/（組數(shù)-1）。4.毒效應(yīng)觀察應(yīng)注意記錄發(fā)生中毒癥狀的時間、表現(xiàn)的特點和程度、發(fā)生發(fā)展過程、死亡的時間及各組

52、死亡的動物數(shù)。染毒前后、處死前測量體重。動物及時進行大體剖檢，肉眼觀察疑有病變并存活24小時者可做病理組織學(xué)檢查。5.觀察持續(xù)時間一般要求14天總死亡數(shù)。（四）急性毒性評價ld50外，更重要的是全面觀察動物的各種反應(yīng)和變化。ld50只是一個界點劑量。故還需將劑量-反應(yīng)曲線斜率及毒作用特征等考慮在內(nèi)，才能作出全面評價。二、局部毒性作用及其評價（一）皮膚刺激試驗皮膚刺激是指皮膚接觸外源化學(xué)物后局部產(chǎn)生的可逆性炎癥變化。腐蝕是指皮膚局部產(chǎn)生的不可逆性組織損傷。研究（draize試驗）常用的動物是家兔和豚鼠，家兔至少4只，大鼠10只。受試物0.5ml（g）涂于經(jīng)備皮的皮膚上，覆蓋固定。時間為4小時。之后第1、24、48小時觀察反應(yīng)（紅斑形成、紫紅色紅斑并有焦痂形成、水腫形成、水腫隆起），按其嚴重程度評分并評價刺激強度。（二）皮膚致敏試驗選擇豚鼠作為實驗動物。每天