肌張力障礙疾病

1、肌張力障礙疾病,一、定義,一種不自主、持續(xù)性肌肉收縮引起的扭曲、重復(fù)運(yùn)動(dòng)或姿勢(shì)異常綜合征,二、分型,根據(jù)發(fā)病年齡 1.早發(fā)型： 26歲，一般先出現(xiàn)下肢或上肢癥狀， 常常進(jìn)展累及身體其他部位 2.晚發(fā)型： 26歲，常先累及顏面、咽頸或上肢肌肉， 傾向于保持其局灶性或有限地累及鄰近肌肉,根據(jù)癥狀分布 1.局灶型： 單一部位肌群受累 如眼瞼痙攣、書(shū)寫(xiě)痙攣、痙攣性構(gòu)音障礙、痙攣性斜頸等 2.節(jié)段型： 2個(gè)或2個(gè)以上相鄰部位肌群受累 如顱頸肌張力障礙(Meige綜合征)、軸性肌張力障礙等 3.多灶型： 2個(gè)以上非相鄰部位肌群受累 4.全身型： 下肢與其他任何節(jié)段型肌張力障礙的組合，如扭轉(zhuǎn)痙攣 5.偏身型

2、： 半側(cè)受累 一般為繼發(fā)性，常為對(duì)側(cè)半球尤其是基底節(jié)損害所致,二、分類(lèi),根據(jù)病因 1、原發(fā)性: A.原發(fā)性扭轉(zhuǎn)性肌張力障礙(PTDs) B.肌張力障礙疊加 C.發(fā)作性肌張力障礙 D.遺傳變性病 2、繼發(fā)性或癥狀性： 肌張力障礙是已知其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病或損傷的一種癥狀 如腦外傷后、顱內(nèi)感染后、接觸某些藥物或化學(xué)毒物等,二、分類(lèi),第一步,第二步,第三步,明確是否 肌張力障礙,判斷肌張力 障礙是原發(fā) 性或繼發(fā)性,確定肌張力 障礙的病因,診斷步驟,三、診斷,肌張力障礙特征表現(xiàn) 在收縮頂峰狀態(tài)有短時(shí)持續(xù)而呈現(xiàn)一種奇異動(dòng)作或特殊姿勢(shì) 易累及頭頸部肌肉（如眼輪匝肌、口輪匝肌、胸鎖乳突肌、頭頸頰?。┸|干肌、肢體

3、的旋前肌、指腕屈肌、趾伸肌及跖屈肌等 異常運(yùn)動(dòng)的方向及模式幾乎不變，受累肌群較為恒定，肌力不受影響 隨意運(yùn)動(dòng)時(shí)加重，可呈進(jìn)行性發(fā)展 常因緊張、生氣、疲勞而加重 病程早期可因某種感覺(jué)刺激而使癥狀意外改善被稱(chēng)為感覺(jué)詭計(jì),三、診斷,提示繼發(fā)性肌張力障礙臨床線索 起病突然，病程早期進(jìn)展迅速 持續(xù)性偏身型肌張力障礙 早期出現(xiàn)固定的姿勢(shì)異常 除肌張力障礙外存在其他神經(jīng)系統(tǒng)體征 早期出現(xiàn)顯著的延髓功能障礙 混合性運(yùn)動(dòng)障礙，即肌張力障礙疊加帕金森癥、肌強(qiáng)直、肌陣攣、 舞蹈動(dòng)作及其他運(yùn)動(dòng) 成人單個(gè)肢體的進(jìn)展性肌張力障礙 成人發(fā)病的全身性肌張力障礙,三、診斷,基因診斷意義 肌張力障礙為一組病因多樣的異源性疾病 肌

4、張力障礙存在臨床異質(zhì)性 肌張力障礙的正確診斷和分類(lèi)直接影響疾病的治療、預(yù)后判斷及遺傳咨詢(xún),三、診斷,肌張力障礙,全身或節(jié)段,注射肉毒毒素,抗膽堿能制劑,氯硝西泮，勞拉西泮，替扎尼丁，卡馬西平，丁苯那嗪等,外科手術(shù),局灶或節(jié)段,抗膽堿能制劑,左旋多巴,巴氯芬,巴氯芬,四、治療,原發(fā)性扭轉(zhuǎn)性肌張力障礙,定義 原發(fā)性扭轉(zhuǎn)性肌張力障礙（Primary torsion dystonia，PTDs），又稱(chēng)特發(fā)性扭轉(zhuǎn)性肌張力障礙，臨床上僅有肌張力障礙異常表現(xiàn)沒(méi)有已知病因或其他遺傳變性病 起病年齡和臨床表現(xiàn)高度相關(guān) 早發(fā)性PTDs：一般在5-10年內(nèi)進(jìn)展成全身性肌張力障礙 晚發(fā)性PTDs：一般停留在局灶性或節(jié)

5、段性肌張力障礙,一、概述,原發(fā)性扭轉(zhuǎn)性肌張力障礙,原發(fā)性扭轉(zhuǎn)性肌張力障礙分類(lèi),一、概述,二、臨床亞型,1、臨床表現(xiàn) 早發(fā)性PTD中最常見(jiàn)亞型 發(fā)病頻率為1/160,000，在德系猶太人中發(fā)病頻率為1/9,000 兒童起病，以單側(cè)下肢受累為首發(fā)癥狀，數(shù)年內(nèi)逐步發(fā)展為全身扭轉(zhuǎn)性肌張力障礙，一般不累及頭頸部肌肉。局灶性或節(jié)段性肌張力障礙DYT1病例罕見(jiàn)。除可伴有輕度震顫外，多無(wú)其他神經(jīng)系統(tǒng)體征 存在外顯不全（外顯率20%-30%）,DYT1型,2、分子生物學(xué)研究 DYT1致病基因TOR1A，定位于9q34.11，由5個(gè)外顯子組成，編碼一種由332個(gè)氨基酸組成蛋白產(chǎn)物Torsin A Torsin A

6、屬于ATP酶的AAA+超家族，是位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的一種分子伴侶蛋白，參與蛋白折疊及降解、膜轉(zhuǎn)運(yùn)、囊泡融合等過(guò)程；人腦中Torsin A廣泛表達(dá)于各種神經(jīng)元，但黑質(zhì)致密部多巴胺能神經(jīng)元表達(dá)最為密集 TOR1A 基因突變以 delGAG最常見(jiàn)，此外還存在點(diǎn)突變和18bp小片段缺失 (5GTTCACCAAGTTAGATTA3),二、臨床亞型,DYT1型,1、臨床表現(xiàn) 少年或成年起病，多數(shù)表現(xiàn)為耳語(yǔ)性肌張力障礙，部分患者有斜頸癥狀并最終發(fā)展為全身性肌張力障礙 完全外顯,二、臨床亞型,DYT4型,2、分子生物學(xué)研究 2011年Wilcox等通過(guò)外顯子測(cè)序技術(shù)在一個(gè)澳大利亞DYT4家系中找到TUBB4a基因

7、上的p.R2G點(diǎn)突變 2013年Lohmann等通過(guò)分子篩選394個(gè)表型相似的DYT4患者，再次發(fā)現(xiàn)TUBB4a基因上新的點(diǎn)突變 p.A271T TUBB4a基因定位于19p13.3，由4個(gè)外顯子組成，編碼一種 由444個(gè)氨基酸組成的微管蛋白-4A鏈（TUBB4A），屬于 微管蛋白家族；主要在腦中表達(dá)，以小腦表達(dá)水平最高。與GTP結(jié)合參與胞漿轉(zhuǎn)運(yùn),二、臨床亞型,DYT4型,1、臨床表現(xiàn) DYT6表型復(fù)雜，少年起病，約50患者首先累及頭頸部及咽喉部肌肉，表現(xiàn)為明顯的局灶性肌張力障礙，痙攣性斜頸，逐漸進(jìn)展至全身型肌張力障礙 成年起病或肌張力障礙癥狀局限于單肢，不累及全身的病例也有報(bào)道 存在外顯不全

8、（外顯率60%）,二、臨床亞型,DYT6型,2、分子生物學(xué)研究 DYT6致病基因THAP1基因2009年被克隆，定位于8p11.21，由3個(gè)外顯子組成，編碼一種由213個(gè)氨基酸組成蛋白產(chǎn)物凋亡相關(guān)蛋白1 (THAP1) THAP1蛋白含有一個(gè)與DNA結(jié)合的結(jié)構(gòu)域 （THAP鋅指結(jié)構(gòu)），是DNA轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和G1 / S細(xì)胞周期進(jìn)程 由于每個(gè)病例均存在自己獨(dú)特的突變，因此DYT6型肌張力障礙的基因診斷要求對(duì)THAP1基因進(jìn)行cDNA測(cè)序,二、臨床亞型,DYT6型,少年或成年起病，頸部或頭頸部肌張力障礙表型類(lèi)似的 DYT23 （CIZ1 ）、DYT24 （ANO3 ）、 DYT25（

9、GNAL）致病基因已被克隆 GNAL基因突變?yōu)槌扇祟^頸部肌張力障礙PTD的主要原因,二、臨床亞型,DYT23、DYT24、DYT25型,三、基因診斷流程,多巴反應(yīng)性肌張力障礙,多巴反應(yīng)性肌張力障礙（Dopa-responsive dystonia，DRD）是一種較為罕見(jiàn)的遺傳性肌張力障礙性疾病，又稱(chēng)為伴有明顯晝夜波動(dòng)的遺傳性進(jìn)行性肌張力障礙（HPD）或Segawas病 兒童起病，以足部肌張力障礙為主要癥狀，多有晨輕暮重現(xiàn)象，對(duì)小劑量的多巴制劑反應(yīng)良好,一、概述,患病率約為1/200萬(wàn)，在兒童和青少年的原發(fā)性肌張力障礙中有5-10為多巴反應(yīng)性肌張力障礙 多有陽(yáng)性家族史，大部分DRD患者呈常染色體

10、顯性遺傳，少數(shù)呈常染色體隱性遺傳，個(gè)別散發(fā) DRD由于神經(jīng)化學(xué)異常所致多巴胺合成下降，而黑質(zhì)紋狀體通路結(jié)構(gòu)相對(duì)完整，無(wú)黑質(zhì)神經(jīng)元死亡，故不屬于神經(jīng)變性性疾病,一、概述,迄今為止，已定位克隆2個(gè)DRD疾病基因，分別為GCH1 基因和TH基因 1、GCH1 基因 定位于14q22.1-q22.2，6個(gè)外顯子，編碼由250個(gè) 氨基酸組成的GTP環(huán)化水解酶（GTPCH），其突變引起AD-DRD GTP環(huán)化水解酶 (GTPCH)是四氫生物蝶呤（BH4）合成過(guò)程中第一步反應(yīng)的限速酶。BH4是TH、苯丙氨酸羥化酶和色氨酸羥化酶重要輔助因子 GCH1基因突變導(dǎo)致BH4合成不足，從而引起多巴胺、5-羥色胺、一氧

11、化氮合成不足和苯丙胺酸代謝障礙,二、分子生物學(xué)研究進(jìn)展,2、TH基因 定位于11p15.5，有14個(gè)外顯子，編碼由528個(gè)氨基酸組成的酪氨酸羥化酶（TH），其突變引起AR-DRD 酪氨酸羥化酶是兒茶酚胺類(lèi)物質(zhì)生物合成過(guò)程中的限速酶，催化L-酪氨酸轉(zhuǎn)變成L-多巴。TH基因突變最終導(dǎo)致多巴胺的合成下降,二、分子生物學(xué)研究進(jìn)展,多于兒童期發(fā)?。?-9歲），少數(shù)成年期發(fā)病，個(gè)別可晚至60歲起病 女性患者多見(jiàn)，男女比例約為1:24 臨床表現(xiàn)以肌張力障礙為主，多由肢體逐漸累及至軀干，也可累及頸 部、頭面部；姿勢(shì)步態(tài)異常及震顫；可伴有帕金森病樣表現(xiàn) 兒童首發(fā)癥狀多為始自足部的肌張力障礙，表現(xiàn)為站立或行走時(shí)出

12、現(xiàn)一側(cè)或兩側(cè)足部關(guān)節(jié)發(fā)緊、僵硬、足部不自主異常扭轉(zhuǎn)、馬蹄內(nèi)翻足、足尖步態(tài)樣改變等，引起行走不穩(wěn)、易跌倒 成年發(fā)病者多為帕金森病樣表現(xiàn) 多有明顯的晨輕暮重現(xiàn)象，但隨年齡增大變得不明顯,三、臨床特點(diǎn),口服小劑量多巴制劑起效快。約半數(shù)患者服藥當(dāng)日即見(jiàn)效，起效時(shí)間一般7d。一旦懷疑此病，立即給藥作為診斷性治療 小劑量的多巴制劑對(duì)其有顯著持久的療效，且長(zhǎng)期服用無(wú)明顯副作用 如未經(jīng)多巴制劑治療，肌張力障礙在15歲以前進(jìn)展較快，隨后進(jìn)展減慢，到30歲左右相對(duì)穩(wěn)定 EEG、EMG、SPECT、CT、MRI、PET及誘發(fā)電位均無(wú)明顯異常,三、臨床特點(diǎn),四、臨床診斷,起病早，女性患者多見(jiàn)，緩慢進(jìn)展 以肌張力障礙、

13、姿勢(shì)步態(tài)異常、震顫為首發(fā)癥狀，可伴有帕金森綜合征 癥狀波動(dòng)性 小劑量多巴胺制劑治療起效快并有長(zhǎng)期持久的療效,AD-DRD：GCH1 基因檢測(cè) GCH1基因突變形式有錯(cuò)義突變、無(wú)義突變、剪切點(diǎn)突變、缺失或插入突變等 AR-DRD：TH 基因檢測(cè) TH基因突變可為純合突變或復(fù)合雜合突變,五、基因診斷,發(fā)作性肌張力障礙,一、概述,發(fā)作性肌張力障礙（paroxysmal syndrome ，PxD）表現(xiàn)為突然出現(xiàn)且反復(fù)發(fā)作的運(yùn)動(dòng)障礙，發(fā)作間期正常 依據(jù)誘發(fā)因素的不同分為,發(fā)作性運(yùn)動(dòng)誘發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙(PKD，DYT-9) 發(fā)作性過(guò)度運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的運(yùn)動(dòng)障礙(PED，DYT-10) 發(fā)作性非運(yùn)動(dòng)誘發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙(P

14、NKD，DYT-8),臨床表現(xiàn) 一般在兒童期或青春期早期起病, 發(fā)病年齡140歲, 平均發(fā)病年齡12歲，男性多見(jiàn)，男女比例為34:1 反復(fù)發(fā)作的、由突然的隨意運(yùn)動(dòng)觸發(fā)的一側(cè)或雙側(cè)肢體短暫肌張力障礙、舞蹈癥、手足徐動(dòng)癥等運(yùn)動(dòng)障礙 發(fā)作持續(xù)時(shí)間短（幾秒到數(shù)分鐘），多數(shù)不超過(guò)1 分鐘，發(fā)作次數(shù)不定, 最多可達(dá)100次/天，隨年齡增長(zhǎng)發(fā)作頻率和程度逐漸減輕 神經(jīng)系統(tǒng)檢查無(wú)異常體征， 神經(jīng)影像學(xué)、 腦電圖和病理檢查多正常 對(duì)某些抗癲癇藥物有良好效果（卡馬西平 丙戊酸鈉等）,二、PKD,臨床及遺傳異質(zhì)性：3種亞型,EKD1： 位于16p11.2-q12.1，致病基因?yàn)镻RRT2 EKD2：位于16q13-

15、q22.1，不包含PRRT2 EKD3：不定位于EKD1及EKD2,二、PKD,臨床表現(xiàn) 兒童期或青春早期起病, 發(fā)病年齡130歲, 平均12歲，男性多見(jiàn)，男女患者之比為 1.4：1 反復(fù)發(fā)作的、由飲用咖啡、茶、酒精或疲勞等誘發(fā)的一側(cè)或雙側(cè)肢體短暫肌張力障礙、舞蹈癥、手足徐動(dòng)癥等運(yùn)動(dòng)障礙 發(fā)作持續(xù)時(shí)間較PKD長(zhǎng), 可持續(xù)數(shù)分鐘至數(shù)小時(shí)，隨年齡增長(zhǎng)發(fā)作頻率和程度逐漸減輕 神經(jīng)系統(tǒng)檢查無(wú)異常體征，神經(jīng)影像學(xué)、腦電圖和病理檢查多正常 部分PNKD對(duì)某些抗癲癇藥物有效（卡馬西平、丙戊酸鈉等）,三、PNKD,臨床及遺傳異質(zhì)性：5種亞型,位于2號(hào)染色體的MR-1基因突變，表現(xiàn)為典型的嚴(yán)格以酒精、咖啡為誘發(fā)

16、因素的PNKD (PNKD-M) PRRT2基因突變所致，可與BFIS共存于ICCA患者 (PNKD-P) 位于10號(hào)染色體的KCNMA1基因突變所致，表現(xiàn)為PNKD合并癲癇 (PNKD-K) 定位于1p，又名發(fā)作性手足舞蹈徐動(dòng)癥/痙攣（CSE） 定位于2q31，被稱(chēng)為PNKD2、DYT20，表現(xiàn)為發(fā)作性對(duì)稱(chēng)性的手、足肌張力障礙，酒精、咖啡不是明顯誘因，家族中可能合并有偏頭痛患者,三、PNKD,臨床表現(xiàn) 兒童期或青春早期起病，較為罕見(jiàn) 臨床特征性表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的、較長(zhǎng)時(shí)程鍛煉誘發(fā)的一側(cè)或雙側(cè)肢體短暫肌張力障礙、舞蹈癥、手足徐動(dòng)癥等運(yùn)動(dòng)障礙 發(fā)作持續(xù)時(shí)間介于PKD與PNKD之間，活動(dòng)停止后自行緩

17、解 多數(shù)患者神經(jīng)系統(tǒng)檢查無(wú)異常體征， 神經(jīng)影像學(xué)、腦電圖和病理檢查正常，部分患者（帶有SLC2A1突變）可合并發(fā)育遲滯、貧血 抗癲癇藥物基本無(wú)效,四、PED,臨床及遺傳異質(zhì)性：2種亞型,位于1號(hào)染色體的SLC2A1基因突變導(dǎo)致葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體1功能異常致病，亦被列為DYT18，臨床有輕度發(fā)育遲滯、溶血性貧血、棘紅細(xì)胞增多等表現(xiàn) (PED-S) 因PRRT2基因突變，可與BFIS共存于ICCA的患者(PED-P),四、PED,PRRT2基因克隆,2011年，我們運(yùn)用“LEC”策略成功克隆了PRRT2，并證實(shí)PRRT2基因突變可導(dǎo)致PKD、ICCA、BFIS等疾病,五、基因診斷,PRRT2成功克隆后，

18、該基因作為單純性BIFS、PED、PNKD的致病基因的報(bào)道隨之陸續(xù)發(fā)表,PRRT2基因克隆,五、基因診斷,PRRT2相關(guān)性發(fā)作性疾病（PRRT2 related paroxysmal diseases, PRPDs）是一組以PRRT2作為共同的致病基因、在臨床表現(xiàn)上具有一定同質(zhì)性的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)作性疾病 我們首次提出PRPDs這一概念，建議以致病基因?yàn)榉诸?lèi)標(biāo)準(zhǔn)，將BFIS和部分含PRRT2致病突變的PxDs 及兩者結(jié)合產(chǎn)生的ICCA歸類(lèi)為一組疾病 PRPDs = BFIS + PKD +含PRRT2突變的PNKD/PED/ PED + ICCA,PRRT2相關(guān)發(fā)作性疾病,五、基因診斷,PRPDs的

19、共有特點(diǎn),發(fā)作性，以PRRT2為致病基因 絕大多數(shù)患者為成年前起病 發(fā)作間期一般無(wú)神經(jīng)陽(yáng)性體征 發(fā)作間期一般無(wú)血生化、腦電圖、核磁共振等客觀檢驗(yàn)檢查的陽(yáng)性結(jié)果 大部分具有一定自限性，其中BFIS、PKD、ICCA（BFIS合并PKD型）的自限性較明顯，PNKD、PED隨年齡增長(zhǎng)發(fā)作次數(shù)減少但很難完全消失 良性病程,PRRT2相關(guān)發(fā)作性疾病,五、基因診斷,肝豆?fàn)詈俗冃?一、概述,是一種遺傳性銅代謝障礙所致的肝硬化和以基底節(jié)損害為主的腦部變性疾病 臨床上表現(xiàn)為進(jìn)行性加重的錐體外系癥狀、肝硬化、精神癥狀、腎功能損害及角膜K-F環(huán) 呈常染色體隱性遺傳,二、分子生物學(xué)研究進(jìn)展,ATP7B 仍是目前唯一確

20、定的WD致病基因 ATP7B 基因定位于13q14.3，有21個(gè)外顯子，編碼一種由1465個(gè)氨基酸組成的P型銅轉(zhuǎn)運(yùn)ATP酶（ATP7B） ATP7B蛋白功能是將銅轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞外，在肝臟、大腦和松果體等處高表達(dá),二、分子生物學(xué)研究進(jìn)展,ATP7B由6個(gè)銅結(jié)合區(qū)、8個(gè)跨膜區(qū)、1個(gè)磷酸酶區(qū)、1個(gè)高度保守的膜內(nèi)Cys-Pro-Cys序列、1個(gè)天冬氨酸激酶區(qū)和1個(gè)ATP結(jié)合區(qū)組成,由于ATP7B 基因突變導(dǎo)致ATP酶功能減弱或喪失，導(dǎo)致銅代謝障礙，銅藍(lán)蛋白合成減少，肝細(xì)胞排入膽汁的銅減少，過(guò)多的銅沉積在肝、腦、腎、角膜等,二、分子生物學(xué)研究進(jìn)展,三、臨床表現(xiàn),多于青少年期起病，進(jìn)展緩慢 神經(jīng)及精神系統(tǒng)癥狀

21、 錐體外系癥狀： 意向性或姿勢(shì)性震顫（最早最常見(jiàn)癥狀） 肌張力障礙、不自主運(yùn)動(dòng)、構(gòu)音障礙和吞咽困難 （20歲前起病者常以肌張力障礙、帕金森綜合征為主 年齡大者以震顫、舞蹈樣動(dòng)作為主） 精神系統(tǒng)癥狀： 情感障礙、精神病性癥狀、神經(jīng)功能紊亂 認(rèn)知功能障礙,三、臨床表現(xiàn),肝臟癥狀 多數(shù)為非特異性慢性肝病癥候群，少數(shù)為無(wú)癥狀性肝脾腫大，或僅有轉(zhuǎn)氨酶升高肝損致內(nèi)分泌紊亂 眼部癥狀 K-F環(huán)為最重要的體征 其他 皮膚色素沉著、腎功能損害、 骨質(zhì)疏松等,四、輔助檢查,血清銅藍(lán)蛋白及銅氧化酶活性測(cè)定 血清銅藍(lán)蛋白降低是診斷本病的重要指標(biāo)之一 血清銅氧化酶活性可間接反映血清銅藍(lán)蛋白量 人體微量銅測(cè)定 血清銅 2

22、4小時(shí)尿銅- 可作為排銅藥物劑量調(diào)整的參考指標(biāo) 肝銅- 診斷WD的“金標(biāo)準(zhǔn)”之一 肝腎功能,四、輔助檢查,影像學(xué)檢測(cè) 腦CT 示雙側(cè)豆?fàn)詈藚^(qū)低密度灶，腦萎縮 腦MRI 示雙豆?fàn)詈薚1w低信號(hào)，T2w高信號(hào) 骨關(guān)節(jié)X線 雙腕關(guān)節(jié)以下有異常改變 離體皮膚成纖維細(xì)胞培養(yǎng) 銅/蛋白比值,五、臨床診斷, 肝病史或肝病征/錐體外系病征 血清銅藍(lán)蛋白顯著降低和/或肝銅增高 角膜K-F環(huán) 陽(yáng)性家族史 符合 或 ，確診WD 符合 ，很可能WD 符合 ，很可能為癥狀前WD 符合4條中的兩條，可能WD,六、基因診斷,對(duì)于臨床表現(xiàn)和生化結(jié)果不典型的疑診患者，或已確診的WD的一級(jí)親屬，需對(duì)ATP7B基因進(jìn)行檢測(cè)，從而達(dá)

23、到早期或癥狀前診斷甚至是產(chǎn)前診斷的目的 應(yīng)用聚合酶鏈反應(yīng)、變性高效液相色譜技術(shù)、DNA測(cè)序、限制性核酸內(nèi)切酶酶切等方法對(duì)WD家系和散發(fā)病例進(jìn)行ATP7B 基因突變分析,已報(bào)道的關(guān)于ATP7B 基因的各類(lèi)突變500余種，均在ATP酶功能區(qū)，突變形式多樣 R778L突變與肝臟癥狀表現(xiàn)為首發(fā)癥狀有關(guān) 存在種族熱點(diǎn)突變,其中ATP7B 基因的14號(hào)外顯子H1069Q突變（歐美國(guó)家常見(jiàn)）和8號(hào)外顯子R778L突變（亞洲國(guó)家常見(jiàn)）,六、基因診斷,七、治療,低銅飲食 阻止腸道銅吸收 鋅劑、四巰鉬酸胺 藥物促進(jìn)排銅 D-青霉胺 （首選藥物） 1-1.5 g/d tid po，終生服藥 三乙基四胺、二巰基丁二酸

24、鈉 (Na-DMS)、中藥 對(duì)癥治療 保肝藥：無(wú)論有無(wú)肝損均需護(hù)肝 抗PD藥物: 金剛烷胺、安坦、復(fù)方左旋多巴 抗精神病藥物、抗抑郁藥、促智藥 手術(shù)治療 脾切除、肝移植,青少年型帕金森病,一、概 述,帕金森?。≒D）是一種年齡相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，多于中老年期發(fā)病，很少見(jiàn)于40歲以前起病 1981年Yokochi 等將40歲以前發(fā)病具有帕金森綜合征臨床表現(xiàn)的病例稱(chēng)為青少年型帕金森?。╦uvenile parkinsonism，JP） 青少年型PD常有家族聚集傾向 以常染色體隱性遺傳（AR-JP）多見(jiàn)，少數(shù)呈常染色體顯性遺傳（AD-JP）,二、臨床表現(xiàn),發(fā)病年齡早（40歲） 癥狀均較輕、不典型

25、，左右不對(duì)稱(chēng) 青年型PD （21-40歲）至少具備下列兩個(gè)以上癥狀：靜止性震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩、肌強(qiáng)直、姿勢(shì)反射障礙 少年型 PD （ 20歲）以局限性肌張力障礙為主，以足部肌張力障礙為多見(jiàn) 對(duì)多巴制劑治療反應(yīng)良好，早期常出現(xiàn)嚴(yán)重的運(yùn)動(dòng)障礙和癥狀波動(dòng)等,家族性帕金森病(綜合征)的定位及克隆,三、基因診斷,應(yīng)用PCR、DHPLC 、DNA測(cè)序等技術(shù)方法檢測(cè)parkin、 PINK1 、 DJ-1 、ATP13A2 、PLA2G6和FBXO7基因小片段突變 應(yīng)用real-time PCR等技術(shù)方法檢測(cè)parkin、 PINK1 、 DJ-1基因大片段重排突變,AR-JP家系及散發(fā)病例致病基因突變分析,三

26、、基因診斷,AR-JP基因診斷流程,三、基因診斷,4號(hào)外顯子DHPLC異常峰形及測(cè)序圖(C938T)，導(dǎo)致第313位氨基酸由蘇氨酸變?yōu)榈鞍彼幔═313M）,PINK1基因突變分析,該家系18 11C-CFT PET顯像（PARK6型） A: 父親（雜合子）; B:先證者; C: 弟弟（正常人）；D: 原發(fā)性PD; E: 正常對(duì)照,Mov Disord,2008,23(14):2074-2079,三、基因診斷,2號(hào)外顯子DHPLC異常峰形及測(cè)序圖(T29C) ，導(dǎo)致第10位氨基酸由亮氨酸變?yōu)楦彼幔↙10P）,DJ-1基因突變分析,該家系25 11C-CFT PET顯像（PARK7） A: 父親; B: 母親; C: 先證者; D: 弟弟（患者）; E: 原發(fā)性PD; F: 正常對(duì)照,Mov Disord,2008,23(14):2074-2079,三、基因診斷