病毒性肝炎抗病毒治療

1、病毒性肝炎抗病毒治療,抗乙肝病毒艱難性和治療的長期性,HBV復(fù)制,細(xì)胞中HBV的感染過程,CCCDNA共價(jià)閉合環(huán)DNA,一般35-50天 cccDNA構(gòu)象變化后與核蛋白結(jié)合其半衰很長,HBV基因分型 A,B,C,D,E,F,G,H八個(gè)型,地壇醫(yī)院155例分型,B 30,C 51,B+C 15,A 1, 3,D,E,F = 0,HBeAg-,抗Hbe+乙型肝炎,B,C,型容易產(chǎn)生前C和C基因變異 亞洲主要為 B,C,型, 亞洲HBV變異,HBeAg陰性,抗HBe陽性乙型肝炎中,前C變異約40%,C啟動(dòng)子變異約30% 我國約20%25% 對(duì)IFN較耐藥,HBV DNA 型與病情關(guān)系,Hajime

2、Sumi 585例慢乙肝 B型比C型自然HBeAg易轉(zhuǎn)抗Hbe P0.01 肝組織HBeAg轉(zhuǎn)陰 B多于C P=0.022 Chun Tao Wai B型比C型對(duì) IFN應(yīng)答率高,較易HBeAg血清轉(zhuǎn)換 前C和C區(qū)雙變異的 C型比B型多,HBV基因型的分布,A型：西歐、北歐、北美、中非 B型：東南亞、中國、日本 C型：中國、日本、韓國、朝鮮等遠(yuǎn)東地區(qū) 越南、太平洋群島（波利尼西亞） D型：地中海盆地、中東、印度 E型：非洲 F型：美洲原住民、波利尼西亞 G型：美國、法國,慢性乙肝診斷越來越難,S基因變異HBsAg陰性者約1.8% 32例血清排除各種肝炎和肝病10例血清HBV DNA陽性乙肝,亞

3、臨床活動(dòng)性慢乙肝,干擾素的抗病毒的作用機(jī)理,一是調(diào)節(jié)機(jī)體免疫, 促使產(chǎn)生HBV特異細(xì)胞毒T細(xì)胞(CTL) 促進(jìn)細(xì)胞膜MHC-1的表達(dá),使TCL更易殺傷病毒感染的靶細(xì)胞,二是IFN和細(xì)胞膜上干擾素受體-1結(jié)合 1.誘導(dǎo)2-5寡腺苷酸合成酶去誘導(dǎo)RNA酶L活化,水解mRNA,抑制病毒蛋白的合成； 2.通過活化蛋白激酶(PKR),磷酸化起始因子(Eif-2a),使起始因子無功能,阻斷了mRNA翻譯的啟動(dòng),抑制病毒蛋白的合成,干擾素抗病毒機(jī)制示意圖,HBV顆粒,前基因 mRNA,逆轉(zhuǎn)錄酶,負(fù)鏈DNA,細(xì)胞膜,IFN,MHC I,_,TH,凋亡,誘予RNA酶L活化 PKR磷酸化Eif-2a,膽紅素,HB

4、sAg,HBeAg,0 1 2 3 4 5 6周 12月 24月,HBVDNA,Ant-HBs,ANT-HBe,ALT,急 性 乙 型,急性乙肝,病期2-3個(gè)月,ALT下降至正常3倍左右,黃疸己消退,但HBsAg仍陽性,可能轉(zhuǎn)入慢性(約10%),即開始應(yīng)用干擾素治療,有可能減少慢性化,HBeAg陽性慢性乙肝的治療療效,HBeAg陰性慢性乙肝的治療療效,干擾能10MU 3/W 治療慢性乙肝治療結(jié)束時(shí)HBeAg轉(zhuǎn)陰數(shù),檢測例數(shù) 轉(zhuǎn)陰數(shù) 60 28 % 46.7,25,6,Genotype B,IFN alfa-2a 4.5 MIU tiw,Response (,Genotype C,HBV基因分型

5、,n=16,n=32,HBeAg loss, HBV DNA 500,000 copies/mL, ALT normalization,干擾素治療后5年累積HBeAg、HBsAg轉(zhuǎn)陰率明顯高于對(duì)照組,累積清除率,月,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0,0 12 24 36 48 60 72 84 96,實(shí)線：治療組 虛線：對(duì)照組,Peg-IFN 治療HBV派羅欣 PEGASYS佩樂能 PEGINTRON,PEG即Polyethylene Glycol聚乙二醇,在食物中常作為增稠劑,在注射用藥物中常作為緩釋劑 無毒性的中性物,可以多分子線狀或多分支狀聚合, 進(jìn)入體內(nèi)無抗原性,主要在肝

6、內(nèi)分解聚合為單分子或小分子聚合體可從腎排出,不在體內(nèi)分解代謝,P E G,和肽類蛋白質(zhì)結(jié)合后可延長半衰期,增加溶解度, 減少被結(jié)合的蛋白質(zhì)的抗原性,和不易被水解 PEG和IFN可單位點(diǎn)或多位點(diǎn)結(jié)合,線性或捆邦式結(jié)合而延長體內(nèi)半衰期,保護(hù)IFN不被快速降介,普通INFa與長效IFN,注射后半哀期46小時(shí),峰值期38小時(shí),24小時(shí)血清中已不能測到 PEG與IFN結(jié)合延長半衰期,有效峰值達(dá)一周,注射次數(shù)一減少,持續(xù)抗病毒療效提高,38,24,56,36,0,20,5 8.5,IFN alfa-2a 4.5 MIU tiw,PEGASYS qw,Response (,8.5 11,11,Effect

7、of Pretreatment HBV DNA Levels on HBeAg Loss,n=13,n=27,n=34,n=97,n=3,n=15,Log10 HBV DNA,不同ALT水平的應(yīng)答,11,7,27,22,25,29,0 2 x ULN,IFN alfa-2a 4.5 MIU tiw,PEGASYS qw,2 5 x ULN,5 x ULN,n=9,n=22,n=29,n=77,n=12,n=42,HBeAg loss, HBV DNA 500,000 copies/mL, ALT normalisation,Response (,存 在 問 題,對(duì)重型肝炎,肝硬化,肝儲(chǔ)備能力不

8、足者應(yīng)用受到限制 ALT過高者(免疫清除過強(qiáng)) 對(duì)有白細(xì)胞血小板明顯減少者 有自身免疫性疾病者 IFN不良反應(yīng)嚴(yán)重者,HBV復(fù)制,細(xì)胞中HBV的感染過程,賀普丁,賀普丁優(yōu)缺點(diǎn),口服方便 HBV DNA下降速度快 ALT、AST復(fù)常率高 組織炎性反應(yīng)和纖維化減輕 可用于重癥肝炎 需長期服用 耐藥變異率隨療程延長而增加,恩替卡韋,是一種鳥嘌呤類似物 應(yīng)用恩替卡韋0.5mg和拉米夫定100mg每天治療52周的兩項(xiàng)世界性3期臨床試驗(yàn)?zāi)壳罢谶M(jìn)行之中 一項(xiàng)觀察HBeAg(+)和HBeAg(-)病人的組織學(xué)終點(diǎn) 一項(xiàng)觀察HBeAg(+)病人的病毒學(xué)終點(diǎn) 中國的 3期研究正在總結(jié) 恩替卡韋 1.0mg 和

9、阿地福韋 10mg對(duì)比治療失代償性CHB的試驗(yàn)已經(jīng)開始,Telbivudine (LdT,是一種胸腺嘧啶類似物 一項(xiàng)為期52周地2期試驗(yàn)表明，應(yīng)用400或600mg的劑量可以使病毒載量下降6 log 應(yīng)用Telbivudine1200mg治療HBeAg(+)和HBeAg(-)CHB的全球性3期試驗(yàn)于2003年1月開始 與拉米夫定之間存在交叉耐藥,HBsAg,DC,F,IL-2,IL-12.促細(xì)胞免疫,IL-6,IL-10促體液免疫,Fab,FC,FC受體,感染HCV者,全世界約 原估計(jì)2億人 現(xiàn)估計(jì)5億人 我 國 約原估計(jì)4千萬 現(xiàn)估計(jì) 更多,結(jié)合,囊泡融合與病毒釋放,RNA 復(fù)制,正鏈,負(fù)鏈

10、,翻譯與多肽鏈加工,脫殼,與膜融合,病毒裝配與成熟,胞飲作用,Davis GL et al. Semin Liver Dis. 1999;19(suppl 1):103-112,HCV 生活周期,HCV感染后轉(zhuǎn)歸,感染后約25%有顯著臨床癥狀 急性HCV感染約80%轉(zhuǎn)為慢性感染 據(jù)國外資料估計(jì) 慢丙肝20年內(nèi)約10%-20%轉(zhuǎn)為肝硬化 肝硬化中有小部分轉(zhuǎn)為肝癌,HCV可分為1-6亞型,1a型 主要在美國, 英國, 歐洲。 1b型 主要在中國，日本，美國，歐洲。 2 型 主要在曰本，中國。 3 型 主要在蘇格蘭，歐洲，英國。 4 型 主要在中東，非洲。 5 型 主要在南美。 6 型 只在香港，墨

11、西哥有報(bào)導(dǎo),地壇醫(yī)院 225 HCV RNA 1 型 78 ,IFN治療仍為首選,干擾素抗 HCV機(jī)制,HCV mRNA,胞膜,IFNa,MHC I,Th 1 IFNr TNFa,核,HCV,PKR,凋亡,活化RNA酶L 磷酸化Eif-2a,重要,急性丙肝 IFN治療前后sALT,HCV-RNA變化,sALT HCV-RNA 異常 正常 陽性 陰性 治療前 58/580/58 41/41 0/41 % 100%0% 100%0% 治療后 10/5848/58 8/4132/41 % 17.2%82.8% 22.0%78.0,單獨(dú)應(yīng)用rIFN 治療ALT和HCV-RNA(PCR)的療效 rIFN

12、，3MIU，TIW，24W 持久應(yīng)答率20% 無應(yīng)答率為40% 復(fù)發(fā)率為40,延長療程至1年或1年半 減少復(fù)發(fā)率和 增加應(yīng)答率約10% 持久應(yīng)答率約30,IFN應(yīng)用國內(nèi)已基本共識(shí),療程延長比劑量加大重要 劑量 35MU TIW初 療程6-12個(gè)月,(有應(yīng)答用至12個(gè)月,可減少復(fù)發(fā)率,6 mo Ribavirin + IFN vs IFN 189 例未經(jīng)抗病毒治療的慢丙肝病人,ns,p0.001,口服60-90分鐘吸收,半衰期約24小時(shí),能滯留紅細(xì)胞中,主要由腎排出。不良反應(yīng),胃部不適,嘔吐,頭暈，成人日量超過900mg可引起溶血性貧血,白細(xì)胞下降,安全劑量,85 Kg以上 1200mg /d

13、6585 Kg 1000mg /d 65 Kg以下 800mg/d,PEG-IFN,HCV 治療的發(fā)展：總的SVR,6,13,41,39,54,61,0,10,20,30,40,50,60,70,IFN 24 周 1998 年1,IFN 48 周 1998 年1,IFN + RBV 1998 年1,2,PEG-IFN 2000 年3,4,PEG-IFN + RBV 2002 年5,6,1. McHutchison JG et al. N Engl J Med. 1998;339:1485-1492. 2. Poynard T et al. Lancet. 1998;352:1426-1432.

14、 3. Zeuzem S et al. N Engl J Med. 2000;343:1666-1672. 4. Lindsay KL et al. Hepatology. 2001;34:395-403. 5. Manns MP et al. Lancet. 2001;358:958-965. 6. Hadziyannis SJ. EASL Annual Meeting. 2002,SVR (,25,ITT 分析,HCV 基因型 1 型、非 1 型,0,10,20,30,40,50,16,26,35,46,n = 50,n = 47,n = 190,n = 186,派羅欣 聯(lián)合RBV： HC

15、V 基因型 1 型,SVR (,24 周,48 周,RBV800 mg/日,RBV1000/1200 mg/日,RBV800 mg/日,RBV1000/1200 mg/日,PEG-IFN -2a (40KD) 180 mg qw,Hadziyannis SJ. EASL Annual Meeting. 2002,派羅欣 聯(lián)合RBV：HCV 基因型非 1 型與SVR,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,78,78,73,77,n = 106,n = 162,n = 111,n = 165,SVR (,24 周,48 周,RBV 800mg/日,RBV 1000/1200mg

16、/日,RBV 800mg/日,RBV 1000/1200mg/日,PEG-IFN -2a (40KD) 180 mg qw,Hadziyannis SJ. EASL Annual Meeting. 2002,86% (n = 390,65% (n = 253,SVR,14% (n = 63,97% (n = 61,派羅欣聯(lián)合RBV：治療12周時(shí)的預(yù)測,所有患者 (n = 453,HCV RNA 陰性或下降 2 log10 PCR法,早期病毒學(xué)應(yīng)答,是,否,Ferenci P. AASLD Annual Meeting. 2001,35% (n = 137,無SVR,3% (n = 2,SVR,

17、無SVR,代償性HCV肝硬化患者,建議積極IFN治療,ALT正常丙肝治療 ,派羅欣治療ALT正常丙肝的療效,32,0,52,0,20,40,60,派羅欣+ 病毒唑 24周,不治療,ITT 分析,n = 212,n = 210,n = 69,SVR (,派羅欣+ 病毒唑 48周,Zeuzem S et al. Boston MA, AASLD 2003,IFN + RIBA無效 ,0,20,40,60,80,100,派羅欣 + 病毒唑,HCV RNA 50 IU/mL 的患者百分比,使用派羅欣聯(lián)合方案治療干擾素聯(lián)合病毒唑復(fù)發(fā)者,Herrine SK. AASLD Annual Meeting. 2002,派羅欣 + 驍悉,派羅欣 +金剛烷胺,派羅欣 +病毒唑 +金剛烷胺,治療結(jié)束后隨訪24周,治療48周結(jié)束時(shí),未來的治療策略,新