中藥注射劑生產(chǎn)安全性分析.ppt

1、中藥注射劑生產(chǎn) 安全性分析,藥品認(rèn)證管理中心 閆兆光,一、認(rèn)證關(guān)注“中藥注射劑”二、中藥生產(chǎn)管理歷程三、中藥注射劑生產(chǎn)安全管理 1、中藥材控制 2、生產(chǎn)過程控制,一、中藥注射劑,藥典：系指藥材經(jīng)提取、純化后制成的供注入體內(nèi)的溶液、乳狀液及供臨用前配制成溶液的粉末或濃溶液的無菌制劑 藥劑學(xué)：以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)，采用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)和方法，從中藥或復(fù)方中藥中提取有效物質(zhì)制成的注射劑,注射劑按給藥部位分類,皮內(nèi)注射劑 皮下注射劑 肌肉注射劑 靜脈注射劑 脊椎腔注射液、腔隙注射劑,注射劑的生產(chǎn)分類,最終滅菌的注射劑 此類產(chǎn)品應(yīng)耐熱、穩(wěn)定 保證潔凈而非無菌的環(huán)境中配制、灌裝 但要控制中間產(chǎn)品的微生物含量減到

2、最小,注射劑的生產(chǎn)分類,非最終滅菌的注射劑 此類產(chǎn)品大都具有熱敏性 經(jīng)除菌過濾后應(yīng)保證在無菌的環(huán)境中，直至灌封結(jié)束 所有內(nèi)包裝材料必須在使用前滅菌,中藥注射劑的爭(zhēng)論,中藥”的概念 以中醫(yī)基礎(chǔ)理論為指導(dǎo)的用藥 中醫(yī)學(xué)的整體觀念 辨證論治是中醫(yī)學(xué)的核心 中藥源于中醫(yī)理論，應(yīng)為中醫(yī)臨床服務(wù),反對(duì)中藥注射劑之觀點(diǎn),科學(xué)性 安全性、合理性 成分，有效物質(zhì) 中藥注射劑 對(duì)癥下藥。辨證論治,支持中藥注射劑之觀點(diǎn),有臨床效果 中藥現(xiàn)代化 何謂“中藥現(xiàn)代化” 中藥企業(yè)實(shí)施GMP 中藥有效成分的發(fā)現(xiàn),二、中藥生產(chǎn)管理暨中藥GMP歷程,中成藥生產(chǎn)若干規(guī)定 1981年，中國(guó)藥材公司下發(fā) 中成藥生產(chǎn)管理規(guī)范 1986年

3、11月，中國(guó)藥材公司頒布 中成藥生產(chǎn)管理規(guī)范實(shí)施細(xì)則 1990年，國(guó)家中醫(yī)藥管理局發(fā)布,中成藥生產(chǎn)管理規(guī)范（1986,共十章 總則； 人員； 廠房； 設(shè)備； 原料和輔料； 包裝材料、標(biāo)簽和說明書； 生產(chǎn)過程管理； 質(zhì)量管理； 衛(wèi)生； 成品的貯存與銷售。 中成藥生產(chǎn)設(shè)備管理辦法 中成藥生產(chǎn)工藝技術(shù)管理辦法 中成藥工業(yè)質(zhì)量管理暫行辦法,中成藥生產(chǎn)管理規(guī)范實(shí)施細(xì)則,通則部分（二章） 中成藥生產(chǎn)潔凈廠房 中成藥生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)管理 分則部分（十二章） 中藥材前處理； 中藥提??； 大蜜丸；水蜜丸、水丸； 片劑； 膠囊劑；沖劑；散劑； 注射劑；口服液；糖漿劑；藥酒,藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(1988年版,1988年3

4、月17日衛(wèi)生部發(fā)布 對(duì)中藥生產(chǎn)，無明確要求 起草說明：（四）項(xiàng)下 （2）“規(guī)范也適用于中成藥和生物制品的生產(chǎn)，但可根據(jù)專業(yè)需要另作補(bǔ)充規(guī)定,藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(1992年修訂,1992年12月28日衛(wèi)生部令第27號(hào)發(fā)布 第三章“廠房”：藥材的前處理（蒸、妙、炙、煅 ）、提取、濃縮，以及中藥標(biāo)本室 第六章“原輔料及包裝材料”：藥材的包裝、驗(yàn)收及毒性藥材 第七章“生產(chǎn)管理”：中成藥丸劑和中藥提取物批號(hào)的劃分；藥材的洗滌、干燥、滅菌,中藥行業(yè)早期認(rèn)證企業(yè),天津市第六中藥廠 滴丸 北京同仁堂制藥廠 蜜丸 哈爾濱中藥二廠 中藥粉針劑 石家莊神威藥業(yè)有限公司軟膠囊劑 南京金陵制藥 小容量注射劑、片劑、硬

5、膠囊劑 廣州奇星藥業(yè)有限公司 片劑 廣州敬修堂(藥業(yè))有限公司 膠囊劑、散劑,藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 (1998年修訂,國(guó)家藥品監(jiān)督管理局第9號(hào)令 1999年8月1日起施行 規(guī)范十四章、附錄7部分 2003年1月,附錄增加中藥飲片,藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(1998年修訂,規(guī)范 第四十條 藥品生產(chǎn)所用的中藥材，應(yīng)按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)購(gòu)入，其產(chǎn)地應(yīng)保持相對(duì)穩(wěn)定。 附錄七 中藥制劑,共19條 無針對(duì)中藥注射劑的具體內(nèi)容,三、中藥注射劑生產(chǎn)管理,粉針劑、凍干粉針劑、大/小容量注射劑 藥品不良反應(yīng) 魚腥草注射液 清開靈注射液 不良反應(yīng)與生產(chǎn)管理的關(guān)系,魚腥草注射液恢復(fù)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查,7個(gè)魚腥草注射液、1個(gè)魚金注射液 未

6、通過3家（資料審查1家未通過） 鮮草 建基地物種鑒定 藥用部位 重蒸餾液儲(chǔ)罐 區(qū)域、清潔,中藥注射劑生產(chǎn)控制關(guān)鍵,中藥材 生產(chǎn)過程控制 人員 設(shè)施、設(shè)備 滅菌 除菌過濾,生產(chǎn)管理中藥材控制,中藥材質(zhì)量是保證中成藥質(zhì)量的前提 優(yōu)選藥材，依法加工，是提高中成藥質(zhì)量的關(guān)鍵,生產(chǎn)管理中藥材控制,工藝驗(yàn)證較之化學(xué)藥向前延伸 產(chǎn)地 藥用部位 種植周期 采收期 炮制,生產(chǎn)管理中藥材控制,企業(yè)對(duì)中藥提取物的困惑 出膏率不穩(wěn)定 定量分析不易控制 一般要求”不低于” 恢復(fù)傳統(tǒng)做法藥材的分等,生產(chǎn)管理熱原控制,污染熱原的途徑 從溶劑中帶入：如注射用水貯藏時(shí)間過長(zhǎng)都會(huì)污染熱原，故應(yīng)使用新鮮注射用水 從原料中帶入：如容

7、易滋長(zhǎng)微生物的藥物，貯存年久包裝損壞常致污染熱原 從容器、用具、管道和裝置等帶入：因此在生產(chǎn)中對(duì)這些容器用具要進(jìn)行處理后使用 制備過程中的污染：如潔凈度差，操作時(shí)間長(zhǎng)，裝置不密閉，均增加污染細(xì)菌的機(jī)會(huì)，而可能產(chǎn)生熱原 從輸液器帶入,生產(chǎn)管理去除熱原,高溫法：25030分鐘以上條件下破壞熱原 酸堿法：玻璃器皿、配料管道可用稀氫氧化鈉溶液處理，可將熱原破壞 吸附法：采用濃配法配制注射液，加針用活性炭處理，一般用量為0.1-0.2，除去原輔料中所含的熱原 超濾法：水處理系統(tǒng)通常采用超濾膜去除工藝用水中的熱原，其孔徑只有0.003-0.015um 反滲透法：采用三醋酸纖維素膜或聚酰胺膜進(jìn)行反滲透也是去

8、除工藝用水中熱原的方法,生產(chǎn)管理生產(chǎn)過程控制,滅菌的適宜性 產(chǎn)生沉淀物質(zhì)或副產(chǎn)物 澄明度 PH 有效成分的破壞 滅菌的實(shí)際效果驗(yàn)證,生產(chǎn)管理滅菌控制,8 F0 12 適用于熱穩(wěn)定性不很好的產(chǎn)品 F0 12 熱穩(wěn)定性好的產(chǎn)品 F0 8 熱穩(wěn)定性很差的產(chǎn)品 以無菌生產(chǎn)工藝為基礎(chǔ)，滅菌是提高無菌保證水平的輔助手段,生產(chǎn)管理生產(chǎn)過程控制,最終滅菌的中藥小容量注射劑 小容量注射劑的灌封：98版規(guī)范要求為10000級(jí) 建議：按非最終滅菌的小容量注射劑控制，在1萬級(jí)背景下的局部百級(jí)灌封 注意:可滅菌產(chǎn)品采用無菌工藝生產(chǎn)時(shí)，產(chǎn)品要按無菌操作處理,生產(chǎn)管理生產(chǎn)過程控制,非最終滅菌產(chǎn)品的除菌過濾 （含最終滅菌產(chǎn)品） 驗(yàn)證 挑戰(zhàn)性試驗(yàn) 工藝參數(shù) 驗(yàn)證周期,無菌檢查的局限性,生產(chǎn)管理微?？刂?生產(chǎn)設(shè)施、環(huán)境的保障 局部百級(jí) 偷換概念現(xiàn)象 局部百級(jí)區(qū)操作人員的行為 不應(yīng)進(jìn)入 無行為要求,生產(chǎn)管理生產(chǎn)過程控制,縮短配制到滅菌的時(shí)間： 整個(gè)生產(chǎn)過程應(yīng)盡可能縮短 細(xì)菌不同發(fā)育階段對(duì)熱的抵抗力不同，繁殖期的熱抵抗力比衰老期小得多，細(xì)菌芽胞的耐熱性更強(qiáng) 細(xì)菌數(shù)越少，滅菌時(shí)間越短 注射劑在配制灌封后，必須當(dāng)日滅菌,生產(chǎn)管理生產(chǎn)過程控制,無菌藥品生產(chǎn)對(duì)人員的特殊要求 嚴(yán)格的培訓(xùn) 高水平的工作技能 嚴(yán)謹(jǐn)、負(fù)責(zé)的工作態(tài)度 嚴(yán)格