中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物

1、第二章 中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物,鎮(zhèn)靜催眠藥（Sedativehypnotics） 抗癲癇藥（Antiepileptics） 抗精神失常藥（Antipsychiatric drugs） 抗抑郁藥 鎮(zhèn)痛藥 中樞興奮藥,鎮(zhèn)靜催眠藥： 使人的緊張、煩躁、失眠等精神過度興奮受到抑制，使人變?yōu)槠届o、安寧，進入睡眠狀態(tài)。 抗精神失常藥： 在不影響意識的條件下能控制躁動、焦慮、憂郁及消除幻覺，使人產(chǎn)生安定作用，加大劑量不會引起麻醉,第一節(jié)鎮(zhèn)靜催眠藥,苯二氮 類 巴比妥類 其它類,一、苯二氮 類藥物Benzodiazepines,結(jié)構(gòu)改造,N上的O和脒的結(jié)構(gòu)都不是活性必要部分 5位芳環(huán)上引入Cl,F；7位引入NO2可

2、使作用增強 代謝研究：去甲基和氧化 1,2位駢入三氮唑、咪唑 4,5位駢入四氫噁唑環(huán) 以噻吩環(huán)代替苯環(huán),構(gòu)效關(guān)系,A環(huán)部分 B環(huán)部分 C環(huán)部分,作用機理,與中樞的氨基丁酸（GABA）的功能有關(guān)。 藥物占據(jù)受體時，可促進GABA與受體結(jié)合而使Cl-通道開放的頻率增加，而出現(xiàn)鎮(zhèn)靜、催眠等作用,地西泮的合成,3-苯-5氯恩呢的合成,二、巴比妥類藥物的發(fā)展歷史,三、巴比妥類藥物（Barbiturates,結(jié)構(gòu)通式,取代丙二酸和脲素縮合而成的環(huán)狀酰脲,三種內(nèi)酰亞胺結(jié)構(gòu),異戊巴比妥5-乙基-5-（3-甲基丁基）-2，4，6（1H，3H，5H）嘧啶三酮,異戊巴比妥的理化性質(zhì),溶解性 鈉鹽的穩(wěn)定性 鑒別,鈉鹽

3、水溶液不穩(wěn)定,異戊巴比妥鈉水溶液不穩(wěn)定，易水解，故其注射液須制成粉末，密封于安瓿，現(xiàn)配現(xiàn)用。 鑒別： 1、用過量的硝酸銀試液，可生成白色的二銀鹽沉淀。（巴比妥類藥物的鑒別通法） 2、與吡啶和硫酸銅試液作用生成紫蘭色的絡(luò)合物,常見的巴比妥類藥物,思考題,1. 生理PH7.4，巴比妥酸pKa4.2，5-苯基巴比妥酸pKa3.75，苯巴比妥pKa7.29，試問它們有無鎮(zhèn)靜催眠活性，為什么？ 2.應(yīng)用藥物代謝知識比較苯巴比妥、異戊巴比妥、司可巴比妥、硫噴妥鈉、海索比妥作用時間長短，并說明理由。（結(jié)構(gòu)P11,理化性質(zhì)及穩(wěn)定性,弱酸性 成鹽性 水解性,構(gòu)效關(guān)系,C5位上的取代：兩個H必須同時被取代，48

4、C2氧的改變 1位N原子上的改變,體內(nèi)代謝,最主要的為C5位取代基的氧化： 主要產(chǎn)物醇或酸 含雙鍵 環(huán)氧物 二醇化合物 N-烴基化合物 N-去甲 含S化合物 脫S反應(yīng) 開環(huán)代謝,合成反應(yīng),苯巴比妥的合成,四、其它類藥物,醛類 氨基甲酸酯類 喹唑酮類 吡咯酮類 咪唑并吡啶類,第二節(jié) 抗癲癇藥（Antiepileptics,癲癇發(fā)作：突然性、短暫性、反復(fù)性 病因：腦灰質(zhì)神經(jīng)元群過度放電 癥狀表現(xiàn)：全身性發(fā)作（大發(fā)作和小發(fā)作等）、部分性發(fā)作 (Valentine,結(jié)構(gòu)分類,一）巴比妥類及其同型物 （二）乙內(nèi)酰脲類、噁唑烷酮類、丁二酰 亞胺類 （三）苯二氮 類 （四）二苯并氮雜 類 （五）其他類,第三

5、節(jié) 抗精神失常藥（Antipsychiatric drugs,抗精神病藥 抗焦慮藥 抗抑郁藥和抗躁狂藥,抗精神病藥,病因：腦內(nèi)多巴胺神經(jīng)系統(tǒng)的功能亢進，使腦部多巴胺過量或多巴胺受體超敏所致。 藥理效應(yīng)：阻斷多巴胺受體 用途：消除幻覺、妄想，減輕精神運動過度激動，激發(fā)精神消沉患者,抗精神病藥,吩噻嗪類 硫雜蒽類 丁酰苯類 二苯氮卓類,一） 吩噻嗪類（Phenothiazines,結(jié)構(gòu)改造： 1）2位Cl原子被乙?；?、三氟甲基取代 2）N10側(cè)鏈二甲氨基被堿性雜環(huán)取代（哌嗪、哌啶,長效藥物,2. 構(gòu)效關(guān)系,1）吩噻嗪環(huán)取代：2-位 2）N10側(cè)鏈的修飾：3個碳原子的鏈長是必需的，利用側(cè)鏈的醇羥基制

6、成前藥可延長作用時間 3）吩噻嗪母核中的S原子和N原子的修飾： - S - - CH=CH - N - =C,N，N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺鹽酸鹽,口服吸收規(guī)律性不強，具個體差異性。 鑒別： 1、遇硝酸顯紅色（吩噻嗪類化合物的共有反應(yīng)） 2、與三氯化鐵水溶液顯紅色,體內(nèi)代謝和穩(wěn)定性,不穩(wěn)定性： 易氧化性 光毒化反應(yīng),合成吩噻嗪母核,氯丙嗪的合成,奮乃靜的合成,二）噻噸類（Thioxanthenes,三）丁酰苯類（Butyrophenones,1-（4-氟苯基）-4-4-（4-氯苯基）-4-羥基-1-哌啶基-1-丁酮,構(gòu)效關(guān)系,?；cN之間間隔3個C N為叔胺結(jié)構(gòu)，常為哌啶基

7、，對位常有取代基。 苯環(huán)對位F取代有較高的活性 羰基為必需基團,四）苯酰胺類,五）苯并氮卓類,六）氫化吲哚酮類,二、抗焦慮藥,在中腦邊緣葉降低NAD和5HT的更新代謝，增強 GABA的活性,第四節(jié) 抗抑郁藥,NAD重攝取抑制劑 5-HT重攝取抑制劑 單胺氧化酶抑制劑 非典型抗抑郁藥,N上的O的結(jié)構(gòu)都不是活性必要部分,地西泮的理化性質(zhì),溶解性 穩(wěn)定性 體內(nèi)代謝,地西泮的水解開環(huán),體內(nèi)代謝,5位芳環(huán)上引入Cl,F,7位引入NO2,返回,代謝產(chǎn)物研究,奧沙西泮的水解開環(huán),返回,鑒別,奧沙西泮：先水解再重氮化，然后與-萘酚偶合生成橙色的偶氮化合物。 地西泮：與碘化鉍鉀生成橘紅色,返回,1,2位駢入三氮

8、唑、咪唑,返回,4,5位駢入四氫噁唑環(huán),返回,以噻吩環(huán)代替苯環(huán),返回,A環(huán)部分,7-位引入吸電子的-X、-NO2、-CF3等可增強活性； A環(huán)被其它雜環(huán)（吡啶、噻吩）取代，仍有較好的生理活性,返回,B環(huán)部分,七元亞胺-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)是產(chǎn)生生理活性的必需部分。 1-位引入-CH3可增強活性，當(dāng)1-位-CH3 代謝脫去時，仍保留活性； 2-位C=O若用2個H或S原子代替，則活性下降；（例外） 1，2-位雜環(huán)稠合，可保留活性； 3-位的一個H可被-OH取代，但活性稍有下降而毒性極低。 4，5-位雙鍵為活性必需；4,5-位駢入雜環(huán)仍有活性。 5-位苯基為必需基團,返回,C環(huán)部分,5-位苯環(huán)的鄰位引入一取代

9、的F或Cl原子可增大活性,返回,巴比妥類在pH 7.4時的解離情況,返回,弱酸性,pKa1 8；pKa2 12 C5位具有吸電子基，酸度略有加強； C5位具有推電子基，酸度略有下降 C2硫代則酸度增大 N-CH3取代酸度下降,返回,與重金屬離子成鹽,返回,水解性,返回,醛類,返回,氨基甲酸酯類,返回,喹唑酮類,返回,吡咯酮類,返回,咪唑并吡啶類（新型催眠藥，現(xiàn)已成為歐美國家的主要鎮(zhèn)靜催眠藥,返回,穩(wěn)定性 同類藥物（佐匹克隆,返回,巴比妥類及其同型物,返回,乙內(nèi)酰脲類、噁唑烷酮類、丁二酰亞胺類,通式,5，5-二苯基-2，4-咪唑烷二酮鈉鹽,穩(wěn)定性,苯妥英鈉為白色粉末，空氣中放置微有引濕性，吸收二

10、氧化碳分解成苯妥英，故應(yīng)密閉保存。 由于分子中有環(huán)狀酰脲結(jié)構(gòu)，與堿加熱會分解（見P22） 水溶液加入HgCl2可生成白色沉淀，該沉淀在氨試液中不溶,口服吸收慢，個體差異大，需進行血藥濃度檢測以確定給藥次數(shù)和用量。 具有肝酶強誘導(dǎo)作用，合并用藥時會加快另一藥物的代謝速度，降低血藥濃度。 是治療癲癇大發(fā)作的首選藥，對小發(fā)作無效,返回,苯二氮卓類,返回,二苯并氮雜卓類,返回,卡馬西平的穩(wěn)定性,干燥和室溫下穩(wěn)定 需避光保存（光照下生成二聚物或氧化產(chǎn)物,4-（4-氯苯基）-（5-氟-2-羥基苯基）-甲叉基氨基丁酰胺,返回,NAD重攝取抑制劑（三環(huán)類,N，N-二甲基-10，11-二氫-5H-二苯并b，f氮雜卓-5-丙胺鹽酸鹽,返回,5-HT重攝取抑制劑,返回,單胺氧化酶抑制劑,返回,思考題,1. 生理PH7.4，巴比妥酸pKa4.2，5-苯基巴比妥酸pKa3.75，苯巴比妥pKa7.29，試問它們有無鎮(zhèn)靜催眠活性，為什么？ 2.應(yīng)用藥物代謝知識比較苯巴比妥、異戊巴比妥、司可巴比妥、硫噴妥鈉、海索比妥作用時間長短，并說明理由,3.簡述苯二