更年期綜合征的合理用藥張成志ppt課件.ppt

1、更年期綜合癥的藥物治療,重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院臨床藥理教研室 張成志,2,流行病學資料,據(jù)世界銀行1993年報告，1990年估計全世界50歲以上的婦女有4.67億，預計到2030年將增至12億。 在中國，50歲以上的婦女已達到1.2億，預計到2030年，將增加到2.8億。 許多婦女將有1/41/3的生命時期在絕經(jīng)后度過，由此而引發(fā)的健康問題日益受到關注,3,婦女圍絕經(jīng)期(更年期）的時間,40歲后月經(jīng)開始不規(guī)律 或出現(xiàn)更年期癥狀,月經(jīng)停止 1 年,月經(jīng)開始不規(guī)律 或出現(xiàn)更年期癥狀,最后一 次月經(jīng),絕經(jīng)后一年內(nèi),絕經(jīng)過渡期,絕經(jīng),絕經(jīng)期,圍絕經(jīng)期,絕經(jīng)后期,絕經(jīng)后的生命時期,圍絕經(jīng)期的有關變化,

2、四個經(jīng)典的關聯(lián)步驟： 卵巢形態(tài)改變； 內(nèi)分泌變化； 靶組織改變； 相應的臨床癥狀 求醫(yī) 卵巢的衰老：形態(tài)改變 + 功能衰退 下丘腦和垂體功能退化 H-P-O-A失調(diào),圍絕經(jīng)期的內(nèi)分泌變化,首先：孕激素相對不足 絕對不足 隨之： E FSH 、LH (FSH/LH1) 老年期：E低水平, FSH、LH略有下降,圍絕經(jīng)期的內(nèi)分泌變化,1卵巢: 體積縮小, 皮質(zhì)變薄，卵泡減少， 成熟發(fā)生障礙, 不再排卵 2性激素:P水平極低。E低水平, 以雌酮為主 卵巢間質(zhì)雖能分泌A, 由于卵巢內(nèi)缺乏芳香化酶, 不能轉(zhuǎn)化為雌激素。雌酮主要來自腎上腺皮質(zhì)的雄烯二 酮。E1/E21,圍絕經(jīng)期的內(nèi)分泌變化,3促性腺激素:

3、 FSH 、LH ，絕經(jīng)后23 年達高峰,約持續(xù)10年,至老年期 4催乳激素：E抑制下丘腦分泌催乳激素 抑制因子（PIF）, 使催乳激素 濃度升高。E 下丘腦分泌 PIF 催乳激素,圍絕經(jīng)期的內(nèi)分泌變化,5促性腺素釋放激素: 絕經(jīng)后GnRH 與LH 相平行。反映下丘腦與垂體間的功能保持良好。 6 抑制素：絕經(jīng)期濃度下降較E2早且明顯，能更為敏感的反映卵巢功能的衰退,臨床表現(xiàn),1.月經(jīng)紊亂：周期不規(guī)律，經(jīng)量經(jīng)期不一 2.全身癥狀： （1）潮熱、出汗（80%）：為突出癥狀。 E， 內(nèi)啡肽，ACTH（潮熱） （2）精神、神經(jīng)癥狀: 情緒不穩(wěn)定，不 能自我控制。失眠、記憶 力減退、注意力不集中。 Al

4、zheimer 癡呆癥,臨床表現(xiàn),3.泌尿、生殖道的改變: 外陰萎縮、陰道干燥、彈性減退；尿路感 染、尿失禁、膀胱炎；子宮及卵巢萎縮； 乳房萎縮、下垂。 4.心血管系統(tǒng)疾病: 血膽固醇 、脂蛋白 高密度低密度脂蛋白 動脈粥樣硬化、冠心病、腦卒中,臨床表現(xiàn),5.骨質(zhì)疏松 骨質(zhì)吸收 生成 骨質(zhì)丟失， 易發(fā)生骨折 原因： E 1）E促進甲狀腺分泌降鈣素 降鈣素是骨質(zhì)吸收 抑制物，E 使骨質(zhì)吸收增加。 2）甲狀旁腺激素（PTH）促進骨質(zhì)吸收 絕經(jīng)后由 于甲狀旁腺功能亢進，或由于E 使骨骼對PTH 的敏感性增強，導致骨質(zhì)吸收增加,12,概念,更年期 卵巢功能開始衰退至完全消失的一段過渡時期。包括絕經(jīng)前期

5、、絕經(jīng)期、絕經(jīng)后期。主要的特征是絕經(jīng)，主要的生理變化是卵巢功能的下降。年齡：45-55歲。 更年期綜合征 婦女絕經(jīng)前后由于性激素減少所致的一系列軀體及精神心理癥狀,圍絕經(jīng)期應該被看成是一種激素缺乏狀態(tài),Kim W. Endocninolgy of menopause Editor Ratnam SS, Campana A. Medical Forum Intermational(1998) 33-36 Klinga K et al. Matioitas 4 (1982) 9-17 Notelovitz M. Gynecol Endocrinol 12 (1998) 249-258,140,13

6、0,120,100,80,60,40,20,32,28,24,20,16,12,8,4,44,46,50,48,52,54,56,58,60,FSH, 雌二醇+雌酮不同年齡的變化 (n=257,pg/ml,ng/ml,圍絕經(jīng)期,雌二醇,絕經(jīng)后期,FSH,雌酮,圍絕經(jīng)期的治療措施,良好的生活方式,健康飲食 蔬菜和水果、粗糧 低脂食物：脂肪總攝入量總攝入能量的30%，總膽固醇300mg/天 魚，瘦肉 減少鹽的攝入 控制體重 減少總能量的攝入 規(guī)律運動,圍絕經(jīng)期的治療措施圍絕經(jīng)期及絕經(jīng)后藥物治療,心理安慰 鎮(zhèn)靜 抗抑郁藥 植物神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑 谷維素 腎上腺能受體激動劑 可樂定 鈣劑 維生素D 降鈣素

7、 雙磷酸鹽類 激素補充治療 （HRT,僅為對癥治療,從根本上緩解更年期癥狀 預防因女性激素下降造成的遠期嚴重健康風險 抗衰老：改善膚質(zhì)，使皮膚光潤、細膩、柔滑, 充滿彈性；推遲絕經(jīng)，延緩衰老 改善陰道干澀，提高性生活質(zhì)量,針對根源解決問題,激素補充治療定義,HRT/HT(Hormone Replacement Therapy, )是一種醫(yī)療措施，當機體缺乏性激素，并由此發(fā)生或?qū)l(fā)生健康問題時，外源給予具有性激素活性的藥物,以糾正性激素不足有關的健康問題,適應證 絕經(jīng)相關癥狀(A級推薦) 潮熱、盜汗、睡眠障礙、疲倦、情緒障礙如易激動、煩躁、焦慮、緊張或情緒低落等 泌尿生殖道萎縮相關的問題(A級推

8、薦) 陰道干澀、疼痛、排尿困難、性交痛、反復發(fā)作的陰道炎、反復泌尿系統(tǒng)感染、夜尿多、尿頻和尿急 低骨量及骨質(zhì)疏松癥(A級推薦) 有骨質(zhì)疏松癥的危險因素(如低骨量)及絕經(jīng)后期骨質(zhì)疏松癥,激素補充治療,禁忌證 已知或可疑妊娠 原因不明的陰道流血 已知或可疑患有乳腺癌 已知或可疑患有性激素依賴性惡性腫瘤 最近6個月內(nèi)患有活動性靜脈或動脈血栓栓塞性疾病,激素補充治療,嚴重肝及腎功能障礙 血卟啉癥 耳硬化癥 腦膜瘤(禁用孕激素)等,慎用情況,1. 子宮肌瘤 2. 子宮內(nèi)膜異位癥 3. 尚未控制的糖尿病及嚴重高血壓 4. 有血栓栓塞性疾病史或血栓形成傾向 5. 膽囊疾病、癲癇、偏頭痛、哮喘 高催乳素血癥

9、6. 乳腺良性疾病 7. 乳腺癌家族史 8. 子宮內(nèi)膜增生,HRT持續(xù)時間 個體化用藥 綜合考慮治療目的和危險的前提下 使用能達到治療目標的最低有效劑量 沒有必要限制HRT的期限 至少每年進行1次個體化危險/受益評估 根據(jù)評估情況決定療程的長短，并決定是否長期應用 當受益危險時，即可繼續(xù)給予HRT,HRT的常用藥物及其劑量,表1 雌激素各種制劑一,雌激素,表1 雌激素各種制劑,表1 雌激素各種制劑,表1 雌激素各種制劑,表2 服用各種雌激素制劑的血漿E2及E1濃度,表2 服用各種雌激素制劑的血漿E2及E1濃度,口服：療效肯定，為主要途徑。 缺點：肝臟損害 口服制劑血漿E1濃度E2濃度 胃腸道外

10、途徑： 陰道塞藥：局部作用強，E 易進入體循環(huán) 經(jīng)皮給藥：雌激素水平恒定，方法簡便 皮下埋藏：作用維持時間長，去除困難,HRT的常用藥物及其劑量,繞過肝首過效應血E2濃度 血E1濃度,陰道局部應用雌激素能明顯改善泌尿生殖道萎縮的癥狀 局部用藥 僅為改善泌尿生殖道萎縮癥狀時，推薦陰道局部用藥 對腫瘤手術、盆腔放療、化療及其他一些局部治療后引起的癥狀性陰道萎縮和陰道狹窄者，推薦陰道局部用藥 每日1次，連續(xù)使用2周癥狀緩解后，改為每周用藥23次,局部雌激素的應用,局部用藥注意事項 不經(jīng)陰道黏膜吸收的雌激素（如普羅雌烯陰道片和乳膏），理論上無需加用孕激素，但尚無資料提示長期(1年)應用的全身安全性 現(xiàn)

11、有證據(jù)表明，短期(3個月內(nèi))局部應用低劑量可經(jīng)陰道黏膜吸收的雌激素結(jié)合雌激素軟膏(活性成分：0.625 mg/g)和雌三醇乳膏(活性成分：1 mg/g)治療泌尿生殖道萎縮時，通常不需要加用孕激素，但同樣尚無資料提示長期(1年)局部應用的全身安全性,局部雌激素的應用,局部用藥注意事項 目前，尚無充足的研究結(jié)果推薦局部使用常規(guī)劑量雌激素1年以上者子宮內(nèi)膜的保護方法，因此，長期使用者，應監(jiān)測子宮內(nèi)膜，根據(jù)檢測情況決定是否定期應用孕激素 對于陰道局部應用較大劑量雌激素，或者用藥中出現(xiàn)突破性陰道流血癥狀時，需要在密切監(jiān)護下加用孕激素,局部雌激素的應用,添加孕激素的原則 有子宮：雌激素增加子宮內(nèi)膜癌發(fā)生風

12、險，應加用孕激素 已切除子宮：不必加用孕激素 在雌激素持續(xù)用藥的情況下，孕激素應持續(xù)或周期性添加，如每月給予孕激素不短于1014 d 含孕激素的宮內(nèi)節(jié)育器或不添加孕激素的超低劑量雌激素補充治療的安全性，尚無充分資料證實,HRT的常用藥物及其劑量,天然孕激素自然界中固有的,合成孕激素結(jié)構(gòu)與孕酮或睪酮相關,孕激素分類,17 -羥孕酮,17-螺內(nèi)酯,醋酸甲羥孕酮 醋酸甲地孕酮 醋酸氯地孕酮 醋酸環(huán)丙孕酮,甾烷 甲基炔諾酮 炔諾孕酮 地索高諾酮 諾孕酯 孕二烯酮 地諾孕素,19-去甲基孕酮,地美孕酮 普美孕酮 Nestorone 屈美孕酮,炔諾酮 烯丙雌醇 雙乙酸炔諾醇 利奈孕酮 異炔諾酮,黃體酮,黃

13、體酮衍生物 美屈孕酮,逆轉(zhuǎn)孕酮 地屈孕酮,19-去甲基睪酮,屈螺酮,雌烷,孕激素選擇的原則,對子宮內(nèi)膜良好保護作用 對心血管系統(tǒng)具有中性效應 其他益處： 抗雄 不增加體重 對乳腺的影響小,孕激素研究進展,某些孕激素可以降低口服雌激素的抗凝血因子的作用 新的孕激素制劑可通過對抗雄激素和抗鹽皮質(zhì)激素的作用，從而使孕激素的副作用降到最低，如屈螺酮 與合成的孕激素相比，微?；型戎苿┛诜蚺c經(jīng)皮雌激素聯(lián)用可能不增加或降低乳腺癌風險，治療時間至少4年，甚至可達8年,7-甲基異炔諾酮 其他名稱：替勃龍、利維愛、紫竹愛維 2.5mg/片 在體內(nèi)代謝后具有雌、孕和雄三種激素的活性 其在子宮內(nèi)膜處具有孕激素活

14、性，因此有子宮的絕經(jīng)后期婦女，應用此藥時不必再加用其他孕激素,HRT的常用藥物及其劑量,HRT治療方案選擇,單用孕激素,單獨孕激素治療：用于絕經(jīng)過渡期 月經(jīng)失調(diào)，無其它癥狀者 月經(jīng)頻發(fā)：周期服用孕激素或口服避孕藥。 月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)：定期服用孕激素12-14天。以往服避孕藥者可繼續(xù)使用,HRT治療方案選擇,單用孕激素,單獨雌激素治療： 子宮切除者，有絕經(jīng)綜合征，經(jīng)激素測定缺少雌激素者。 用法 可以考慮應用較現(xiàn)有標準用法更低的劑量 口服結(jié)合雌激素(倍美力)0.30.45 mg/d 戊酸雌二醇片(補佳樂)0.51 mg/d 替勃龍(利維愛)1.25 mg/d 經(jīng)皮每日釋放17-雌二醇25g或等量制劑

15、,治療方案選擇原則,適用于有子宮，有雌激素缺乏癥狀， 且單用孕激素不能緩解，或單用孕激素不 能撤退出血者,雌孕激素周期治療復方制劑 克齡蒙 芬嗎通 雌孕激素周期治療,周期用藥方案,周期復方制劑 芬嗎通：每片含17雌二醇1mg，共28片，后14片含地屈孕酮10mg 克齡蒙：每片含戊酸雌二醇2mg，共21片，后10片另含醋酸環(huán)丙孕酮1mg 雌孕激素周期應用：戊酸雌二醇12mg或結(jié)合雌激素0.30.625mg/日，連續(xù)2128天，其中后1014天加用地屈孕酮1020mg或微?；S體酮200mg或安宮黃體酮4mg,治療方案選擇原則,適用于有子宮，有雌激素缺乏癥狀， 已經(jīng)絕經(jīng)，且不希望來月經(jīng),連續(xù)聯(lián)合用

16、藥方案,安今益：每片含17雌二醇1mg與屈螺酮2mg復方制劑 用法：每天一片，連續(xù)使用，不間斷 特點：有抗雄激素及抗鹽皮質(zhì)激素活性 通過對抗RAAS系統(tǒng)，能減少水鈉潴留，降低血壓，額外心血管獲益,連續(xù)聯(lián)合用藥方案,戊酸雌二醇12mg或結(jié)合雌激素0.30.625mg/日，同時加用地屈孕酮5mg或微?；S體酮50100mg或安宮黃體酮2mg/日,選擇性激素受體調(diào)節(jié)劑 替勃龍（利維愛）：17異炔諾酮 用法：2.5mg-1.25mg/d 連續(xù)口服 特點：不需要加孕激素 本品口服后其代謝產(chǎn)物對組織器官具有雄，孕，雌三種活性,各種HRT方案的示意圖,使用雌激素 使用孕激素,C 連續(xù)聯(lián)合法,1,2,3,4,

17、5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,骨質(zhì)疏松癥的預防和治療,HRT：目前世界公認的重要措施 治療：HRT+鈣劑 1）HRT: 推薦使用510年 2）鈣劑: 我國推薦 800mg/日 3）維生素D: 400500IU/日 4）降鈣素：鮭降鈣素 100IU q.d或q.o.d，逐漸減量 5）雙磷酸鹽類：氯甲雙磷酸鹽類 400800mg/日,HRT潛在風險與最新的認識,一、HRT與乳癌,國際絕經(jīng)學會(IMS)關于絕經(jīng)后激素治療的最新推薦(2007,關于激素治療與乳腺癌的關系仍有爭論 目

18、前可以肯定的是激素治療對乳腺癌的可能風險很?。ㄐ∮?.1%/年,IMS Updated Recommendations on Postmenopausal Hormone Therapy Climacteric 2007:10:181-194 WHO 1998 醫(yī)學科學國際組織顧問委員會,HRT與乳腺癌,使用5年內(nèi)，無增加 5年以上可能增加的絕對值小于0.1，在醫(yī)學副作用發(fā)生方面屬“罕見” 不同孕激素和雌激素有不同,不同孕激素對乳腺癌細胞系的不同影響,Franke HR, Vermes I. , Maturitas 2003; 46 S1:S55-S58,MCF-7細胞系, 孵育144h, 10-6M 孕激素; 細胞凋亡/增殖比1 細胞凋亡,更多增殖,更多凋亡,二、HRT與子宮內(nèi)膜癌的關系,單一雌激素對子宮內(nèi)膜有刺激作用 E+P對子宮內(nèi)膜有保護作用 宮內(nèi)給孕激素對內(nèi)膜有一定優(yōu)勢 含低劑量的E+P對內(nèi)膜影響小，出血少,三、HRT與心血管事件、血栓及卒中,心血管疾病,有證據(jù)表明，如果在圍絕經(jīng)期就開始使用激素治療并且長期持續(xù)（通常被作為“時間窗”），對心血管則具有保護作用 激素治療可以顯著降低糖尿病風險，并且通過改善胰島素抵抗狀態(tài)，對其他心血管疾病的風險因素（如高血脂和代謝綜合征）也有積極的作用,IMS Updated Recommenda