藥物毒理學(xué)：第3章 藥物毒代謝動(dòng)力學(xué)

1、藥物毒理學(xué),第3章 藥物毒代謝動(dòng)力學(xué),2,體內(nèi)藥物濃度隨時(shí)間變化的規(guī)律,藥（毒）物在人體內(nèi)吸收、分布、代謝、排泄，應(yīng)用藥代動(dòng)力學(xué)的原理設(shè)計(jì)和完善給藥方案。,概 述,3,藥（毒）物代謝動(dòng)力學(xué)(pharmacokinetics)，簡(jiǎn)稱藥（毒）代動(dòng)力學(xué)，是應(yīng)用動(dòng)力學(xué)原理與數(shù)學(xué)模型，定量地描述藥（毒）物的吸收 (absorption)、分布(distribution)、代謝(metabolism)和排泄(elimination)過程隨時(shí)間變化動(dòng)態(tài)規(guī)律的一門學(xué)科。 即研究體內(nèi)藥（毒）物的存在位置、數(shù)量與時(shí)間之間的關(guān)系。,4,重要意義：,預(yù)測(cè)血藥水平，制定最佳給藥方案、劑量和給藥頻度，指導(dǎo)合理用藥 生物等

2、效性、藥物相互作用及濃度監(jiān)測(cè)等 設(shè)計(jì)新藥、改進(jìn)藥物劑型、設(shè)計(jì)合理的給藥方案,5,第一節(jié) 藥（毒）物的吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化與排泄,毒物分子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn),Free,Bound,組織器官,體循環(huán),吸收,生物轉(zhuǎn)化,排泄,游離型,結(jié)合型,代謝物,6,被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) (passive transport),特點(diǎn)： 順膜兩側(cè)濃度差轉(zhuǎn)運(yùn) 高 低 不消耗能量 不需載體，無(wú)飽和性 各藥間無(wú)競(jìng)爭(zhēng)性抑制現(xiàn)象,絕大多數(shù)毒物按此方式通過生物膜,7,體液pH對(duì)毒物被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的影響,pKa：弱酸或弱堿類毒物在50%解離時(shí)的溶液的pH 值。,Ka =,pKa = pH - log,10pH-pKa =,酸性,堿性,8,膜兩側(cè)不同pH狀態(tài)

3、，弱酸類毒物被動(dòng)運(yùn)轉(zhuǎn)達(dá)平衡時(shí)， 膜兩側(cè)濃度比較：,例：某弱酸性毒物 pKa=5.4,分子型 離子型 毒物總量 （分子型+離子型）,血漿 pH=7.4,胃液 pH=1.4,HA 1,A- 100 101,HA 1,A- 0.0001 1.0001,9,主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) (active transport),特點(diǎn)： 逆濃度差轉(zhuǎn)運(yùn) 消耗能量 需載體，有飽和性 有競(jìng)爭(zhēng)性抑制現(xiàn)象（例：丙磺舒與青霉素）,易化擴(kuò)散 (facilited diffusion),特點(diǎn)： 不需要能量，有飽和性,10,特殊轉(zhuǎn)運(yùn) (specialized transport),內(nèi)攝作用（endocytosis）,液體毒物：吞飲作用（pino

4、cytosis） 顆粒毒物：吞噬作用（phagocytosis）,11,主要影響毒物通過細(xì)胞膜的因素,藥物的脂溶性 膜面積與厚度 毒物的濃度差 局部血流量,12,一、吸 收,指藥物未經(jīng)化學(xué)變化而進(jìn)入血流的過程。 通常認(rèn)為，只有吸收的藥物，才能發(fā)揮預(yù)期療效，因此，藥物吸收的多少與難易，對(duì)藥物作用有決定性的影響。,13,transmembrane transportation of drugs,脂質(zhì)雙分子層,14,靜脈內(nèi)給藥無(wú)吸收過程 其它給藥途徑按吸收速度排序： 吸入舌下直腸 肌注皮下口服皮膚,15,影響藥物吸收的因素,1胃腸道pH值 分子型藥物比離子型藥物易于吸收 2胃排空速率 胃排空速率主要

5、受內(nèi)容物影響 3首關(guān)效應(yīng),16,首關(guān)效應(yīng) （First Pass Effect）,藥物在通過腸粘膜和肝臟時(shí)，因經(jīng)過滅活代謝而進(jìn)入體循環(huán)的藥量減少現(xiàn)象。,17,（一）經(jīng)胃腸道吸收 是藥物和毒物吸收最重要的部位之一，治療服用、誤用或者自殺。 如安眠藥、有機(jī)磷等。 影響消化道對(duì)毒物吸收速度的因素： 1.毒物的理化性質(zhì) 2.胃腸道存留食物的多少 3. 毒物在胃腸道各部位的停留時(shí)間 4. 胃腸道的吸收面積和吸收能力 5. 胃腸道局部的pH 6. 胃腸道的分泌能力 7. 腸道的微生物菌叢（約有60種細(xì)菌對(duì)毒物有轉(zhuǎn)化作用）,一、吸收（absorption ）,18,胃 腸 道,血 液,（二） 經(jīng)肺吸收 氣體

6、、揮發(fā)性溶劑或顆?？山?jīng)由肺部吸收，如吸人給藥(吸入麻醉)、噴霧給藥 (噴霧劑)，因此藥物可通過肺泡壁吸收產(chǎn)生毒性作用。呼吸道表面積30 100M2，毛細(xì)血管網(wǎng)的總長(zhǎng)度約2000km,鼻 咽,支 氣 管,肺泡,毒物,19,（三） 經(jīng)皮膚吸收,成人的體表面積約1.8平方米,毒物通過皮膚吸收的途徑,1.單純擴(kuò)散 （大部分親脂性毒物） 2.毛發(fā)區(qū)的毛囊吸收 3.汗腺管吸收 4.經(jīng)破損皮膚部位吸收,影響毒物通過皮膚吸收的因素,1.毒物的性質(zhì)和濃度 2.皮膚的酸堿度、水分含量、面積和 厚度。 3.皮膚的解剖和生理特性（與年齡、 種族和種屬有關(guān)）,20,毒物從血液向組織、細(xì)胞間液或細(xì)胞內(nèi)液轉(zhuǎn)運(yùn)的過程稱為分布

7、。,二、分布 distribution,（一）分布容積 distribution volume,體內(nèi)毒物總量和血漿藥物濃度之比，Vd非體內(nèi)生理空間，因此也叫表觀分布容積 (Apparent volume of distribution),A：體內(nèi)藥物總量 C：平衡時(shí)血藥濃度,21,血漿蛋白結(jié)合率 藥物向組織分布及蓄積 藥物向中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的分布 胎盤屏障,22,藥物向組織分布及蓄積,藥物透過毛細(xì)血管壁，再進(jìn)入組織細(xì)胞內(nèi)，屬于被動(dòng)擴(kuò)散 一般認(rèn)為分子量在200800之間的藥物容易透過血管微孔。 某些藥物與組織中存在的蛋白質(zhì)、脂肪、酶及粘多糖發(fā)生可逆的非特異結(jié)合，使組織中濃度高于血漿中游離藥物濃度。

8、,藥物（毒物）在人體內(nèi)的分布情況,區(qū)域 總量的% 70kg人的體液（L） 給1g化合物后血漿濃度（mg/L）,血漿 4.5 3 333 總細(xì)胞外液 20 14 71 總體液 55 38 26 組織結(jié)合 - - 025,24,1. 藥物與血漿蛋白結(jié)合（Protein binding）,可逆 影響轉(zhuǎn)運(yùn)、無(wú)藥理活性 不同藥物與血漿蛋白結(jié)合率不同 藥物之間有競(jìng)爭(zhēng)性,（二）藥物（毒物在組織中的儲(chǔ)存）,25,血漿蛋白結(jié)合率,藥物與血漿蛋白結(jié)合的程度常以結(jié)合藥物的濃度與總濃度比值表示，稱為血漿蛋白結(jié)合率。 酸性藥物主要與白蛋白結(jié)合； 堿性藥物主要與1酸性糖蛋白或脂蛋白結(jié)合； 許多內(nèi)源性物質(zhì)及維生素等主要與球

9、蛋白結(jié)合 這種結(jié)合是可逆的，結(jié)合與解離處于動(dòng)態(tài)平衡。,26,結(jié)合率大于0.9，表示高度結(jié)合； 結(jié)合率低于0.2，則血漿蛋白結(jié)合很低。 注意： 對(duì)于血漿蛋白結(jié)合率高的藥物，在藥物結(jié)合達(dá)飽和時(shí)，再增加給藥量，血藥濃度驟增 兩種藥物競(jìng)爭(zhēng)血漿蛋白的同一結(jié)合部位可使蛋白結(jié)合率低的藥物在血漿中的游離濃度顯著增加，產(chǎn)生毒性反應(yīng)。,27,significant,negligible,28,與血漿蛋白結(jié)合率比較高的藥物, 95% bound Thyroxine 甲狀腺素 Warfarin 華法林 Diazepam 地西泮 Frusemide 呋塞米 Heparin 肝素 Imipramine 丙咪嗪, 90%

10、but 95% bound Glibenclamide 格列本脲 Phenytoin 苯妥英 Propranolol 普萘洛爾 Sodium Valproate 丙戊酸鈉,29,2. 藥物在肝臟和腎臟的儲(chǔ)存,肝臟細(xì)胞內(nèi)的蛋白 谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶,藥物、毒物 有機(jī)酸,肝臟、腎臟中的 金屬硫蛋白,金屬 離子,30,3. 藥物在脂肪組織中的儲(chǔ)存,高脂溶性的有機(jī)化合物，如硫噴妥。,4. 藥物在骨骼組織的儲(chǔ)存,含有氟、鉛等金屬的化合物,31,（三） 體內(nèi)生物膜屏障（membrane barriers),血腦屏障 Blood Brain Barrier,胎盤屏障 Placental barriers,32

11、,藥物向中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的分布,血腦屏障：腦組織的毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞緊密相連，不具多數(shù)組織毛細(xì)血管內(nèi)皮組織之間的小孔和吞飲小泡，且外表面幾乎全為星形膠質(zhì)細(xì)胞包圍。 這種結(jié)構(gòu)使藥物轉(zhuǎn)運(yùn)僅以被動(dòng)擴(kuò)散為主，取決于藥物脂溶性和解離度。,33,血腦屏障 Blood Brain Barrier,34,舉例： 某些大分子、水溶性或解離型藥物難于進(jìn)入腦組織； 有機(jī)酸或堿性藥物進(jìn)入腦組織緩慢； 而乙醚、硫噴妥等脂溶性很高的藥物，則能迅速向腦內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)，血液中濃度與腦內(nèi)濃度幾乎瞬間達(dá)到平衡，這些藥物向腦內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)僅與進(jìn)入腦內(nèi)的血流量有關(guān)。,35,胎盤屏障,胎兒與母體循環(huán)系統(tǒng)之間的屏障稱為胎盤屏障（Placental bar

12、riers ） 孕婦服藥應(yīng)非常慎重,藥物在機(jī)體內(nèi)發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)的改變過程，是藥物在體內(nèi)消除的重要途徑,三、生物轉(zhuǎn)化 Biotransformation,1. 藥物代謝的部位 肝臟： 肝外部位：腸、腎、腦 等,37,2.藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)化的兩個(gè)步驟： I相反應(yīng) II相反應(yīng) 藥物 代謝物 結(jié)合物 （氧化、水解、還原等） （結(jié)合） 藥物經(jīng)生物轉(zhuǎn)化后，其結(jié)局如下： 滅活、毒性降低極性增加 產(chǎn)生毒性代謝物,38,專一性酶 如ChE, MAO等 非專一性酶（細(xì)胞色素 P450藥物代謝酶系，CYP450）生物轉(zhuǎn)化主要在肝臟進(jìn)行，因促進(jìn)體內(nèi)藥物生物轉(zhuǎn)化的酶主要是肝臟微粒體氧化酶系統(tǒng)（又稱肝藥酶）也稱為細(xì)胞色素P-4

13、50氧化酶。其特點(diǎn)是: 專一性低，活性有限，個(gè)體差異大和活性可受藥物影響,3. 生物轉(zhuǎn)化酶的特點(diǎn)及種類：,39,CYP2D6,家族,亞家族,酶,1）細(xì)胞色素 P450藥物代謝酶系，CYP450,是相反應(yīng)中促進(jìn)藥物生物轉(zhuǎn)化的主要酶系統(tǒng)，有許多種同工酶。,40,Fe3+-O,D,P-450,H,OH,P-450,P-450,P-450,P-450,P-450,Fe2+-O2-,H,Fe2+-O2,D,D,D,D,Fe2+,Fe3+,Fe3+,D,H,H,H,H,O2,e,e,2H+,H2O,(1),(2),(3),(4),D,（結(jié)合）,（活化）,（加氧）,（藥物氧化）,41,藥物（毒物）RH在細(xì)胞

14、色素 P450藥物代謝酶系的作用下， 進(jìn)行如下反應(yīng),RH +O2 ROH +H2O NADPH + H+ NADP+,42,常見的肝藥酶誘導(dǎo)劑,Phenytoin 苯妥英 Phenobarbitone 苯巴比妥 Carbamazepine 卡馬西平 Rifampicin 利福平 Griseofulvin 灰黃霉素 Chronic alcohol intake 長(zhǎng)期飲酒 Smoking 吸煙,43,Chloramphenicol 氯霉素 Sodium valproate 丙戊酸鹽 Sulphonamides 磺胺類藥 Phenylbutazone 保泰松 Isoniazid 異煙肼 Amioda

15、rone 胺碘酮 Omeprazole 奧美拉唑,常見的肝藥酶抑制劑,四、排泄 excretion,藥物和毒物以原形或代謝產(chǎn)物形式通過排泄或分泌 器官排出體外的過程,排泄途徑,尿液,糞便,肺臟,汗腺,乳汁,45,1.經(jīng)尿液排泄 絕大部分藥物經(jīng)腎臟排出體外 只有非與血漿蛋白結(jié)合的藥物（分子量小于6000的化合物）可被腎小球?yàn)V過,腎小管分泌： 主動(dòng)分泌 如丙磺舒，同類藥物之間有競(jìng)爭(zhēng)性 腎小管的重吸收： 脂溶性藥物在排泄過程中可被腎小管再吸收（與藥物本身的pKa、血和尿的pH有關(guān)）,46,尿液pH值對(duì)藥物排泄的影響：弱酸性藥物在堿性尿液中解離多，重吸收少，排泄快，而在酸性尿液中解離少，重吸收多，排泄

16、慢。弱堿性藥物則相反。（巴比妥類中毒時(shí)用碳酸氫鈉解救） 意義：改變尿液pH值可以改變藥物的排泄速度，用于藥物中毒的解毒或增強(qiáng)療效。,2. 經(jīng)其它途徑排泄 胃腸道及膽汁排泄 肝腸循環(huán),47,腸肝循環(huán)（enterohepatic circulation),Liver,Drug,指自膽汁排進(jìn)十二指腸的結(jié)合型藥物在腸中經(jīng)水解后被再吸收的過程。,48,經(jīng)肺排泄 揮發(fā)性高的有機(jī)溶劑如乙醇等,經(jīng)唾液、汗腺排泄 鉛、砷等重金屬和某些生物堿等,經(jīng)乳汁、頭發(fā)排泄 許多金屬、毒品、有機(jī)氯農(nóng)藥等可從乳汁排泄而影響嬰兒。某些重金屬可排泄到頭發(fā)中。,49,第二節(jié) 毒代動(dòng)力學(xué) Toxicokinetics,在毒理學(xué)研究中根

17、據(jù)產(chǎn)生毒性作用的劑量，定性和定量地研究實(shí)驗(yàn)動(dòng)物體內(nèi)藥物的吸收、分布、代謝和排泄隨時(shí)間的動(dòng)態(tài)變化規(guī)律。毒代動(dòng)力學(xué)研究所用的劑量遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于藥效劑量和臨床擬用劑量，并且為多次重復(fù)用藥，其給藥情況和毒理學(xué)研究的實(shí)際情況相同或相似，所獲結(jié)果對(duì)動(dòng)物毒理學(xué)試驗(yàn)研究方案的設(shè)計(jì)、結(jié)果的評(píng)價(jià)以及將動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果外推到人的安全性評(píng)價(jià)等方面都有很大的幫助。,50,動(dòng)力學(xué)模型 (Kinetic model),動(dòng)力學(xué)模型,經(jīng)典動(dòng)力學(xué)模型 Classical Ttoxicokinetics,生理動(dòng)力學(xué)模型 Physiological toxicokinetics,51,房室概念和房室模型： 動(dòng)力學(xué)的房室(compartment

18、)概念是抽象的數(shù)學(xué)概念，其劃分取決于毒物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)及/或轉(zhuǎn)化速率。 一房室模型 (one compartment model) 二房室模型 (two compartment model) 中央室 (central compartment) 周邊室 (peripheral compartment),（一）經(jīng)典動(dòng)力學(xué)模型 Classical Ttoxicokinetics,52,一房室模型（First-order compartment model）,藥物,吸收,消除,一室模型計(jì)算公式：,53,二房室模型,二室模型,藥物,中央室,周邊室,吸收,消除,54,二室模型計(jì)算公式：C=Ae t+Be t

19、,C: t 時(shí)血漿藥物濃度 : 分布速率常數(shù) : 消除速率常數(shù) B 相外延至縱軸的截距 A 實(shí)測(cè)濃度和相各相應(yīng) t 時(shí)濃度之差形成的直線在縱軸上的截距 e: 自然對(duì)數(shù)之底2.718,斜率= -/2.303,斜率=- /2.303,A+B,55,一房室模型：體內(nèi)藥物瞬時(shí)在各部位達(dá)到平衡，即給藥后血液中濃度和全身各組織器官部位濃度迅即達(dá)到平衡。 二房室模型：藥物在某些部位的藥物濃度和血液中的濃度迅速達(dá)平衡，而在另一些部位中的轉(zhuǎn)運(yùn)有一速率過程，但彼此近似，前者被歸并為中央室，后者則歸并成為外周室。 三房室模型：轉(zhuǎn)運(yùn)到外周室的速率過程有較明顯快慢之分。,56,56,一級(jí)消除動(dòng)力學(xué) (First ord

20、er elimination kinetics )： n = 1 dC/dt = - kC,零級(jí)消除動(dòng)力學(xué) (Zero order elimination kinetics) n = 0 dC/dt = - k,dC/dt = - kCn,57,零級(jí),一級(jí),零級(jí),對(duì)數(shù)濃度,一級(jí),濃度,58,一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)： 消除速率與血藥濃度有關(guān)，屬恒比消除 有固定半衰期 如濃度用對(duì)數(shù)表示則時(shí)量曲線為直線,59,零級(jí)動(dòng)力學(xué) (zero-order elimination kinetics),0級(jí)消除動(dòng)力學(xué) 數(shù)學(xué)表達(dá)公式,0級(jí)消除動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)：,消除速率與血藥濃度無(wú)關(guān)，屬定量消除 無(wú)固定半衰期 血藥濃度用真數(shù)

21、表示時(shí)量曲線呈直線,60,(二)生理毒代動(dòng)力學(xué)模型 生理毒代動(dòng)力學(xué)房室模型與經(jīng)典毒代動(dòng)力學(xué)房室模型的基本差別，在于描述藥物(毒物)轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)出 房室的速率常數(shù)不同，可用以表示組織中藥物的濃度。經(jīng)典毒代動(dòng)力學(xué)由數(shù)據(jù)定義速率常數(shù)，因此這些模型通?；跀?shù)據(jù)進(jìn)行論述；而生理毒代動(dòng)力學(xué)則能體現(xiàn)已知的或假設(shè)的生理過程，因此這些模型通?；谏韺W(xué)進(jìn)行論述。,61,生理毒代動(dòng)力學(xué)的優(yōu)點(diǎn)： 1. 這些模型能提供藥物分布于任何組織器官的時(shí)程。 2. 能預(yù)測(cè)改變生理參數(shù)對(duì)藥物組織濃度的影響。 3.通過體表面積換算，相同模型能反映藥物通過不 同物種的毒代動(dòng)力學(xué)。 4.能使復(fù)雜的治療方案容易調(diào)節(jié)。 生理毒代動(dòng)力學(xué)的缺點(diǎn)：

22、1.需要較多的信息 2.許多數(shù)學(xué)方程較難掌握 3.許多參數(shù)在不同物種、品系或病理情況下很難定義。 盡管如此，生理毒代動(dòng)力學(xué)無(wú)論在理論上還是應(yīng)用上，都比經(jīng)典毒代動(dòng)力學(xué)在毒理學(xué)領(lǐng)域有應(yīng)用前景。,62,一房室模型藥物的藥量-時(shí)間關(guān)系 Time course of drug concentration,一、一次給藥,63,hrs,Plasma concentration,64,(1)描述引起試驗(yàn)動(dòng)物全身申毒的量效關(guān)系和時(shí)效關(guān)系； (2)了解藥物毒性研究中出現(xiàn)中毒癥狀與結(jié)果之間的關(guān)系， 為預(yù)測(cè)這些毒理學(xué)結(jié)果與臨床用藥安全性之間的關(guān)系提 供資料； (3)明確重復(fù)用藥對(duì)動(dòng)力學(xué)特征的影響; (4)探討給藥劑量

23、、藥物體液濃度和毒性反應(yīng)之間的關(guān)系； (5)預(yù)測(cè)藥物毒性作用的靶器官(組織)，并解釋中毒機(jī)制； (6)明確是原形藥物還是某種特定代謝產(chǎn)物引起的毒性反 應(yīng)，以及與毒性反應(yīng)種屬間差異的關(guān)系； (7)明確動(dòng)物毒性劑量和臨床劑量之間的關(guān)系，為臨床安全 用藥提供依據(jù)。,二、藥物毒代動(dòng)力學(xué)的研究目的,65,3，確定劑量水平以達(dá)到合適的中毒量 毒性研究中劑量水平的設(shè)置主要由受試種屬的毒性和藥理學(xué)效應(yīng)所決定。以下列舉的毒代動(dòng)力學(xué)原理有助于劑量水平的設(shè)置。 (1)低劑量:即無(wú)毒性反應(yīng)的劑量。任何毒性研究的動(dòng)物最小中毒量在理論上應(yīng)等同于，或剛剛超過推薦病人(或已知的)的最高用量。 (2)中等劑量：根據(jù)毒性研究的目

24、的，中等中毒劑量應(yīng)該能正常反映較低(或較高)中毒劑量的適當(dāng)倍數(shù)(或分?jǐn)?shù))，以體現(xiàn)劑量-毒性效應(yīng)關(guān)系。 (3)高劑量：在毒性研究中，高劑量水平通常由毒理學(xué)的需要而定。一般要有少數(shù)動(dòng)物中毒死亡，或體重明顯減輕。,66,4，中毒程度的評(píng)估 在藥物毒性研究中，全身毒性效應(yīng)必須通過適當(dāng)數(shù)量的動(dòng)物和劑量組進(jìn)行測(cè)定，以能獲得適用的毒代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)，為風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估提供依據(jù)。 毒代動(dòng)力學(xué)可用在主體藥物毒性研究或其它相關(guān)研究的動(dòng)物，或有代表性的部分動(dòng)物身上進(jìn)行。毒代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)的樣本，通常采用主體研究所用的動(dòng)物，因?yàn)橹黧w動(dòng)物包括了大動(dòng)物如犬，而其它的相關(guān)研究常用較小的種屬如嚙齒類動(dòng)物。同時(shí)應(yīng)該采用雌雄兩種動(dòng)物。,67,1

25、，藥物毒性效應(yīng)的定量 全身中毒的定量可為評(píng)估受試種屬負(fù)荷劑量提供依據(jù)，并有助于明確種屬間、劑量組間和性別間的毒性相似性和差異性。中毒程度可用原形藥物或其特定代謝產(chǎn)物的血漿(血清或全血)濃度或AUC表示。 2，采樣時(shí)間點(diǎn)的調(diào)整 在毒代動(dòng)力學(xué)研究中，采集體液的時(shí)間點(diǎn)應(yīng)達(dá)到所需的頻度，但不可太頻繁以免干擾正常的研究，并引起動(dòng)物過度的生理應(yīng)激反應(yīng)。每項(xiàng)研究的測(cè)試時(shí)間點(diǎn)應(yīng)滿足藥物中毒評(píng)估的要求。時(shí)間點(diǎn)的確定應(yīng)以早期毒性研究的動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)，也可根據(jù)預(yù)試驗(yàn)或劑量-毒性效應(yīng)研究，以及在相同動(dòng)物模型或可以合理外推的其它動(dòng)物模型另行研究。,三、藥物毒代動(dòng)力學(xué)考慮的一般原則的,68,5，毒性作用復(fù)雜因素探索 應(yīng)

26、考慮藥物與蛋白結(jié)合、組織攝取、受體性質(zhì)和代謝途徑上的種屬差異。例如，對(duì)于蛋白結(jié)合率高的藥物，用游離(未結(jié)合)型藥物濃度來(lái)表示中毒量更為合適。此外，代謝產(chǎn)物的藥理活性和毒理作用以及生物藥品的抗原性。血漿濃度相對(duì)較低時(shí)，特定的組織或器官中也可有藥物和(或)其代謝產(chǎn)物的存在。這些均為藥物毒性作用的復(fù)雜因素。,69,6，給藥途徑 以改變給藥途徑(例如吸人、體表或非腸道釋放)來(lái)進(jìn)行毒代動(dòng)力學(xué)研究時(shí)，應(yīng)基于受試藥物擬推薦給藥途徑的動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。 對(duì)某一藥品采用新的臨床給藥途徑時(shí)，例如一種初期作為口服劑型開發(fā)的產(chǎn)品隨后又作為靜脈給藥產(chǎn)品進(jìn)行開發(fā)的情況下，必須確定改變臨床給藥途徑是否會(huì)顯著降低安全范圍。該過程包

27、括在人體比較現(xiàn)行的和推薦的給藥途徑下，進(jìn)入體內(nèi)原形藥物和(或)其相關(guān)代謝產(chǎn)物量 (AUC和Cm)。如果新給藥途徑引起人AUC和(或)CM的增加，或有生物轉(zhuǎn)化通路的變化，則應(yīng)通過動(dòng)物毒理學(xué)和動(dòng)力學(xué)研究以保證安全性。如果推薦的新途徑與現(xiàn)有途徑相比，進(jìn)人體內(nèi)的藥物無(wú)顯著改變，則其它的非臨床毒性研究可著重于局部毒性試驗(yàn)。,70,7，代謝產(chǎn)物的測(cè)定 藥物毒代動(dòng)力學(xué)的主要目的是了解受試藥物在產(chǎn)生毒理作用種屬中達(dá)到的全身中毒量。但在下列情況下，血漿或其它體液中代謝產(chǎn)物濃度的測(cè)定在毒代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)中更為重要： (1)當(dāng)受試藥物為前體藥物而其代謝產(chǎn)物已知是活性藥物時(shí)； (2)當(dāng)藥物可被轉(zhuǎn)化為一種或多種具有藥理或毒

28、理活性代謝產(chǎn)物，且這些產(chǎn)物可導(dǎo)致明顯的組織器官反應(yīng)時(shí)； (3)受試藥物在體內(nèi)可被廣泛生物轉(zhuǎn)化時(shí)； 上述情況在毒性研究中給予動(dòng)物該藥物后，測(cè)定主要代謝產(chǎn)物的血漿或組織濃度是評(píng)價(jià)中毒量的合適手段。,71,8，數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)評(píng)價(jià) 所獲數(shù)據(jù)應(yīng)能對(duì)中毒量進(jìn)行有代表性的評(píng)價(jià)。但由于動(dòng)力學(xué)參數(shù)存在個(gè)體內(nèi)和個(gè)體間的差異，毒代動(dòng)力學(xué)資料的動(dòng)物樣本較小，因此通常不需要高精度的統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。應(yīng)該注意平均值或中位數(shù)的計(jì)算以及變異性的測(cè)定，在某些情況下，個(gè)體動(dòng)物的數(shù)據(jù)可能比統(tǒng)計(jì)分析的成組資料更為重要。,72,9，分析方法 將毒代動(dòng)力學(xué)結(jié)合毒性試驗(yàn)，早期建立的分析方法應(yīng)根據(jù)生物轉(zhuǎn)化情況和種屬差異來(lái)選擇分析藥物和檢測(cè)基質(zhì)(生物體

29、液或組織)。研究方法對(duì)被測(cè)藥物應(yīng)是特異的，有足夠的準(zhǔn)確度和精密度，定量限應(yīng)滿足為獲得毒代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)所預(yù)期測(cè)定的濃度范圍。,73,必須說(shuō)明分析藥物和檢測(cè)基質(zhì)(生物體液或組織)的選擇理由，檢測(cè)來(lái)自不同種屬樣本時(shí)，內(nèi)源性物質(zhì)可能會(huì)引起的干擾。通常選擇血漿、血清或全血作為毒代動(dòng)力學(xué)研究的基質(zhì)。 如果藥物是消旋體或其它對(duì)映異構(gòu)體的混合物，對(duì)所選的分析物(消旋體或?qū)τ钞悩?gòu)體)應(yīng)另加說(shuō)明。 在非臨床研究中檢測(cè)的藥物和基質(zhì)理論上應(yīng)與臨床研究一致。如果在非臨床和臨床研究中采用了不同的分析方法，則它們均應(yīng)進(jìn)行充分認(rèn)證。,74,10，報(bào)告 指對(duì)得到的毒代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)、毒性效應(yīng)結(jié)果的評(píng)價(jià)、以及應(yīng)用毒代動(dòng)力學(xué)資料對(duì)毒理學(xué)

30、結(jié)果進(jìn)行解釋的綜合報(bào)告。應(yīng)提供動(dòng)力學(xué)研究分析方法的概述，及其選擇測(cè)定基質(zhì)和藥物的依據(jù)。動(dòng)力學(xué)資料在申報(bào)資料中的位置，取決于是特異地對(duì)某一毒性研究，還是能支持所有的毒性試驗(yàn)。,75,四 、毒代動(dòng)力學(xué)研究的特殊問題,1，單劑量毒性研究 通常在藥品開發(fā)的早期進(jìn)行，這些研究一般早于生物分析方法建立之前，因此無(wú)法進(jìn)行毒代動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)。如果需要對(duì)其進(jìn)行研究，可在研究中采集血漿樣本，儲(chǔ)存以備后期分析，但要求待分析物在樣木基質(zhì)中穩(wěn)定性數(shù)據(jù)合乎要求。為解決在單劑量毒性研究中出現(xiàn)的問題，在此項(xiàng)研究完成后可另進(jìn)行毒代動(dòng)力學(xué)研究。 單劑量動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果有助于劑量方案的選擇，并有助于預(yù)測(cè)給藥期間藥物毒性效應(yīng)的速率和持續(xù)時(shí)

31、間，這可為后期研究選擇合適的劑量水平。,76,2，重復(fù)劑量毒性研究 方案設(shè)計(jì)和種屬選擇要盡可能與藥效學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)原則相符合。毒代動(dòng)力學(xué)可納入毒性研究設(shè)計(jì)中，包括最初重復(fù)劑量研究過程中，對(duì)合適的劑量水平中毒過程進(jìn)行監(jiān)測(cè)。后期研究采用的步驟將依據(jù)前期研究的結(jié)果和試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案中出現(xiàn)的變化。早期毒性研究結(jié)果出現(xiàn)問題時(shí)，對(duì)特定藥物的監(jiān)測(cè)或特征描述可以擴(kuò)大、縮小或修改。,77,3，遺傳毒性研究 當(dāng)體內(nèi)遺傳毒性研究出現(xiàn)陰性結(jié)果時(shí)，毒代動(dòng)力學(xué)可以較好地描述所用種屬的全身中毒情況或?qū)μ囟ńM織的毒性效應(yīng)。,4，致癌研究 (1)預(yù)試驗(yàn)確定劑量范圍: 為獲得有助于主體研究設(shè)計(jì)的毒代動(dòng)力學(xué)資料，應(yīng)特別對(duì)早期毒性研究末

32、包括的種屬和品系，以及首次使用的給藥途徑和方法進(jìn)行整體觀察。毒代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)有助于臨床給藥資料缺乏時(shí)選擇劑量水平，并有助于理解非線性動(dòng)力學(xué)所導(dǎo)致研究過程的復(fù)雜性。,78,理想設(shè)計(jì)應(yīng)保證致癌研究所選劑量產(chǎn)生全身中毒反應(yīng)，而且這些反應(yīng)大于人用最大劑量反應(yīng)的若干倍。但這種理想的劑量選擇將不可避免地受到種屬特異性的干擾。因此應(yīng)在致癌研究不同階段對(duì)所用劑量的原形藥物及其代謝物出現(xiàn)全身中毒量進(jìn)行評(píng)價(jià)，以便通過動(dòng)物模型中毒量和人體給藥量的比較，來(lái)研究該毒理學(xué)過程的發(fā)展。 在受試動(dòng)物和人體均可達(dá)到的給藥量基礎(chǔ)上確定最高劑量，在該劑量獲得的致癌性試驗(yàn)結(jié)果，可作為試驗(yàn)的終點(diǎn)。,79,(2)主體研究: 處理方案和種屬的選擇，應(yīng)盡可能根據(jù)已在大鼠和小鼠進(jìn)行的藥代動(dòng)力學(xué)和毒代動(dòng)力學(xué)資料。 通過監(jiān)測(cè)確保在主體研究中，中毒量與獨(dú)立的或特定劑量范圍研究中得到的動(dòng)力學(xué)過程一致。這種監(jiān)測(cè)僅適用于少數(shù)研究，但6個(gè)月后沒有必要再繼續(xù)進(jìn)行。,80,5，生殖毒性研究 生殖毒性研究時(shí)，中毒劑量的極限通常由母體毒性所決定。毒代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)并非對(duì)所有藥物生殖毒性試驗(yàn)都是需要的，但在