畢業(yè)論文(藥劑)

1、.沈陽藥科大學高職學院畢業(yè)論文論文題目畢業(yè)生姓名：（孫玉宣）學 號：（11601217） 所 學 專 業(yè):（藥物制劑） 指 導 教 師：（張萌） 2014 年 05月畢業(yè)論文任務書學生姓名孫玉宣班 級藥劑二班論文題目注射用泮托拉唑鈉工藝研究實習單位論文主要內容：論文要求：論文撰寫進度安排（起止時間）：指導教師（簽字）填 表 時 間 年 月 日 注射用泮托拉唑鈉工藝研究 摘要：注射用泮托拉唑鈉工藝根據(jù)處方要求，經過洗瓶、膠塞、配方、灌裝、冷凍干燥、軋蓋共6步工序制備得到，其工藝研究重點所在就是控制韋迪配制液、灌裝半成品、凍干半成品等中間體質量，嚴格要求，把握設備操作方法，提高收率。我認為根據(jù)凍干

2、粉針劑的特點再結合先進的技術和設備對本產品進行工藝研究，能更好的保證產品的質量。 關鍵詞：注射用泮托拉唑鈉 凍干粉針劑 工藝研究 目錄摘要1關鍵詞1.注射用泮托拉唑鈉概述31.1品名31.2結構式31.3理化性質31.4藥理毒理31.5藥代動力學41.6臨床應用42.處方依據(jù)42.1依據(jù)42.2主藥和輔料的作用43.生產工藝53.1工藝流程圖53.2主要生產操作63.3中間體過程質量控制73.4崗位質量監(jiān)控要點84.原料及成品質量標準94.1原料質量標準94.2成品質量標準105.主要生產設備106.安全和勞動保護116.1安全116.2勞動保護117.原輔料、包裝材料消耗定額118.物料平衡

3、計算公式128.1理論收量的計算128.2灌裝崗位物料平衡128.3 凍干產品物料平衡138.4 軋蓋崗位物料平衡138.5 燈檢崗位物料平衡138.6 包裝崗位物料平衡148.7 印刷性包裝材料物料平衡14結論15參考文獻161 注射用泮托拉唑鈉概述1.1 品名：注射用泮托拉唑鈉漢語拼音:zhusheyongpantuolazuona商品名：韋迪英文名稱：Pantoprazde-sodium for Injection1.2 結構式 1.3 理化性質 結構含有的兩個OCH3,結構不穩(wěn)定，高溫條件下就能發(fā)生聚合。凍干粉針劑結構穩(wěn)定。其溶解性很好，加水后溶解迅速而完全，幾乎立即恢復原來的性狀。1

4、.4 藥理毒理 本品為胃壁細胞質子泵抑制劑，在中性和弱酸性條件下相對穩(wěn)定，在強酸性條件下迅速活化，其pH依賴的活化特性，使其對H+/K+-ATP酶的作用具有更好的選擇性1。本品能特異性抑制胃壁細胞頂端膜構成的分泌性微管和胞漿內的管狀泡上的H+/K+-ATP酶，引起該酶不可逆性的抑制，從而有效地抑制胃酸的分泌。由于H+/K+-ATP酶是胃壁細胞分泌酸的最后一個過程，故本品抑酸能力強大。它不僅能非競爭性抑制促胃液素、組胺、膽堿引起的胃酸分泌，而且能抑制不受膽堿或H2受體阻斷劑影響的部分基礎胃酸分泌。本品與其它藥物配伍，具有藥物間相互作用小的特點。 本品通過肝細胞內的細胞色素P450酶系的第系統(tǒng)進行

5、代謝，同時也可以通過第系統(tǒng)進行代謝。當與其它通過P450酶系代謝的藥物伍用時，本品的代謝途徑可以通過第酶系統(tǒng)進行，從而不易發(fā)生藥物代謝酶系的競爭性作用，減少體內藥物間的相互作用。無致突變、致癌和致畸作用2。 1.5 藥代動力學本品具有較高的生物利用度，首次口服可以達到70%80%，達峰時間1小時，有效抑酸達24小時。靜脈注射與口服給藥的生物利用度比值為1:2?？诜?0mg時的血藥濃度吸收峰在24小時，血藥濃度為23g/ml，清除半衰期約為1.5小時，約80%的口服或靜注本品的代謝物經尿中排泄3。腎功能不全患者不影響藥物代謝，肝功能不全者可能延緩清除。半衰期、清除率和表觀分布容積與給藥劑量無關4

6、。1.6 臨床應用主要用于消化性潰瘍出血。非甾體類抗炎藥引起的急性胃黏膜損傷和應激狀態(tài)下潰瘍大出血的發(fā)生；全身麻醉或大手術后以及衰弱昏迷患者防止胃酸反流合并吸入性肺炎5。 2 處方2.1 依據(jù) 批準文號：國藥準字H199901706 （注射用）泮托拉唑鈉 44.2g（相當于泮托拉唑40g） 甘露醇 50g依地酸鈣鈉 1.5g注射用水 加至 2060ml制成 1000支備注：泮托拉唑鈉投料量40mg*1.08*批量/含量（1-水分）0.9458； 甘露醇投料量50mg*批量依地酸鈣鈉投料量1.5mg*1.04*批量、配制液按2.06ml/瓶進行標定，配制液總體積（2.06*批量/1000）L2.

7、2 主藥和輔料的作用 見表1表1 主藥和輔料的作用表主藥和輔料作用泮托拉唑鈉主藥甘露醇骨架劑依地酸鈣鈉穩(wěn)定劑氫氧化鈉pH調節(jié)劑藥用炭吸附劑3 生產工藝3.1 工藝流程圖膠 塞西林瓶原輔料鋁 蓋飲用水 待 檢100級一般區(qū)10000級軋蓋燈 檢入 庫多效蒸餾過 濾離子交換反滲透預處理包 裝貼 簽灌裝半加塞配 液稱 量隧道滅菌清 洗滅 菌三氣四水清洗 冷凍干燥全壓塞、出柜滅 菌干 燥調炭干 燥冷 卻脫炭過濾冷 卻冷 卻藥用炭 除菌過濾注射用水 3.2主要生產操作3.2.1.前處理憑生產指令，領取合格的泮托拉唑鈉、甘露醇、依地酸鈣鈉、藥用炭、脫去外包經消毒處理后，放至指定房間。3.2.2配制（1）按

8、配料單準確稱量泮托拉唑鈉、甘露醇，稱取處方量的依地酸鈣鈉及成品體積0.02的藥用炭。（2）將稱量好的甘露醇加入到批量體積90%的60左右注射用水中，攪拌使之全溶，加入用注射用水溶解的依地酸鈣鈉溶液，攪拌均勻。（3） 將已經潤濕的占配制體積0.02（g/ml）的藥用炭加入甘露醇溶液和依地酸鈣鈉的混合溶液中，攪拌均勻，降溫至25左右。（4）用1mol/L的NaOH調節(jié)pH值至11.0-11.5，攪拌均勻，20-30保溫15分鐘，用0.2um過濾器脫炭過濾，測定中間產品的含量和PH值。（5）中間產品檢驗合格后，經一道0.2m微孔濾膜脫炭、兩道0.2m筒式濾芯進行除菌過濾，灌裝、半加塞,除菌過濾后的藥

9、液應在8小時內灌裝完畢。3.2.3安瓿的洗滌、干燥、灌封水箱放水前先要進行清洗，清洗干凈后才能放滿水，所放水必須為可見異物合格的注射用水。洗瓶前要將過濾器排空，結束后將其中水排掉。過濾器應每月更換。在開機之前先要手動運行設備后，再空機清洗5分鐘方可洗瓶，洗瓶過程中應注意檢查噴針是否通暢，針頭與瓶口是否吻合。3.2.4安瓿滅菌生產之前先檢查烘箱隧道打印紙是否夠用，檢查冷凍水壓力、各段壓差是否在規(guī)定范圍內。檢查完之后將溫度直接升到(310-330)度。當西林瓶進入隧道烘箱時密切關注各介質是否達到要求：預熱段溫度應為20-60度，滅菌段溫度為(310-330)度，隧道烘箱履帶速度不超過147毫米每分

10、，冷卻段溫度應控制在35度以下。3.2.5冷凍干燥將灌裝、半加塞好的中間產品送入凍干箱內，打開凍干機預凍至40以下，保凍2小時后開始升華干燥，升華干燥過程約12小時；開始解吸干燥，約5小時到達25，壓力升合格后，保持1小時；在凍干結束壓塞前進行充氮保護（氮氣壓力范圍：980mbar1000mbar），凍干結束，壓塞出箱。3.2.6軋蓋出箱后立即軋蓋，并進行半成品質量檢測，符合規(guī)定后進行燈檢。3.2.7包裝中間產品待規(guī)定項目檢查合格后，進行貼簽、裝盒（1瓶/盒）及一張說明書，裝箱（80盒/箱，并放入填寫好的裝箱單一張）、打包入庫。3.3 中間體過程質量控制見表2表2中間體過程質量控制表中間體名稱

11、檢測項目質量標準注射用泮托拉唑鈉配制液性 狀應為透明澄清液體堿 度應為10.511.5澄清度與顏色應澄清無色，如顯色，應不得深于黃色2號標準比色液含 量（干法？HPLC?）含泮托拉唑（C16H15F2N3O4S）應為19.0mg/ml21.0mg/ml注射用泮托拉唑鈉灌裝半成品性 狀應為透明澄清液體裝 量應為1.902.10ml注射用泮托拉唑鈉凍干半成品性 狀應為白色或類白色疏松塊狀物或粉末堿 度應為9.710.8溶液的澄清度與顏色應澄清無色裝量差異應符合規(guī)定水 分應不得過3.0%中間體名稱檢測項目質量標準注射用泮托拉唑鈉凍干半成品有關物質應不得大于0.7%含 量含無水泮托拉唑（C16H15F

12、2N3O4S）應為標示量的95.0%105.0%3.4 崗位質量監(jiān)控要點見表3表3崗位質量監(jiān)控要點表 工序監(jiān)控點監(jiān)控項目監(jiān)控方法監(jiān)控頻次制水注射用水pH值5.07.0pH計1次/2h電導率1s/cm電導率儀1次/2h65以上保溫循環(huán)溫度表1次/每班洗瓶、塞處理后膠塞可見異物可見異物檢查法1次/每班洗瓶水西林瓶灌裝過濾注射用水配制原輔料品名、代號、批號、編號、數(shù)量復核1次/每班藥液體積稱量、標定1次/每班pH值：10.511.5pH計1次/每班可見異物可見異物檢查法1次/每班含量高效液相色譜法1次/每班濾芯濾芯完整性試驗0.2um:7ml/min/40Psi完整性檢測儀生產前、后灌裝、半加塞沖洗

13、水可見異物可見異物檢查法生產前灌裝藥液可見異物、澄清度澄明度檢測儀生產前工序監(jiān)控點監(jiān)控項目監(jiān)控方法監(jiān)控頻次灌裝、半加塞灌裝藥液裝量偏差3注射器1次/30min局部百級環(huán)境監(jiān)測沉降菌培養(yǎng)皿半個月手及表面微生物測試沉降菌培養(yǎng)皿每班半加塞漏塞、歪塞目檢隨時冷凍干燥凍干過程凍干過程與凍干曲線一致目測每班干燥過程的完成壓力回升試驗軋蓋軋蓋半成品密封完好性檢查三指法次/30分鐘燈檢、包裝軋蓋品質量密封性三指法隨時凍干品質量松動、噴瓶、破瓶、萎縮、黑點或異物、自溶、裝量目測隨時貼簽標簽品名、數(shù)量核對目測每班批號、有效期至及貼簽質量檢查目測隨時包裝情況檢查數(shù)量、外觀、批號、生產日期、有效期至、說明書、合格證、

14、封箱復核隨時清場檢查設備、生產區(qū)目測生產前、后其他成品質量檢查復核隨時記錄BPR檢查復核每班4 原料及成品質量標準4.1 原料質量標準4.1.1泮托拉唑鈉本品應符合中國藥典2005年版二部泮托拉唑鈉項下規(guī)定。本品為白色或類白色結晶性粉末，在水或甲醇中易溶，在三氯甲烷或乙醚中幾乎不溶。4.1.2依地酸鈣鈉本品應符合中國藥典2005年版依地酸鈣鈉項下規(guī)定。本品為乙二胺四醋酸鈣二鈉六水化合物，為白色結晶性或顆粒性粉末；無臭，無味；易潮解，在水中易溶，在乙醇或乙醚中不溶。4.1.3甘露醇D-甘露糖醇本品應符合中國藥典2005年版二部甘露醇項下規(guī)定。白色結晶性粉末；無臭，味甜。在水中易溶，在乙醇中略溶，

15、在乙醚中幾乎不溶。4.1.4藥用炭本品應符合中國藥典2005年版二部藥用炭項下規(guī)定。為黑色粉末；無臭，無味；無砂性。4.1.5注射用水注射用水指符合中國藥典注射用水項下規(guī)定的水。注射用水為蒸餾水或去離子經蒸餾所得的水，故又稱重蒸餾水。注射用水的貯存可采用80以上保溫、65以上保溫循環(huán)或4以下存放。4.2 成品質量標準本品為白色或類白色疏松塊狀物或粉末。5 主要生產設備 見表4表4主要生產設備一覽表設備名稱型號、規(guī)格數(shù) 量最大生產能力或產量配料罐100L1100L膠塞處理一體機LST120135000只/批洗瓶機FAU6000115000瓶/h隧道烘箱DHT3670115000瓶/h灌裝半加塞機

16、FFV6024115000瓶/h冷凍干燥機GT150-D215 m2干熱滅菌柜CF/102010.57m3設備名稱型號、規(guī)格數(shù) 量最大生產能力或產量真空滅菌柜XG1.DMX-0.3610.36 m3軋蓋機RVB12000118000瓶/h貼簽機CVC7501300瓶/min6 安全和勞動保護6.1 安全（1）上崗前必須進行安全生產教育，經過三級安全教育，并經培訓，取得上崗證，方可上崗操作。（2）備瓶、清洗時應輕拿輕放，勿碰碎或將手劃破，末道清洗注射用水必須經0.2m濾器過濾。（3）設備必須專人操作，非本崗位人員不得開動。（4）操作人員必須按照設備操作規(guī)程操作，設備運行時操作人員不得做其他工作或

17、離崗。（5）開機人員在工作中要高度集中精力，主動與相鄰崗位特別是配制崗位、灌裝崗位的配合，注意洗瓶機、隧道烘箱的配合運行情況，遇有卡瓶、倒瓶應及時排除或停機處理。（6）注意安全生產，嚴防工傷事故，設備傳運部位切勿用手臂接觸或身體靠近，遇有故障，應聯(lián)系設備管理員及時排除。（7）所有電器設備的金屬外殼必須可靠接地。（8）所有受壓容器必須安裝安全閥，并調試在安全范圍內。（10）生產區(qū)內不準吸煙，凡需動火的地方，經申請?zhí)顚憚踊鹱C，經有關部門批準后方可動火。（11）設備上必須有安全防護裝置，不得隨意拆卸和隨便移動安全防護裝置。6.2 勞動保護車間職工上班前必須按衛(wèi)生區(qū)域規(guī)定穿戴工作服、帽、鞋及其他與工種

18、相應的勞保用品。7 原輔料、包裝材料消耗定額見表5，表6 表5 原、輔料（以一箱計）消耗定額1瓶/盒、80瓶/箱泮托拉唑鈉 3.700g甘露醇 4g 依地酸鈣鈉 0.125g 藥用炭 適量注： （1）因藥用炭吸附，泮托拉唑鈉追加投料8。（2）以干品泮托拉唑鈉計投料。（3）依地酸鈣鈉因藥用炭吸附追加4。表6 包裝材料（以一箱計）消耗定額1瓶/盒、80瓶/箱 西林瓶 80只 丁基膠塞 80只 鋁蓋 80只 吸塑 80只 紙盒 80只 說明書 80張 合格證 1張 紙箱 1只 打包帶 0.02Kg 封箱膠帶 0.015 8 物料平衡計算公式8.1 理論收量的計算 泮托拉唑鈉（kg）（1水份）含量 0

19、.9458 理論收量（瓶）=4010-6kg/瓶1.088.2 灌裝崗位物料平衡見表 7表7 灌裝崗位物料平衡公式物料平衡率（AB+C）/（D1000）100%灌裝收率AB/（D1000）100注： A：灌裝合格瓶數(shù)B：平均裝量 單位：毫升C：廢棄藥液量 單位：毫升D：配制液體積 單位：升8.3 凍干產品物料平衡見表8表8凍干產品物料平衡公式AE+F 若不等，則存在偏差A：灌裝合格瓶數(shù)E：放置溫度探頭數(shù)F：凍干瓶數(shù)8.4 軋蓋崗位物料平衡見表9表9 軋蓋崗位物料平衡公式F=H+K 若不等，則存在偏差軋蓋合格率=H/F100 F：凍干瓶數(shù)H：軋蓋合格數(shù)K ：軋蓋不合格數(shù)8.5 燈檢崗位物料平衡見

20、表10表10 燈檢崗位物料平衡公式H=M+L+I+JL=G+RG：燈檢不合格數(shù)（軋蓋）R：燈檢不合格數(shù)（燈檢）燈檢合格率M/(H-G-I-J)100% H：軋蓋合格數(shù)L：燈檢不合格品數(shù)M：燈檢合格品數(shù)I ：中間體取樣數(shù)J：成品無菌取樣數(shù)8.6 包裝崗位物料平衡見表11表11包裝崗位物料平衡公式 M=P+W 收率：P/a100 M：燈檢合格品數(shù)N：取樣數(shù)W：包裝破損數(shù)P：實際包裝數(shù)a：批次瓶數(shù)(瓶)8.7 印刷性包裝材料物料平衡見表12表12 印刷性包裝材料物料平衡收率(X+Y+Z)/T100 （包材物料平衡平衡為99.5%-100.5%）T：領料數(shù)X：實際使用數(shù)Y：損耗數(shù)Z：剩余數(shù)結論凍干粉針劑的質量檢驗包括以下方面：性狀、澄清