藥品注冊現(xiàn)場核查管理規(guī)定及其相關(guān)問題

1、藥品注冊現(xiàn)場核查管理規(guī)定及其相關(guān)問題,1,主要內(nèi)容,起草背景 指導(dǎo)思想 設(shè)定核心章節(jié)主線 責任分工 工作流程 實施過程中有關(guān)問題,2,起草背景,作為2007年修訂的新藥品注冊管理辦法相配套的規(guī)范性文件，國家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）于2008年6月3日發(fā)布實施了藥品注冊現(xiàn)場核查管理規(guī)定（國食藥監(jiān)注2008255號（下稱規(guī)定），其目的是為進一步規(guī)范藥品研制秩序，強化藥品注冊現(xiàn)場核查，保證核查工作質(zhì)量,3,指導(dǎo)思想（一,貫徹落實藥品注冊管理辦法有關(guān)藥品注冊研制現(xiàn)場核查和生產(chǎn)現(xiàn)場檢查的要求 盡可能做到 內(nèi)容合法化，保持一致性 過程程序化，保證可操作性 標準統(tǒng)一化，保證核查質(zhì)量 分工合理化，提高行

2、政效率,4,指導(dǎo)思想（二,圍繞現(xiàn)場核查核心任務(wù)，設(shè)定核查工作目標 確證真實性：實地確證藥品研制、生產(chǎn)情況以及原始記錄的真實性. 確認申報資料的“三性”：真實性、準確性、完整性. 確證工藝符合性：實地確證實際生產(chǎn)工藝是否與核定的或申報的生產(chǎn)工藝相符合,5,設(shè)定核心章節(jié)主線（一,規(guī)定共分7章59條，含5個附件； 明確各環(huán)節(jié) 現(xiàn)場核查執(zhí)行主體 工作流程 核查要點 判定原則 核查結(jié)果 文書、表格格式,6,設(shè)定核心章節(jié)主線（二,規(guī)定按研制和生產(chǎn)階段分類 臨床前研究現(xiàn)場核查 臨床試驗現(xiàn)場核查 申報生產(chǎn)研制現(xiàn)場核查 生產(chǎn)現(xiàn)場檢查（上市前樣品批量生產(chǎn)） 對每一階段的執(zhí)行主體、程序、資料和樣品的交接作出詳細規(guī)定

3、，保證核查工作的可操作性,7,設(shè)定核心章節(jié)主線（三,規(guī)定按原因分類 常規(guī)核查 有因核查 規(guī)定設(shè)立了藥品注冊現(xiàn)場核查要點及判定原則，從藥學(xué)、藥理毒理、臨床試驗及批量生產(chǎn)過程等多方面列舉了相應(yīng)的核查項目，提示現(xiàn)場核查的重點環(huán)節(jié)和關(guān)鍵要素，確保核查標準統(tǒng)一化。同時，將仿制藥和補充申請的臨床試驗納入核查范圍,8,職責分工（一,國家局 負責全國藥品注冊現(xiàn)場核查的組織協(xié)調(diào)和監(jiān)督管理 負責組織新藥、生物制品批準上市前的生產(chǎn)現(xiàn)場檢查 負責組織進口藥品注冊現(xiàn)場核查 負責組織對藥品審評過程中發(fā)現(xiàn)的問題進行現(xiàn)場核查 負責組織涉及藥品注冊重大案件的有因核查 組織協(xié)調(diào)和監(jiān)督管理、三種情形研制現(xiàn)場核查、四種情形生產(chǎn)現(xiàn)場檢

4、查,9,職責分工（二,藥品認證管理中心 負責新藥、生物制品批準上市前的生產(chǎn)現(xiàn)場檢查 二類藥品生產(chǎn)現(xiàn)場檢查 藥品審評中心 負責組織或參與對審評中發(fā)現(xiàn)的問題進行核查 可能涉及藥品研制現(xiàn)場核查和生產(chǎn)現(xiàn)場檢查,10,職責分工（三,省局 負責所受理藥品注冊申請的研制現(xiàn)場核查； 負責所受理已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑 注冊申請的生產(chǎn)現(xiàn)場檢查； 負責所受理仿制藥注冊申請的生產(chǎn)現(xiàn)場檢查； 負責所受理藥品生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)讓、變更處方和生產(chǎn) 工藝可能影響產(chǎn)品質(zhì)量等補充申請的生產(chǎn)現(xiàn)場檢 查； 負責本行政區(qū)域內(nèi)的有因核查。 所有受理品種的研制現(xiàn)場核查、四種情形生產(chǎn)現(xiàn)場檢查,11,職責分工（四,說明：研制工作跨省進行的藥

5、品注冊申請，研制現(xiàn)場核查工作由受理該申請的省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門負責，研制現(xiàn)場所在地省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)當予以協(xié)助,12,現(xiàn)場核查分類,新藥（報臨床和臨床后報生產(chǎn)） 新藥管理（報臨床、臨床后報生產(chǎn)、直接報生產(chǎn)） 仿制（報生產(chǎn)、報生產(chǎn)批臨床） 補充申請（生產(chǎn)工藝未變更、生產(chǎn)工藝變更,現(xiàn)場核查分類,新藥報臨床：僅進行研制現(xiàn)場核查，不抽樣。 依據(jù)：藥品注冊現(xiàn)場核查管理規(guī)定第8條,現(xiàn)場核查分類,新藥臨床后報生產(chǎn)：進行研制現(xiàn)場核查，抽取研制的連續(xù)3批樣品；同時進行臨床試驗核查（含生物等效性）；國家局藥審中心審評符合規(guī)定后由國家局藥品認證管理中心進行生產(chǎn)現(xiàn)場檢查，同時抽取1批樣

6、品。 依據(jù)：藥品注冊現(xiàn)場核查管理規(guī)定第6條、10條、13條、1518條,現(xiàn)場核查分類,新藥管理（化5，中7、8）報臨床：僅進行研制現(xiàn)場核查，不抽樣。 依據(jù)：藥品注冊現(xiàn)場核查管理規(guī)定第8條,現(xiàn)場核查分類,新藥管理（化5，中7、8）臨床后報生產(chǎn)：進行研制現(xiàn)場核查，抽取研制的連續(xù)3批樣品；同時進行臨床試驗核查（含生物等效性）；國家局藥審中心審評符合規(guī)定后由省局認證中心進行生產(chǎn)現(xiàn)場檢查，同時抽取1批樣品。 依據(jù)：藥品注冊現(xiàn)場核查管理規(guī)定第13條、2023條,現(xiàn)場核查分類,新藥管理（化5，中8）直接報生產(chǎn)：僅進行研制現(xiàn)場核查，抽取研制的連續(xù)3批樣品；國家局藥審中心審評完畢符合規(guī)定后由省局認證中心進行生產(chǎn)

7、現(xiàn)場檢查，同時抽取1批樣品。 依據(jù)：藥品注冊現(xiàn)場核查管理規(guī)定第13條、2023條,現(xiàn)場核查分類,仿制直接報生產(chǎn)：進行研制現(xiàn)場核查和生產(chǎn)現(xiàn)場檢查。同時抽取包括生產(chǎn)現(xiàn)場檢查批次的連續(xù)3批生產(chǎn)規(guī)模樣品。 依據(jù)：藥品注冊現(xiàn)場核查管理規(guī)定第6條，第2027條,現(xiàn)場核查分類,仿制（口服制劑）批臨床后報藥審中心（一報兩批）：口服制劑直接報生產(chǎn)，但國家局會先發(fā)進行生物等效性的臨床試驗批件，臨床試驗結(jié)束后，企業(yè)需打報告到注冊處申請生物等效性的現(xiàn)場核查，核查結(jié)束后隨省局藥品研制現(xiàn)場核查報告表+生物等效性資料一起報到國家局藥審中心。國家局審評符合要求，發(fā)生產(chǎn)批件。 依據(jù)：藥品注冊現(xiàn)場核查管理規(guī)定第11條,現(xiàn)場核查分

8、類,補充申請（生產(chǎn)工藝未變更）：僅進行生產(chǎn)現(xiàn)場檢查，同時抽取連續(xù)3批樣品。如變更生產(chǎn)場地，技術(shù)轉(zhuǎn)讓等。 依據(jù)：藥品注冊現(xiàn)場核查管理規(guī)定第30、32條,現(xiàn)場核查分類,補充申請（變更影響產(chǎn)品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝）：國家局藥審中心審評完畢符合規(guī)定后由省局認證中心進行生產(chǎn)現(xiàn)場檢查，同時抽取連續(xù)3批樣品。如改變生產(chǎn)工藝或國家局認為可能改變生產(chǎn)工藝的補充申請。 依據(jù)：藥品注冊現(xiàn)場核查管理規(guī)定第31、32條,生產(chǎn)現(xiàn)場檢查類型,第一種類型報仿制：生產(chǎn)現(xiàn)場檢查申請表5份，省局存檔1份，認證中心存檔1份，企業(yè)存檔1份，報國家局2份,生產(chǎn)現(xiàn)場檢查類型,第二種類型已批品種：均需向注冊處申請進行現(xiàn)場核查的請示原件1份 第一步

9、：生產(chǎn)現(xiàn)場檢查（以文號計）：生產(chǎn)現(xiàn)場檢查申請表3份，省局存檔1份，認證中心存檔1份，企業(yè)存檔1份+ 2份批件及其附件的復(fù)印件（省局和認證中心各1份）（依據(jù)國食藥監(jiān)注【2007】596號文，與省所上市前三批抽樣相結(jié)合，省局抽生產(chǎn)現(xiàn)場檢查批次樣品，另外2批樣品由省所抽樣；藥品批準文號的范圍為2007年10月1日前受理2007年10月1日后獲得文號注冊申請過程中未進行生產(chǎn)現(xiàn)場檢查的品種。 第二步：省局生產(chǎn)現(xiàn)場檢查報告 + 企業(yè)主動送到注冊處的生產(chǎn)現(xiàn)場檢查批次的1份省所檢驗報告書原件-省局出具同意藥品注冊生產(chǎn)通知書-企業(yè)才能生產(chǎn)銷售該品種,生產(chǎn)現(xiàn)場檢查類型,第三種類型補充申請：見附表，均為生產(chǎn)現(xiàn)場檢查

10、。生產(chǎn)現(xiàn)場檢查申請表原件4份（省局存檔1份，認證中心存檔1份，企業(yè)存檔1份，報國家局1份） 1、省局直接進行生產(chǎn)現(xiàn)場檢查（變更生產(chǎn)場地，技術(shù)轉(zhuǎn)讓等） 2、國家局審評完畢通知省局進行生產(chǎn)現(xiàn)場檢查（改生產(chǎn)工藝等,生產(chǎn)現(xiàn)場檢查類型,第四種類型待批品種或其他： 依據(jù)國食藥監(jiān)注【2007】596號，待批品種指2007年10月1日之后受理但未進行生產(chǎn)現(xiàn)場檢查品種，由國家局藥品審評中心通知企業(yè)（轉(zhuǎn)報省局）或直接通知省局（轉(zhuǎn)報企業(yè)）進行生產(chǎn)現(xiàn)場檢查。按新藥管理的生產(chǎn)現(xiàn)場檢查等,實施過程中有關(guān)問題,研制部分： 對于同時進行多品種研制的單位，查看原始記錄、儀器設(shè)備的使用記錄，其設(shè)備與檢測儀器在同時間重疊使用的情況

11、，人員同一時間出現(xiàn)在多個品種的試驗中，特別是檢驗人員交叉試驗情況、儀器的購入、調(diào)試與研制時間有出入。 原輔料等購入時間或供貨時間與樣品試制時間不對應(yīng)，購入量不滿足樣品試制的需求。 對照研究所用對照藥品無來源證明,27,實施過程中有關(guān)問題,對照品/標準品無中檢所購貨發(fā)票；工作對照品的制備、標化、賦值及使用管理等不嚴謹或不規(guī)范； 研究原始數(shù)據(jù)格式與所用的儀器設(shè)備不匹配；數(shù)據(jù)不合常理（如裝量等小數(shù)點的位數(shù)，非水滴定空白消耗值，卡氏測定不是每次標化滴定液,28,實施過程中有關(guān)問題,藥學(xué)研究的數(shù)據(jù)和圖譜方面 數(shù)據(jù)及圖譜溯源性問題比較突出 未提供數(shù)據(jù)和/或圖譜為結(jié)果提供支持 圖譜的規(guī)范性不符合要求 數(shù)據(jù)內(nèi)

12、容和格式不符合要求,29,實施過程中有關(guān)問題,數(shù)據(jù)圖譜溯源性問題 -第一類 同一單位不同品種，或不同單位同一品種/不同品種之間的研究資料的問題、實驗數(shù)據(jù)、照片/圖譜相同或有較明確證據(jù)的雷同，包括：研究資料中主要試驗數(shù)據(jù)一致，TLC照片特征明顯、可以確認相同，研究圖譜雷同（如HPLC圖譜峰形相似可以重疊并有多數(shù)峰或全部峰保留時間相同）等,30,實施過程中有關(guān)問題,數(shù)據(jù)圖譜溯源性問題-第二類 不同申請人申請原料藥的合成工藝路線相同，且經(jīng)試驗摸索確定的工藝條件相同（只是投料量按比例放大/縮小的）；不同申請人申請制劑的處方工藝類同，且經(jīng)試驗摸索確定的關(guān)鍵工藝參數(shù)完全相同,31,實施過程中有關(guān)問題,數(shù)據(jù)

13、圖譜溯源性問題-第三類 （同一品種）HPLC/GC圖譜各峰的保留時間、峰面積（和/或峰高）完全一致，或多個峰中僅個別峰有微小差別，或TLC照片完全一致，存在一圖多用的問題（包括：同一時間點不同批號樣品、不同時間點相同批號或不同批號樣品等）。 一點說明: 即使并非所有的峰保留時間或峰面積一致，但如果試驗日期相隔數(shù)日乃至數(shù)月仍出現(xiàn)較大的一致性，也在實際工作中幾乎不可能出現(xiàn)，即使單峰也是如此 同時考慮容量因子、圖譜類型、保留時間的有效位數(shù),32,某品種退審理由：經(jīng)審查，本品申報資料存在嚴重缺陷或雷同現(xiàn)象，如10號、14號資料中所附的所有圖譜都沒有詳細的試驗時間記錄。質(zhì)量標準中規(guī)定，有關(guān)物質(zhì)供試液濃度

14、為2.0mf/ml。含量測定供試液為0.5mg/ml，而14號資料中采用“取含量測定供試液作為有關(guān)物質(zhì)供試液,33,實施過程中有關(guān)問題,數(shù)據(jù)圖譜溯源性問題-第四類 HPLC色譜圖采集時間與運行時間矛盾 該項問題主要依據(jù)連續(xù)試驗得到的圖譜中的采集時間先于研究資料中方法規(guī)定的時間和圖譜顯示的試驗時間進行判定，還包括連續(xù)多張HPLC圖譜中運行時間與采樣時間銜接正好吻合的問題,34,實施過程中有關(guān)問題,數(shù)據(jù)圖譜溯源性問題-第五類 HPLC色譜圖保留時間與坐標軸標示矛盾，或數(shù)據(jù)表與圖中保留時間不一致,35,實施過程中有關(guān)問題,數(shù)據(jù)圖譜溯源性問題-第六類 不同申報單位或同一申報單位不同批號樣品的IR、粉末

15、X線衍射、UV、核磁共振等圖譜及相關(guān)數(shù)據(jù)（UV指波長和吸收度）完全一致,36,實施過程中有關(guān)問題,數(shù)據(jù)圖譜溯源性問題-第七類 HPLC色譜圖中各峰保留時間的絕對差值相同或呈規(guī)律性變化，不符合色譜行為的基本規(guī)律（包括：同一時間點不同批號樣品、不同時間點相同批號或不同批號樣品等,37,實施過程中有關(guān)問題,數(shù)據(jù)圖譜溯源性問題-第八類 效價測定中，抑菌圈數(shù)據(jù)相同；或微生物方法學(xué)研究中，試驗組的數(shù)據(jù)相同（包括：不同時間點、不同批號等,38,實施過程中有關(guān)問題,數(shù)據(jù)圖譜溯源性問題-第九類 圖譜信息部分存在明顯有悖常理之處 如某抗生素原料的資料14中圖148的采樣時間為“28：18：26” 如某頭孢類粉針的

16、資料14中一張HPLC圖譜中數(shù)據(jù)采集日期為“Jnn 05，2005”，而其它圖譜上日期均為Jun,39,實施過程中有關(guān)問題,我省某退審品種，退審理由之一定性研究加速試驗中有關(guān)物質(zhì)呈明顯下降趨勢，長期試驗0時兩規(guī)格各三批樣品的有關(guān)物質(zhì)約為1.261.29%，3至24個月時下降至0.71.0%左右，但36個月時又升高到2.0%左右，變化不合常理；同樣批號兩規(guī)格各三批樣品的自檢報告（報告日期2005.01.31）顯示有關(guān)物質(zhì)約為0.790.82%，而省所檢驗報告（報告日期2005.10.13）顯示有關(guān)物質(zhì)約為2.42.5%，二者相差較大。由于有關(guān)物質(zhì)檢查結(jié)果變異較大且未給予合理解釋，根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)無法

17、準確判斷本品中的雜質(zhì)情況，也無法對藥品質(zhì)量和穩(wěn)定性進行評價,40,實施過程中有關(guān)問題,未提供數(shù)據(jù)和/或圖譜為結(jié)果提供支持 既往品種中此種類型常有發(fā)生，尤以處方工藝研究中篩選數(shù)據(jù)和圖譜缺失、質(zhì)量研究和穩(wěn)定性中有關(guān)物質(zhì)圖譜缺失情況為多 常見穩(wěn)定性研究資料中只提供部分時間點的圖譜，不能了解有關(guān)物質(zhì)等的變化趨勢，無法對于產(chǎn)品穩(wěn)定性情況做出良好判斷，導(dǎo)致評價受限,41,實施過程中有關(guān)問題,某品種退審理由： 質(zhì)量研究資料中未提供有關(guān)物質(zhì)檢查的方法學(xué)驗證圖譜（TLC照片），無法判斷方法的可行性；同時，穩(wěn)定性研究資料中也未提供有關(guān)物質(zhì)檢查圖譜（TLC照片），無法評價藥品的穩(wěn)定性,42,實施過程中有關(guān)問題,圖譜

18、的規(guī)范性不符合要求 圖譜的排列次序不整齊，未建立與資料一一對應(yīng)的關(guān)系 缺少標題，不清楚每張圖譜的實際內(nèi)容 缺少必要信息（“禿頭”圖譜），對于進樣時間、打印時間等沒有體現(xiàn) 部分信息采用非統(tǒng)一術(shù)語，難以理解和評價,43,實施過程中有關(guān)問題,數(shù)據(jù)內(nèi)容和格式不符合要求 部分數(shù)據(jù)缺失 某注射液提供的研究數(shù)據(jù)不完整，例如滅菌工藝研究中，未提供滅菌前的含量測定、有關(guān)物質(zhì)檢查和pH檢查數(shù)據(jù)，也未提供滅菌后的有關(guān)物質(zhì)檢查數(shù)據(jù)，無法評價滅菌工藝選擇的合理性,44,實施過程中有關(guān)問題,數(shù)據(jù)內(nèi)容和格式不符合要求 前后數(shù)據(jù)不一致 某原料原報資料和補充資料中部分質(zhì)控項目例如酸度、熾灼殘渣等的數(shù)據(jù)前后有較大差距，且未能給予

19、合理解釋，導(dǎo)致無法確認研究數(shù)據(jù)的真實性,45,實施過程中有關(guān)問題,數(shù)據(jù)內(nèi)容和格式不符合要求 計算數(shù)據(jù)與圖譜信息不相符 對于需要通過計算獲得的數(shù)據(jù)，要特別關(guān)注計算過程的準確性，避免出現(xiàn)與圖譜信息不符，導(dǎo)致試驗數(shù)據(jù)出錯的情況，目前有部分研究資料出現(xiàn)該類問題,46,實施過程中有關(guān)問題,數(shù)據(jù)內(nèi)容和格式不符合要求 缺少具體內(nèi)容，如有關(guān)物質(zhì)檢查結(jié)果僅以“符合要求”標注 某粉針有關(guān)物質(zhì)檢查的方法學(xué)及穩(wěn)定性研究均未提供具體測定數(shù)據(jù)，所提供的HPLC圖譜上未標明相應(yīng)的保留時間、積分面積等必要的參數(shù)，無法確定有關(guān)物質(zhì)的具體數(shù)據(jù)以及限度的合理性,47,實施過程中有關(guān)問題,檢驗方法： 某品種退審理由：有關(guān)物質(zhì)檢查采用

20、含量測定項下的等度洗脫條件，未經(jīng)充分研究即棄用中國藥典收載的梯度洗脫條件。高溫、高濕、光照影響因素試驗結(jié)果均顯示，樣品放置10天后含量下降5%以上，而有關(guān)物質(zhì)增加上不到0.1%，提示所有方法不能有效檢出本品中可能存在的降解產(chǎn)物，根據(jù)現(xiàn)有結(jié)果，無法評價藥品質(zhì)量和穩(wěn)定性,48,實施過程中有關(guān)問題,藥理毒理資料 研究儀器購入時間與實驗時間的銜接性； 能飼養(yǎng)的動物數(shù)與實驗所需的動物數(shù)的一致 性； 動物的購置憑證上顯示的動物數(shù)量、購置 時間和申報資料的對應(yīng)性； 組織病理切片是否整理歸類，明確標示， 保存規(guī)范而完整,49,實施過程中有關(guān)問題,病理照片與根據(jù)照片所下的病理結(jié)論不一致。 過敏性、刺激性試驗的具

21、體方法未按照相應(yīng)的指導(dǎo)原則進行。 試驗項目缺項。如膏劑，除做過敏外，還需做皮膚刺激性試驗,50,實施過程中有關(guān)問題,處方工藝是國外授權(quán)的，其工藝篩選是否可免做？ 完全免不可以，因是生產(chǎn)場地發(fā)生變化，驗證工作仍要做,51,實施過程中有關(guān)問題,申報生產(chǎn)研制現(xiàn)場核查的（三批）樣品是否用上市包裝？如果全部包裝，易造成包材浪費（因不能上市銷售），是否可僅包裝部分？ 根據(jù)抽樣規(guī)定，因有隨機性的計算要求，如果不包裝完畢，無法實施抽樣的原則。可以不用上市的彩色標簽，打印標簽即可。 在附件2藥品研制情況申報表中已事先填寫了樣品試制批號、原輔料來源及用量、試制量等信息。抽樣表中有“抽樣量”和“完整包裝數(shù)量”等內(nèi)容

22、。有試制量也就能計算出包裝量，全部包裝還是部分包裝結(jié)合抽樣原則,52,實施過程中有關(guān)問題,申請報生產(chǎn)注冊申請時，要求樣品在本企業(yè)進行，但對“三新”的情況，報生產(chǎn)的樣品是在哪里做？ 辦法第63條已有明確規(guī)定。新開辦藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品生產(chǎn)企業(yè)新建藥品生產(chǎn)車間或者新增生產(chǎn)劑型的，其樣品生產(chǎn)過程應(yīng)當符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的要求。 批量問題如何把握？ 目前SFDA沒有具體規(guī)定，企業(yè)自己確定，根據(jù)設(shè)備、品種及以后上市生產(chǎn)量等進行估“量,53,實施過程中有關(guān)問題,研制現(xiàn)場核查可以委托研制方省局進行，只要受托方（省局）愿意即可。 對于真實性問題法規(guī)沒有“緩沖地帶”，有真實性問題一律否決！ 不允許原始記錄是申

23、報資料的翻版，原始記錄的信息量大于申報資料；如：對于制劑，在原始記錄中，有輔料種類的篩選、輔料用量的篩選、工藝參數(shù)的確定等研究內(nèi)容 關(guān)于輔料的問題：對于高風險品種（如注射劑）的輔料要采用注射級的、有文號的、有標準的輔料；對于其他劑型：盡可能采用藥用標準的輔料。 關(guān)于直接接觸藥品的包材問題：在對方有報告書的情況下，研究者仍需自檢,54,實施過程中有關(guān)問題,臨床部分 臨床研究在藥品有效期內(nèi)，因各種原因的影響完不成，是否可以換批號？ 方案中盡量采用同一個批號的樣品，但因藥品的有效期短（如生物藥）只能換批號時，應(yīng)專門建立一份文件，試驗藥的批號登記表，避免臨床因不同時段不同批號的試驗藥出現(xiàn)不同的結(jié)論（包

24、括療效和不良反應(yīng)）。 有時候病例入選困難，拖延了時間，怎么辦？ 如果確實因入選困難，解決的辦法：增加分中心，不要因此延時，過了樣品有效期而換樣品批號。只要是雙盲試驗，統(tǒng)計員與申請人在開始時對樣品已編號，換批號就不符合要求了,55,實施過程中有關(guān)問題,現(xiàn)行法規(guī)沒有要求每個分中心至少應(yīng)完成多少例病例，只要求試驗組與對照組是相同的比例。不能由申請人提供隨機表，必須是由統(tǒng)計單位產(chǎn)生隨機表。除有總表外，還有補充編碼表，按分中心、分層、分段給各分中心，隨機號不會重復(fù)。如果分中心A已完成，B中心慢，此時不能把B中心的隨機號調(diào)給A中心，只能從補充編碼中調(diào)配。 臨床試驗分在各地，現(xiàn)場檢查如何進行的？ 省局至少抽

25、查60醫(yī)院進行，到每個醫(yī)院里查60的病例。 對臨床樣品制備是否核查視情況而定，且是靜態(tài)地回顧性核查,56,實施過程中有關(guān)問題,臨床試驗核查常見問題: 臨床批件 無SFDA批件或批件效期已過； 倫理委員會 無倫理委員會批件或先實施、后批準； 知情同意書 知情同意書丟失或不完整，且無合理解釋； 受試者知情同意書缺乏受試者和/或研究者簽字,57,實施過程中有關(guān)問題,與臨床批件要求不符合 某品種退審理由之一：本品生物等效性試驗報告顯示，受試制劑和參比制劑均用溫開水200ml送服，給藥方式與本品藥物臨床試驗批件的要求不符,58,實施過程中有關(guān)問題,臨床試驗方案設(shè)計不合理 某品種退審理由：1、本品完成的生

26、物等效性試驗中方法學(xué)研究不完整，方法的靈敏度不能滿足測定的要求，不能進行等效性評價。2、試驗中單次給藥劑量（500mg）為批準單次用量（250mg）的2倍，此選擇缺乏依據(jù)且不符合臨床實際用量,59,臨床試驗方案設(shè)計不合理 某品種退審理由：本品生物等效性研究所用分析方法的靈敏度不能滿足生物樣本檢測要求，半數(shù)受試者的血藥濃度僅能測到12小時，未達到3個消除半衰期，同時血藥濃度測定采用峰高定量，但提供的色譜圖顯示丁咯地爾峰的峰形較差，無法用峰高準確定量。綜上，由于生物等效性試驗所用分析方法存在問題，無法對試驗結(jié)果進行評價,60,實施過程中有關(guān)問題,臨床試驗方案設(shè)計不合理 頭孢丙烯制劑：頭孢丙烯為順式

27、和反式的混合物，本品生物等效性研究只檢測了順式異構(gòu)體，未對反式異構(gòu)體進行檢測，不能真實反映血漿中頭孢丙烯的濃度。現(xiàn)血藥濃度測定的方法不可行，進而不能全面評價本品生物等效性研究結(jié)果。據(jù)藥品注冊管理辦法的第一百五十四條（三）不批準本品的仿制藥注冊申請,61,實施過程中有關(guān)問題,實施過程中有關(guān)問題,違背試驗方案 未按隨機編號入組，入組日期與編號順序不符，未按藥物編號依入組時間順序發(fā)放藥物； 入組受試者不符合納入或排除標準要求； 未完成方案規(guī)定檢查項目或未遵循規(guī)定的時間窗； 未記錄合并用藥或應(yīng)用禁用藥物,62,實施過程中有關(guān)問題,原始病例溯源 不能提供病例號； 住院病歷中無任何與藥物臨床試驗有關(guān)的記錄

28、或記錄不全； 門診受試者無門診病歷,63,實施過程中有關(guān)問題,檢查結(jié)果溯源 化驗檢查單存在信息不全（缺乏受試者姓名、編號、送檢時間和檢驗報告時間等）、檢驗檢查日期與試驗日期不一致； 化驗檢查單難以溯源（原始數(shù)據(jù)缺乏、丟失或暫時無法查詢,64,實施過程中有關(guān)問題,藥物管理 無藥物管理相關(guān)記錄或記錄不完整； 試驗用藥品數(shù)量在接受、使用、回收記錄上不一致，且與實際用量不一致； 藥物分發(fā)不當； 回收藥物數(shù)量異常； 藥物儲存不當或藥物已過效期仍用于臨床試驗； 試驗用藥檢驗報告所檢批號非臨床試驗用藥批號,65,實施過程中有關(guān)問題,原始病例、CRF表、申報資料內(nèi)容不一致： 用藥記錄、用法用量、療程； 合并用

29、藥情況未在CRF表中記錄，統(tǒng)計報告表中也未相應(yīng)體現(xiàn)，影響統(tǒng)計分析； 療效和安全性數(shù)據(jù)與CRF表記錄內(nèi)容不符； 基線情況不一致,66,實施過程中有關(guān)問題,CRF表中存在的常見問題 記錄內(nèi)容與所附化驗檢查單相應(yīng)數(shù)據(jù)前后不一致； CRF中的涂改現(xiàn)象，不能溯源； 統(tǒng)計報告或數(shù)據(jù)庫信息與CRF、原始病歷、甚至臨床試驗報告內(nèi)容不符,67,實施過程中有關(guān)問題,圖譜存在的問題 某品種退審理由：本品生物等效性試驗中血藥濃度測定采用外標法且用峰高定量，但提供的色譜圖未見明顯的可分辯的色譜峰，米諾環(huán)素峰的峰形不佳，用峰高定量準確度差，試驗數(shù)據(jù)不可靠。同時，未提供隨行標準曲線數(shù)據(jù)和用于計算結(jié)果的回歸方程,68,實施過

30、程中有關(guān)問題,臨床試驗過程中的不良事件 原始病例中無AE記錄； AE未記錄于CRF中； 日記卡記錄的AE未在CRF或/和原始病例中記錄 不按規(guī)定報告SAE,69,實施過程中有關(guān)問題,生產(chǎn)現(xiàn)場檢查部分 3+6類的品種如何檢查？ 36類的品種，當前還必須將原料和制劑分別申請分別檢查，因為認證中心只有新藥和生物制品的生產(chǎn)現(xiàn)場檢查的職責，而省局負責的生產(chǎn)現(xiàn)場檢查內(nèi)容較多，這在當前不宜相互替做，并且在具體程序運作上也存在障礙,70,實施過程中有關(guān)問題,對于省局負責的如仿制藥（6類）如何檢查？ 2批靜態(tài)，1批是動態(tài)。 補充：辦法第77條規(guī)定：“并應(yīng)當根據(jù)申請人提供的生產(chǎn)工藝和質(zhì)量標準組織進行生產(chǎn)現(xiàn)場檢查，現(xiàn)場抽取連續(xù)生產(chǎn)的3批樣品，送藥品檢驗所檢驗”。 此段法規(guī)文字描述是要抽樣3批，但沒有表述“生產(chǎn)現(xiàn)場檢查”3批,71,實施過程中有關(guān)問題,驗證三批與動態(tài)三批是否可合二為一，一起檢查？ 辦法怎么要求怎么做，SFDA不評判