神經病學：運動神經元病

1、神經系統(tǒng)變性疾病,概 述,是一組原因未明的慢性進行性損害神經組織的疾病。 變性過程可涉及整個神經細胞（神經細胞體、細胞核、末梢、軸突），也可影響髓鞘等其它成分，但無明顯的特異性組織和細胞反應。 起病十分隱匿,可以選擇性的損害一定的解剖部位和具有特定的生理功能的同一系統(tǒng)的神經元。 肌萎縮性側索硬化皮質腦干脊髓的運動神經元 遺傳性共濟失調小腦的Purkinje細胞 可以損害多個系統(tǒng)，造成多個系統(tǒng)的神經元的損害。 多系統(tǒng)體萎縮,概 述,神經系統(tǒng)變性疾病,運動神經元病motor neuron disease, MND,阿爾茨海默病Alzheimers disease, AD,運動神經元病,概述 病因與

2、發(fā)病機制 病理 臨床表現及分類 輔助檢查 診斷 鑒別診斷 治療 預后,概述,運動神經元病是一系列以上下運動神經元改變?yōu)橥怀霰憩F的慢性、進行性神經系統(tǒng)變性疾病。臨床表現為上下運動神經元損害的不同組合，特征表現為肌無力和萎縮、延髓麻痹和錐體束癥。通常感覺系統(tǒng)和括約肌不受累,多中年發(fā)病，病程2-6年，少數病程較長， 男性多于女性，年發(fā)病率為1.5-2.710萬， 近年來患病率有增高趨勢,概述,患者肌肉逐漸萎縮和無力，以至癱瘓，身體如同被逐漸凍住一樣，故俗稱“漸凍人,6月21日 全球漸凍人日,概述,病因與發(fā)病機制,有本病與病毒感染有關的證據。有人認為ALS與朊病毒、HIV有關。 還有人發(fā)現ALS患者C

3、SF中，免疫球蛋白升高，血中T細胞數目、功能異常，免疫復合物形成，抗神經節(jié)苷脂抗體、乙酰膽堿受體抗體陽性,感染和免疫,有學者認為ALS與某些金屬中毒或元素缺乏有關。不少MND 患者有鋁接觸史，血漿和CSF中鋁含量升高。Canaradi認為 鋁的逆行性軸索流動可引起前角細胞中毒，導致ALS。 環(huán)境中金屬元素差異可能是某些地區(qū)ALS地理性高發(fā)的原因,病因與發(fā)病機制,金屬元素,本病大多為散發(fā)，少數有家族史，遺傳方式主要為常染色體 顯性遺傳。 近年來，利用分子生物學技術，發(fā)現本病與某些生化缺陷與 基因異常有關，如TAR DNA結合蛋白有關的基因突變,病因與發(fā)病機制,遺傳因素,Poloni發(fā)現ALS患者

4、血漿中維生素B1減少，Ask-Upmak報 道5例患者胃切除后發(fā)生ALS，提示營養(yǎng)障礙可能與ALS發(fā) 病有關,病因與發(fā)病機制,營養(yǎng)障礙,ALS患者CSF中抑制性神經遞質GABA水平明顯降低，而去 甲腎上腺素升高，病情越嚴重，變化越明顯。 近年來研究認為興奮性氨基酸（谷氨酸、天門冬氨酸）的神 經細胞毒性作用在ALS發(fā)病中起重要作用,病因與發(fā)病機制,神經遞質,研究發(fā)現一些家族遺傳性ALS患者有銅（鋅）超氧化物歧化酶 （SOD-1）基因突變現象，他們皮膚成纖維細胞內SOD-1活性 明顯降低，這些患者進展迅速，提示SOD-1基因突變使運動神 經元易受自由基損害而破壞,病因與發(fā)病機制,自由基損害,病理改

5、變,脊髓前角細胞變性脫失，以頸髓明顯，胸腰髓次之,大腦皮質運動區(qū)錐體細胞發(fā)生變性、脫失,腦干運動神經核以舌下神經核變性最突出，疑核、 三叉神經運動核、迷走神經背核和面神經核也有 變性，動眼神經核很少受累,病理改變,脊神經前根變細，軸索斷裂，髓鞘脫失，纖維減少,錐體束變性自遠端向近端發(fā)展，出現脫髓鞘和 軸突變性,偶可見到其他纖維束，如皮質聯系纖維、后縱束、 紅核脊髓束及腦干和脊髓內多種其他傳導束的 變化,臨床表現,運動神經元病,上運動神經元,下運動神經元,上下運動神經元,原發(fā)性側索硬化,進行性肌萎縮,肌萎縮側索硬化,進行性延髓麻痹,中央前回 皮質脊髓束、皮質延髓束（錐體束） 幅射冠 內囊膝部 內

6、囊后肢 延髓錐體 錐體交叉 對側皮質脊髓側束（75%-90%） 同側皮質脊髓前束（小部分） 前角細胞,腦干 交叉,腦神經運動核,皮質延髓束在腦干下行過程中交叉到對側，終止于各個腦神經運動核。除面神經核下部和舌下神經核外，其他腦神經運動核均接受雙側大腦皮質的支配,運動傳導通路,下運動神經元：脊髓前角細胞，腦神經運動核及其 發(fā)出的神經軸突。 上運動神經元：指大腦皮質軀體運動中樞至腦干內 軀體運動核和脊髓灰質前角的神經 元或神經元鏈,上、下運動神經元癱瘓的鑒別診斷,如果錐體束突然中斷，肌肉的牽張反射被抑制，癱瘓先是馳緩性的（斷聯休克），持續(xù)幾天或幾周后牽張反射恢復,上、下運動神經元癱瘓的鑒別診斷,臨

7、床表現,運動神經元病通常起病隱匿，緩慢進展。由于損害部位不同，臨床表現為肌無力與肌萎縮、錐體束癥的不同組合,進行性脊肌萎縮 Progressive spinal muscular atrophy,臨床表現,下肢功能障,進行性延髓麻痹 Progressive bulbar palsy,原發(fā)性側索硬化 Primary Lateral Sclerosis,肌萎縮側索硬化 Amyotrophic lateral sclerosis,損害僅限于脊髓前角細胞，表現為無力 和肌萎縮而無錐體束癥,單獨損害延髓運動神經核而表現為咽喉 肌和舌肌無力、萎縮,僅累及錐體束而表現為無力和錐體束征,上下運動神經元均有損害

8、，表現為肌無力、 肌萎縮和錐體束征,肌萎縮側索硬化（ALS,隨著病程延長，肌無力和萎縮擴展至軀干和頸部，最后累及面肌 和咽喉肌，眼外肌一般不受累,隨后出現手部小肌肉萎縮，以大、小魚際肌、骨間肌、蚓狀肌最 明顯，雙手可呈鷹爪樣，逐漸延及前臂、上臂和肩胛帶肌群,首發(fā)癥狀為一側或雙側手指活動笨拙、無力,ALS為最多見類型，大多為獲得性，少數家族性，30-60歲間起病，男性多見,體征 常有肌束顫動，有重要意義。 上肢肌萎縮，肌張力不高，腱反射亢進，Hoffman征陽性。 雙下肢痙攣性癱瘓，肌張力高，腱反射亢進，Babinski征陽性。下肢肌萎縮和肌束顫動較輕。 一般無客觀感覺障礙，但常有主觀的感覺癥狀

9、，如麻木等。 括約肌功能良好、意識清醒,肌萎縮側索硬化（ALS,晚期發(fā)生延髓麻痹（真性和假性球麻痹）。 眼外肌一般不受影響。 預后不良，多在3-5年內因呼吸肌受累死于呼吸機麻痹或肺部感染,肌萎縮側索硬化（ALS,真性球麻痹與假性球麻痹鑒別,進行性肌萎縮,發(fā)病年齡：20-50歲，略早于ALS，男性較多。 常見首發(fā)癥狀為雙上肢遠端肌肉萎縮、無力，也可單側起病，累及雙側，逐漸波及前臂、上臂和肩部肌群。 受累肌肉萎縮明顯，肌張力降低，可見肌束顫動，腱反射減弱，病理反射陰性。感覺和括約肌功能一般無障礙,進行性延髓麻痹,本病較少見。 主要表現為進行性發(fā)音不清、吞咽困難、飲水嗆咳。舌肌明顯萎縮，并有肌束顫動

10、，咽喉肌萎縮，咽反射消失。若同時損害雙側皮質腦干束，出現強哭強笑、下頜反射亢進，從而真性和假性球麻痹共存。 病情進展較快，多在1-2年內因呼吸肌麻痹或肺部感染而死亡,原發(fā)性側索硬化,臨床罕見。 常見首發(fā)癥狀為雙下肢對稱性僵硬、乏力，行走呈剪刀步態(tài)。緩慢進展，逐漸累及雙上肢。 四肢肌張力呈痙攣性增高，腱反射亢進，病理反射陽性，一般無肌萎縮和肌束顫動，感覺無障礙，括約肌功能不受累。如雙側皮質腦干束受損，可出現假性延髓麻痹表現。 進展慢，可存活較長時間,運動神經元病,既往認為MND是純運動系統(tǒng)疾病。但是，臨床觀察發(fā)現一小部分MND患者出現了運動系統(tǒng)以外的表現，如癡呆、錐體外系癥狀、感覺異常和膀胱直腸

11、功能障礙等。稱為不典型MND。其發(fā)病機制仍不清楚，可能MND患者伴有其他疾病，或者MND疾病累及其他系統(tǒng),Why,輔助檢查,肌電圖有很大診斷價值。主要表現為： 病變處肌肉插入電位延長，纖顫電位，動作電位時限增寬、波幅增高、波形以混合相或單純相多見，可見巨大電位。 運動神經傳導速度下降或正常，而感覺傳導速度正常。 往往在延髓、頸、胸、腰骶不同節(jié)段神經支配的2-3塊肌肉出現失神經支配現象,輔助檢查,腦脊液檢查 腰穿壓力正常或偏低，CSF檢查正?；虻鞍纵p度增高，免疫球蛋白可能增高。 血液檢查 血清CK活性正?；蜉p度增高而其同功酶不高。免疫功能包括細胞和體液免疫均可能出現異常。 CT和MRI檢查 脊髓

12、變細（腰膨大和頸膨大處較明顯），余無特殊發(fā)現。 肌肉活檢 可見神經源性肌萎縮病理改變,診斷,運動系統(tǒng)損害，即有上、下運動神經元病變的癥狀和體征，感覺正常。 肌電圖有相應改變。 注意與其他疾病的鑒別,ALS 臨床診斷思路,進一步根據臨床證據的充足程度，進行ALS的分級診斷,電生理或病理提示患者可能存在導致上下神經元病變的其他證據 神經影像學提示患者可能存在導致上述臨床或電生理變化的其他證據,診斷ALS必須符合以下3點,同時必須排除以下2點,進行分級診斷,臨床、電生理、或神經病理顯示下運動神經元病變證據 臨床檢查提示上運動神經元病變的證據 上述癥狀或體征在一個部位內擴展或從一個部位擴展到其他部位,

13、世界神經病學聯盟1994年在西班牙提出的EI Escorial 診斷標準，2000年進行修訂的標準,ALS 臨床診斷標準,注：將ALS神經元變性的部位分為4個：延髓、頸髓、胸髓、腰骶髓,鑒別診斷,脊髓型頸椎病 脊髓型頸椎病可以表現為手肌無力和萎縮伴雙下肢痙攣，而且頸椎病和ALS 均好發(fā)于中年以上的人群，兩者容易混淆。 頸椎病肌萎縮常局限于上肢，客觀檢查常有感覺障礙，可有括約肌障礙，無延髓麻痹表現。 胸鎖乳突肌肌電圖發(fā)現失神經現象、超過一個神經根分布區(qū)的廣泛性肌束顫動均支持ALS 診斷。 頸椎病性脊髓病時MRI 可顯示脊髓受壓， 但出現這種影像學改變并不能排除ALS,脊髓型頸椎病,MR-T2WI

14、表現,鑒別診斷,延髓和脊髓空洞癥 臨床可表現為雙手小肌肉萎縮 ，肌束震顫，可進展為真性延髓麻痹，也可合并有錐體束征。 但是臨床進展緩慢，常合并其它畸形 節(jié)段性分離樣感覺障礙 MRI可顯示空洞,鑒別診斷,多灶性運動神經病又稱多灶性脫髓鞘性運動神經病。是近年被認識的一種少見的脫髓鞘性周圍神經疾病。 該病的主要臨床特點是非對稱性的、緩慢進展的、以上肢為主的肢體無力；感覺正常或輕度異常； 因有明顯的肌無力和肌萎縮伴肌束顫動，而腱反射正常或亢進，易與ALS 混淆。 神經電生理檢查發(fā)現節(jié)段性運動傳導阻滯、運動神經活檢發(fā)現脫髓鞘改變及IVIG 試驗性治療有效支持多灶性運動神經病,鑒別診斷,平山病 又稱單肢脊

15、髓性肌萎縮(monomelic spinal muscular atrophy) 或青年上肢遠端肌萎縮。系日本學者平山惠造于1959年首先報道的一種良性自限性運動神經元疾病。 特點為20 歲左右起病，臨床表現為肌萎縮、肌無力、肌束顫動和痙攣。多數病人有“寒冷麻痹”。 患者受累肢體腱反射正?；蚺伎傻拖?，通常無疼痛、麻木等感覺障礙表現，也無錐體束征、括約肌功能障礙等 癥狀進展1 年左右停止，MRI 可正?；蛞娂顾栉s。一些患者早期表現為平山病，以后發(fā)展為ALS,鑒別診斷,平山病 又稱單肢脊髓性肌萎縮(monomelic spinal muscular atrophy) 或青年上肢遠端肌萎縮。系日本

16、學者平山惠造于1959年首先報道的一種良性自限性運動神經元疾病。 特點為20 歲左右起病，臨床表現為肌萎縮、肌無力、肌束顫動和痙攣。多數病人有“寒冷麻痹”。 患者受累肢體腱反射正?；蚺伎傻拖?，通常無疼痛、麻木等感覺障礙表現，也無錐體束征、括約肌功能障礙等 癥狀進展1 年左右停止，MRI 可正?；蛞娂顾栉s。一些患者早期表現為平山病，以后發(fā)展為ALS,鑒別診斷,除上述疾病之外，MND還需與頸段脊髓腫瘤、周圍神經病等鑒別，良性肌束震顫一床性的脊肌萎縮癥等鑒別,進行性脊肌萎縮,1）嬰兒型進行性脊肌萎縮（Werdnig-Hoffmann病） 常染色體隱性遺傳病。部分母體宮內起病，胎動減少，其余出生后3

17、個月內或更長時間發(fā)病。表現為下運動神經元癱瘓，多從近端開始，患兒髖外展、足外翻，翻身、蹬腳不能；抬頭困難；胸廓肌受累，吸氣時胸廓塌陷；可出現球麻痹致吸吮無力、吞咽困難，舌肌可見束顫；患兒各種深、淺反射均消失。常因呼吸麻痹于18個月內死亡,進行性脊肌萎縮,2）少年型進行性脊肌萎縮（Kugelberg-Welander病） 近端型多數為常染色體隱性遺傳，少數為顯性，癥狀相對較輕。起病常在1歲以前。無力和肌萎縮也從近端開始，仰臥時不易爬起，站立時腹部前凸，行走似鴨步，腱反射降低，肌束顫動不明顯，酷似肢帶型肌營養(yǎng)不良。病兒常有脊柱側彎，肢體畸形和呼吸功能不全，可死于肺部感染，也可在兒童期停止惡化,進行

18、性脊肌萎縮,3）少年型進行性脊肌萎縮（Kugelberg-Welander?。?遠端型也有常染色體顯性和隱性兩種遺傳形式。通常在兒童早期起病，從下肢遠端無力、萎縮開始，慢性進展。14患者有弓形足。臨床常難與腓骨肌萎縮癥（Charcot-Marie-Tooth）鑒別，本病無感覺障礙，肌電圖示感覺和運動神經傳導速度正?？少Y鑒別,MND的治療包括病因治療和對癥治療。 必須指出的是，MND是一組多病因引 起的綜合證，因而期望以單種藥物或單 種治療完全阻斷疾病進展是不現實的,治療,治療,MND治療,病因治療,對癥治療,病因治療,病因治療,利魯唑（Riluzole）：一種抗氨基酸興奮毒性藥物，現在美國已經把它作為一種治療肌萎縮側索硬化的常