質(zhì)量風(fēng)險管理與藥品檢查孫京林.ppt

1、質(zhì)量風(fēng)險管理與藥品檢查 孫京林,質(zhì)量風(fēng)險管理 質(zhì)量風(fēng)險管理與藥品檢查,產(chǎn)品（藥品）的質(zhì)量維護貫穿整個生命周期 與藥品質(zhì)量相關(guān)的屬性始終與臨床試驗所用樣品相一致,產(chǎn)品（藥品）質(zhì)量,4,藥品生命周期中的風(fēng)險管理,質(zhì)量風(fēng)險管理 (QRM,定義： 在整個產(chǎn)品生命周期中就藥品的質(zhì)量風(fēng)險進行評估、控制、溝通和審核的系統(tǒng)過程。 與質(zhì)量體系相結(jié)合，是一項指導(dǎo)科學(xué)性和實踐性決策用以維護產(chǎn)品質(zhì)量的過程,藥品GMP（2010年修訂） 第四節(jié) 質(zhì)量風(fēng)險管理 質(zhì)量風(fēng)險管理是在整個產(chǎn)品生命周期中采用前瞻或回顧的方式，對質(zhì)量風(fēng)險進行評估、控制、溝通、審核的系統(tǒng)過程。 應(yīng)根據(jù)科學(xué)知識及經(jīng)驗對質(zhì)量風(fēng)險進行評估，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。

2、 質(zhì)量風(fēng)險管理過程所采用的方法、措施、形式及形成的文件應(yīng)與存在風(fēng)險的級別相適應(yīng),質(zhì)量風(fēng)險管理 (QRM,危害,定義： 對健康造成的損害，包括由產(chǎn)品質(zhì)量（安全性、有效性、質(zhì)量）損失或可用性問題所導(dǎo)致的危害,風(fēng)險,定義： 風(fēng)險是危害發(fā)生的可能性及危害的嚴重性的集合體。 可能性：危害的可能性/頻率。 嚴重性：危害的后果的嚴重程度,可能性,高,中,低,風(fēng)險,嚴重性,階段 1: 風(fēng)險要素,階段 2: 風(fēng)險及可測性的相關(guān)性,High risk Low detectability,Low risk High detectability,低可測性 高風(fēng)險,高可測性 低風(fēng)險,可能性、嚴重性、可測性 (PSD,質(zhì)

3、量風(fēng)險管理程序,啟動質(zhì)量風(fēng)險管理程序,風(fēng)險評估,風(fēng)險控制,質(zhì)量風(fēng)險管理程序的輸出/結(jié)果,風(fēng)險回顧,風(fēng)險管理工具,風(fēng)險確認,風(fēng)險分析,風(fēng)險評價 Evaluation,風(fēng)險降低,風(fēng)險接受,風(fēng)險事件,不可接受,風(fēng)險溝通,風(fēng)險評估-定義,進行質(zhì)量風(fēng)險管理過程中，對用于支持風(fēng)險決策的信息進行組織的過程：包含危害的確認、以及這些危害相關(guān)風(fēng)險的分析和評估,風(fēng)險評估,風(fēng)險確認,風(fēng)險分析,風(fēng)險評價,預(yù)估已確認危害的風(fēng)險,系統(tǒng)的利用信息確認潛在的危害來源,用定量或定性的方法，比較估計的風(fēng)險與已知的風(fēng)險標(biāo)準(zhǔn)，以確定風(fēng)險的級別,風(fēng)險評估,風(fēng)險控制,風(fēng)險降低,風(fēng)險接受,為降低危害發(fā)生的可能性和嚴重性所采取的措施,接受風(fēng)

4、險的決定,風(fēng)險控制：執(zhí)行風(fēng)險管理決定的措施,風(fēng)險控制,風(fēng)險溝通,風(fēng)險回顧,風(fēng)險事件,回顧并監(jiān)控風(fēng)險管理程序的輸出/結(jié)果?？偨Y(jié)關(guān)于風(fēng)險的新的認知及經(jīng)驗,風(fēng)險回顧,風(fēng)險回顧,風(fēng)險事件,質(zhì)量風(fēng)險管理程序,對產(chǎn)品過程控制及變更控制等的審核,對偏差等調(diào)查得出的根本原因；召回等,計劃內(nèi),計劃外,風(fēng)險回顧,基本的風(fēng)險管理促進方法（流程圖、 檢查表、 過程映射、因果圖、 魚骨圖） 故障模式與影響分析 (FMEA) 故障模式、影響及嚴重性分析(FMECA) 故障樹分析 (FTA) 危害分析及關(guān)鍵控制點 (HACCP) 危害可操作性分析 (HAZOP) 初步危害分析 (PHA) 風(fēng)險分級和過濾 其他統(tǒng)計支持工具,

5、風(fēng)險管理工具,20,質(zhì)量風(fēng)險管理工具：流程圖,用圖表現(xiàn)一個過程 在選擇步驟斷開,流程圖,21,質(zhì)量風(fēng)險管理工具：檢查表,呈現(xiàn)有效信息、清晰的格式 可能完成一個簡單的列表,檢查表,失控工藝調(diào)查 常見問題 是 否 是否使用了不同測量精度的儀器或方法？ 是 否 是否不同的方法由不同人使用？ 是 否 是否環(huán)境影響了工藝？例如溫度、濕度 是 否 是否定期的因素影響了工藝？例如工具磨損 是 否 是否在此時對工藝涉及到?jīng)]有經(jīng)過培訓(xùn)的人員？ 是 否 工藝輸入是否有變更？ 是 否 是否人員疲勞影響工藝,22,質(zhì)量風(fēng)險管理工具：過程圖,23,片劑硬度因果關(guān)系圖,Alastair Coupe, Pfizer Inc

6、,取樣,其它,料斗e,質(zhì)量風(fēng)險管理工具：因果關(guān)系圖（魚骨圖,定性風(fēng)險優(yōu)先等級,定量分級RPN風(fēng)險優(yōu)先數(shù)量等級判定,危害 :無法確保無菌操作 用數(shù)值范圍表示高，中，低等級的風(fēng)險,RPN范圍,RPN:風(fēng)險優(yōu)先數(shù)量等級判定,RPN :計算這條分裝線的每個操作 危害: 可能無法確保無菌操作,RPN范圍,危害性: 最高10分 = 事件導(dǎo)致無法確保無菌操作因此其結(jié)果有可能有對病人造成直接嚴重的影響 發(fā)生的可能性: 在A級環(huán)境中給膠塞填料桶中添加膠塞 頻繁 = 每小時大于1次 8 -10 較小的頻率= 每小時少于1次 4 -7 不頻繁= 每班少于一次 1 -3 可發(fā)現(xiàn)性: 對于微粒物質(zhì)進行頻繁檢測將有利于提

7、高可測性并降低風(fēng)險 對關(guān)鍵區(qū)域進行歇的人工檢測 8 -10 對關(guān)鍵區(qū)域間歇的使用探頭自動檢測 4 -7 對關(guān)鍵區(qū)域使用連續(xù)不斷的專門探頭自動檢測 1 -3,RPN:風(fēng)險優(yōu)先數(shù)量等級判定,風(fēng)險評估,確定問題: 準(zhǔn)備一個簡單的工藝描述和工藝流程圖，時常更新任何時候進行評估時所得的數(shù)據(jù) 風(fēng)險鑒定: 對于每個操作單元各組確定有可能造成非無菌操作或環(huán)境的潛在原因，操作失敗的嚴重等級始終為高。 風(fēng)險分析: 嚴重性, 發(fā)生的（可能性）和可測性分配不同的值，對于事件原因和工藝程序失敗的事件進行風(fēng)險評價 (SEV, OCC, DEV 每欄分別用綠色，黃色和紅色表示這樣從視覺上能夠幫助一目了然,三個風(fēng)險等級用于評

8、價判定總體RPR, 并輸入 RPR一欄中， 并決定是否接受風(fēng)險 (不包含降低風(fēng)險) 填寫在 risk accepted一欄中,風(fēng)險評估模型基于,危害性 發(fā)生的可能性 可發(fā)現(xiàn)性 風(fēng)險優(yōu)先等級,西林瓶凍干后扎蓋的風(fēng)險評估,目的 : 由于預(yù)期到監(jiān)管要求將有更改 (EU GMP 修訂版附件1 2008，在A級環(huán)境中進行西林瓶扎蓋，2010年3月強制執(zhí)行。EU GMP revised Annex 1 2008, capping vials in Grade A, in force March 2010) 對在非A級環(huán)境中對凍干后的西林瓶進行扎蓋的操作的潛在風(fēng)險進行評估,按照工藝步驟進行風(fēng)險評估,工藝流程

9、圖,無菌灌裝 關(guān)鍵偏差或或非一致性事件和相關(guān)的調(diào)查; 關(guān)鍵偏差應(yīng)當(dāng)被調(diào)查并且應(yīng)當(dāng)擴大調(diào)查批次的范圍對那些可能已經(jīng)與特定的失敗或偏差有關(guān)批次的進行調(diào)查,檢查結(jié)果,質(zhì)疑 “完美” 結(jié)果,取樣位置: 塵埃粒子計數(shù)，取樣管長度 布點以及設(shè)置沉降菌、浮游菌取樣點的原理,參考資料,PDA技術(shù)報告#44，無菌工藝質(zhì)量風(fēng)險管理PDA Technical Report # 44, Quality Risk Mangement for Aseptic Process PDA技術(shù)報告# 28，藥品化學(xué)品無菌半成品工藝模擬測試PDA Technical Report # 28, process simulation

10、Testing for sterile Bulk Pharmaceutical Chemicals ISPE，制藥工業(yè)潔凈車間設(shè)計及建設(shè)優(yōu)良工程規(guī)范ISPE, Good Engineering Practices for clean room design and construction for Pharmaceutical Industry ICH Guideline Pharmaceutical Quality System Q10. June 2008 A Risk Management Solution Designed To Facilitate Risk-Based Qualif

11、ication, Validation and Change Control Activities Within GMP And Pharmaceutical Regulatory Compliance Environments In The EU. Journal of GXP Compliance, July 2006, Volume 10, Number 4,Failure Modes: Simple Strategies for Improving Qualitative Quality Risk Management Exercises during Qualification, V

12、alidation, and Change Control Activities - Journal of Validation Technology, February 2007, Volume 13, Number 2 Risk Management for Pharmaceutical Change Control. William Harclerode and Christophe Noualhac. American Pharmaceutical Review. 2007, 10 (6), 1-4. FDA Guidance for Industry - Changes to an

13、Approved Application for Specified Biotechnology and Specified Synthetic Biological Products July 1997 Heath Canada Guidance Document Post-Notice of Compliance (NOC) Changes: Quality Document. Effective Date: September 2009 Inspection of Utilities- Aide Memoire- PICS TRS 929, Annex 3 WHO Good Manufa

14、cturing Practices: water for pharmaceutical use,參考資料,TRS 937, Annex 4 Supplementary guidelines on good manufacturing practices: validation Appendix 1 Validation of heating, ventilation and air-conditioning systems Appendix 2 Validation of water systems for pharmaceutical use Risk Management for Pharmaceutical Change Control. William Harclerode and Christophe Noualhac. American Pharmaceutical Review. 2007, 10 (6), 1-4. ICH三方協(xié)調(diào)指導(dǎo)原則，質(zhì)量風(fēng)險管理，Q9ICH HARMONI