基于PPARs靶標(biāo)改善胰島素抵抗的中藥活性成分研究進(jìn)展

1、基于PPARs靶標(biāo)改善胰島素抵抗的中藥活性成分研究進(jìn)展過氧化物酶體增殖物激活受體（PPARs）是一類與糖脂代謝、胰島素敏感性有關(guān)的核轉(zhuǎn)錄因子，激活PPARs靶標(biāo)可以治療由胰島素抵抗引起的2型糖尿病、肥胖、高血壓等代謝性疾病。中藥治療胰島素抵抗具有多層次且持久溫和的優(yōu)點(diǎn)，近年來有文獻(xiàn)報(bào)道，多種中藥活性成分被證明能夠通過激活PPARs靶點(diǎn)改善胰島素抵抗，引起國(guó)內(nèi)外廣泛關(guān)注。該文概述了胰島素抵抗與PPARs的病理機(jī)制，總結(jié)了以PPARs為靶標(biāo)改善胰島素抵抗的中藥活性成分，為開發(fā)中藥新藥提供一定參考。PPARs靶標(biāo)；中藥；活性成分；胰島素抵抗；糖脂代謝；2型糖尿病胰島素抵抗是2型糖尿病的一個(gè)早期主要病

2、理特征，還會(huì)導(dǎo)致肥胖、脂質(zhì)代謝異常、高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、多囊卵巢綜合征等代謝性疾病【1】。研究發(fā)現(xiàn)，核轉(zhuǎn)錄因子過氧化物酶體增殖物激活受體（PPARs）可作為藥物靶標(biāo)改善胰島素抵抗，調(diào)節(jié)糖脂代謝。目前，基于PPARs結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)治療胰島素抵抗的西藥主要是噻唑烷二酮類，該類藥物中羅格列酮和吡格列酮已上市，可有效降低血漿中甘油三酯的水平和胰島素抵抗，但可能引起肥胖、水腫，少量肝毒性等不良反應(yīng)。近年來，研究發(fā)現(xiàn)很多中藥活性成分可以激活PPARs靶點(diǎn)，這對(duì)開發(fā)治療胰島素抵抗的中藥新藥具有重要價(jià)值。1胰島素抵抗胰島素抵抗（insulinresistance，IR）是指正常劑量的胰島素產(chǎn)生低于正常生物學(xué)效應(yīng)的

3、現(xiàn)象，由環(huán)境因素、遺傳因素、混合性因素幾大類引起【4】。胰島素的靶器官主要有脂肪細(xì)胞、肌肉細(xì)胞和肝臟細(xì)胞。脂肪細(xì)胞是胰島素作用的重要靶點(diǎn)和糖脂代謝的主要場(chǎng)所，一旦脂肪細(xì)胞出現(xiàn)胰島素抵抗，葡萄糖攝取就會(huì)減少，血漿中甘油三酯（TG）增加，游離脂肪酸（FFA）明顯升高。脂肪細(xì)胞還能分泌多種與胰島素抵抗密切相關(guān)的細(xì)胞因子，某些脂肪細(xì)胞因子及過度分泌的FFA會(huì)對(duì)胰島β細(xì)胞產(chǎn)生毒性，加重糖脂代謝的紊亂【5】。2PPARs及配體介紹核轉(zhuǎn)錄因子過氧化物酶體增殖物激活受體（peroxisomeproliferators-activatedreceptors，PPARs）屬于核受體超家族的成員。PPAR

4、s包括3種亞型，PPARα，PPARβ（或稱PPARδ）以及PPARγ，這3種亞型在結(jié)構(gòu)及功能上均有差異【6】。PPARα主要表達(dá)于脂肪酸分解代謝速度較快的棕色脂肪細(xì)胞中，其次表達(dá)于肝、腎、心臟、骨骼肌細(xì)胞中，PPARα可以通過多種途徑調(diào)節(jié)膽固醇和游離脂肪酸【7】。PPARβ的表達(dá)較為廣泛，在脂肪酸的分解代謝、能量代謝及膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)中起一定作用，但缺乏強(qiáng)有力和選擇性的配體。PPARγ根據(jù)其mRNA啟動(dòng)子和拼接方式不同可分為PPARγ1，PPARγ2，PPARγ3，P

5、PARγ44個(gè)亞型，主要表達(dá)于脂肪組織中，其次表達(dá)于腎、脾、肝臟、小腸、骨骼肌和巨噬細(xì)胞中，已被證明對(duì)調(diào)節(jié)糖脂代謝有著重要的作用。PPARs存在天然配體和人工合成配體2類，天然配體如脂肪酸、亞油酸、亞麻酸、花生四烯酸、前列腺素等，人工合成配體如噻唑烷二酮類降糖藥物和貝特類降脂藥物，有些中藥活性成分也可作為PPARs的配體。PPARs與配體結(jié)合后被激活，再與維甲酸（RXR）受體形成異源二聚體，激活細(xì)胞轉(zhuǎn)錄機(jī)制，導(dǎo)致下游基因表達(dá)發(fā)生變化，從而調(diào)控一系列代謝過程，如糖脂代謝，抗炎作用，脂肪形成及胰島素敏感性等。3PPARs與胰島素抵抗的關(guān)系PPARs可以被看作胰島素抵抗的重要治療靶點(diǎn)，其

6、激動(dòng)劑可通過多種途徑改善胰島素的敏感性。其中PPARγ與胰島素抵抗機(jī)制的相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道較多，第1種可能的機(jī)制，藥理性激活脂肪組織中PPARγ水平，提高細(xì)胞儲(chǔ)脂功能，增加脂肪組織中TG含量，降低血液、肝臟、肌肉中FFA和TG的含量，從而降低肝臟和肌肉的脂毒性作用，增加胰島素敏感性。第2種可能的機(jī)制，PPARγ激動(dòng)劑通過調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子改善胰島素敏感性，這些因子包括腫瘤壞死因子-α（tumorneerososfactoralpha，TNF-α）、瘦素（leptin）、脂聯(lián)素（adiponectin）、抵抗素（resistin）等，

7、它們經(jīng)血液循環(huán)到達(dá)其他組織，對(duì)糖脂代謝系統(tǒng)產(chǎn)生影響，比如PPARγ通過抑制JAK-STAT途徑減少瘦素合成，從而阻斷瘦素對(duì)胰島素分泌的抑制作用。第3種可能的機(jī)制，PPARγ通過直接激活胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路PI-3K/PKB（磷脂酰肌醇激酶-3激酶/蛋白激酶B）途徑，增加外周組織GLUT-4的基因表達(dá)，從而促進(jìn)對(duì)葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)和攝取，減輕胰島素抵抗。4中藥活性成分激活PPARs的現(xiàn)狀目前，已發(fā)現(xiàn)紅景天提取物、銀杏葉提取物、余甘子提取物等對(duì)大鼠的胰島素抵抗具有顯著的改善作用，可以明顯降低高脂飲食誘導(dǎo)的高脂胰島素抵抗大鼠血清中TG，TC及FFA濃度，降低FINS水平，調(diào)節(jié)FPG平

8、衡，增加GIR，上調(diào)PPARγ的mRNA表達(dá)，從而提高胰島素敏感性。此外，人參皂苷能夠上調(diào)糖尿病患者細(xì)胞內(nèi)PPARγ的表達(dá)水平，激活促進(jìn)肝臟組織PI3K磷酸化及肌肉組織GLUT-4的表達(dá)，從而產(chǎn)生對(duì)糖脂代謝有益的調(diào)節(jié)。小檗堿能夠促進(jìn)葡萄糖攝取，抑制脂肪細(xì)胞分化和相關(guān)基因PPARγ和CAAT/EBPα的mRNA表達(dá)水平，其改善胰島素抵抗的作用機(jī)制不同于PPARγ激動(dòng)劑羅格列酮，在促進(jìn)細(xì)胞葡萄糖攝取的同時(shí)不會(huì)導(dǎo)致脂質(zhì)的聚積。熊果酸具有PPARα/γ雙重激動(dòng)作用，可以通過激動(dòng)PPARα/γ從而

9、抑制調(diào)節(jié)肝內(nèi)糖異生的重要限速酶PEPCK的表達(dá)，具有在增強(qiáng)胰島素敏感性同時(shí)不增加體重的優(yōu)勢(shì)。本文將近年來基于PPARs靶標(biāo)改善胰島素抵抗的中藥活性成分總結(jié)見表1。5小結(jié)中藥治療由胰島素抵抗產(chǎn)生的2型糖尿病等代謝性疾病，具有雙向調(diào)節(jié)、多層次、多靶點(diǎn)、毒副作用少的優(yōu)勢(shì)，從根本上改善胰島素抵抗，具有西藥無法比擬的獨(dú)特優(yōu)點(diǎn)。PPARs作為治療此類疾病的關(guān)鍵靶標(biāo)，正受到科研工作者的極大關(guān)注。目前，已發(fā)現(xiàn)多種激活PPARs靶點(diǎn)的中藥活性成分，如葛根素、人參皂苷、黃芪多糖、小檗堿、白藜蘆醇等，但大部分研究處于初步探索階段，仍存在一些不足，如中藥活性成分?jǐn)?shù)量多且結(jié)構(gòu)復(fù)雜，其改善胰島素抵抗的作用機(jī)制不夠確切，相

10、關(guān)臨床研究較少。隨著胰島素抵抗及PPARs研究的不斷深入，從天然產(chǎn)物中尋找并開發(fā)新型的PPARs天然激活劑，對(duì)更加安全有效地治療2型糖尿病、改善脂肪代謝紊亂等相關(guān)疾病具有重要的意義?！?】AzimS，BakerWL，WhiteWB.Evaluatingcardiovascularsafetyofnoveltherapeuticagentsforthetreatmentoftype2diabetesmellitus.CurrCardiolRep，2014，16（11）：541.【2】SoccioRE，ChenER，LazarMA.Thiazolidinedionesandthepromiseof

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