臨床療效及疾病預(yù)后研究課件

1、臨床療效及疾病預(yù)后研究,臨床療效和疾病預(yù)后研究,臨床療效及疾病預(yù)后研究,科學(xué)研究證據(jù),心肌梗死后心律失常是否應(yīng)常規(guī)應(yīng)用I類抗心律失常藥 過去的臨床藥理實驗表明，恩卡尼(Encainide)和氟卡尼(F1ecainide)能降低AMI病人室性心律失常的發(fā)生率。 19871988年，歐美多中心合作進行了著名的“心律失常抑制試驗”，從選擇的2315例研究對象的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，服藥組病死率明顯高于安慰劑對照組(分別為45和12)，從而否定了這一療法，美國隨即禁止恩卡尼的生產(chǎn)，并限制了氟卡尼的應(yīng)用,臨床療效及疾病預(yù)后研究,科學(xué)研究證據(jù),阿司匹林對急性心肌梗死的療效 阿司匹林對冠心病心肌梗死的療效直至80年代初

2、期仍有較大爭論。 歐美等多國組織了多中心臨床試驗，觀察了17000例病人，結(jié)果證實口服阿司匹林 (1625mgd4周)可顯著降低AMI患者發(fā)生心肌梗死后35天的病死率，減少非致命再梗死。 1988年，ISIS-2多中心臨床試驗結(jié)果發(fā)表以后，在世界范圍內(nèi)開始廣泛使用阿司匹林治療AMI，使用率高達70-80，AMI臨床治療水平無疑大大提高,臨床療效及疾病預(yù)后研究,科學(xué)研究證據(jù),受體阻滯劑與充血性心力衰竭 藥理實驗證明，受體阻滯劑可抑制心肌收縮，不利于充血性心力衰竭的改善。 多中心臨床試驗肯定了受體阻滯劑的療效，使臨床決策由不用受體阻滯劑轉(zhuǎn)為合理使用受體阻滯劑,臨床療效及疾病預(yù)后研究,第一節(jié) 概述,

3、一、流行病學(xué)實驗的概念 流行病學(xué)實驗（epidemiological experiment），也即實驗流行病學(xué)(experimental epidemiology)，是將滿足實驗?zāi)康牡娜巳弘S機地分為實驗組和對照組（或不同水平試驗組），由研究者有控制地給予實驗組人群實驗措施或干預(yù)措施，對照組不給，隨訪并比較兩組（或多組）人群的結(jié)局，從而判斷該措施是否有效及效果大小。 二、流行病學(xué)實驗的特點 1.人為施加干預(yù) 2.隨機化 3.設(shè)立嚴格的對照組 4.前瞻觀察效應(yīng),臨床療效及疾病預(yù)后研究,三、流行病學(xué)實驗的分類 按所選研究對象分類 臨床試驗(clinical trial) ：研究對象基本單位是病人個體

4、。是用來檢驗或確定某事物（如藥物）質(zhì)量、安全性、價值或有用性的實驗。 現(xiàn)場試驗(field trial) ：以未患所研究疾病的人為研究對象。在一定區(qū)域或?qū)嵉丨h(huán)境下進行。研究期間長，受控條件較差。其處理分配單位是個體。 社區(qū)干預(yù)試驗(community intervention trial) ：也叫社區(qū)干預(yù)項目（community intervention program，CIP）或者社區(qū)實驗(community trial)，其研究對象基本單位是社區(qū)人群而不是個體。有些實驗研究不適合以個體為單位來進行，而更適合于以社區(qū)或某一地理區(qū)域為單位來劃分實驗組和對照組，如食鹽加碘預(yù)防地方性甲狀腺腫、自來

5、水加氟預(yù)防齲齒等,臨床療效及疾病預(yù)后研究,按設(shè)計方法分類 隨機化對照試驗 類實驗(quasi-trial)又稱半試驗(semi-trial)： 一個完全的流行病學(xué)實驗必須具備前瞻性、合理設(shè)置對照、干預(yù)措施和隨機化分組四個基本特征，如果一項實驗研究缺少一個或幾個基本特征，這種實驗研究叫類試驗。 通常為有對照組但沒有隨機分配，或完全沒有對照組，受控條件差,三、流行病學(xué)實驗的分類,臨床療效及疾病預(yù)后研究,第二節(jié) 臨床療效研究,一、臨床療效研究的重要性 臨床治療本身的復(fù)雜性 許多疾病產(chǎn)生的機理并未完全了解，多病因共同作用 治療措施本身可以對人體產(chǎn)生多方面的作用 人體疾病的復(fù)雜性：輕重、病程、并發(fā)癥、藥

6、物間的作用 避免下結(jié)論時的主觀性,臨床療效及疾病預(yù)后研究,二、臨床療效研究的特點,首選臨床試驗。 （一）具有實驗性研究的特性：設(shè)計時應(yīng)遵循 四大原則 （二）研究對象具有特殊性 （三）要考慮醫(yī)學(xué)倫理學(xué)問題 （四）要科學(xué)評價臨床療效,臨床療效及疾病預(yù)后研究,設(shè)立對照的原則 影響臨床試驗結(jié)果的因素： 1、不能預(yù)知的結(jié)局 不設(shè)立可比的對照組，則很難與預(yù)防措施的真實效果區(qū)分開 2、霍桑效應(yīng)：由人的心理作用引起的藥物的非特異性效應(yīng)，通常指正性作用。 3、安慰劑效應(yīng)：某些疾病患者由于依賴醫(yī)藥而表現(xiàn)的一種正向心理效應(yīng)。 4、疾病自行緩解 5、潛在的未知因素的影響,臨床療效及疾病預(yù)后研究,設(shè)置對照的意義,1、

7、科學(xué)地評定藥物療效或措施效果 2、 排除非研究因素對療效的影響 3、 確定治療的毒副反應(yīng)的正確方法,臨床療效及疾病預(yù)后研究,隨機化原則,Fisher在1935年首先提出隨機化概念并應(yīng)用在農(nóng)業(yè)實驗中,Ronald Aylmer Fisher,臨床療效及疾病預(yù)后研究,隨機化原則 兩層含義： 隨機抽樣 即每個患者有同等機會被抽中?？刂七x擇偏倚。 隨機分組 每個受試者進入各組的概率相等，也就使得非處理因素在組間的分配是比較均衡的，樣本越大均衡程度越高?？刂苹祀s偏倚。 隨機隨便,臨床療效及疾病預(yù)后研究,盲的原則 減少信息偏倚 重復(fù)原則,臨床療效及疾病預(yù)后研究,首選臨床試驗。 （一）具有實驗性研究的特性：

8、設(shè)計時應(yīng)遵循 四大原則 （二）研究對象具有特殊性 （三）要考慮醫(yī)學(xué)倫理學(xué)問題 （四）要科學(xué)評價臨床療效,二、臨床療效研究的特點,臨床療效及疾病預(yù)后研究,二、臨床療效研究的特點,首選臨床試驗。 （一）具有實驗性研究的特性：設(shè)計時應(yīng)遵循 四大原則 （二）研究對象具有特殊性 （三）要考慮醫(yī)學(xué)倫理學(xué)問題 （四）要科學(xué)評價臨床療效,臨床療效及疾病預(yù)后研究,臨床試驗中的道德問題,赫爾辛基宣言 關(guān)于醫(yī)學(xué)研究中道德問題 世界醫(yī)學(xué)協(xié)會 1960發(fā)表，1964在世界醫(yī)學(xué)大會上宣讀，1975正式通過 我國藥品臨床試驗管理規(guī)范第三章對“受試者的權(quán)益保障”做了明確規(guī)定：倫理委員會和知情同意書是保障受試者權(quán)益的主要措施,

9、臨床療效及疾病預(yù)后研究,知情同意,知情同意（Informed Consent Form）：指向受試者告知一項試驗的各個方面情況后，受試者自愿確認其同意參加該項臨床試驗的過程，須以簽名和注明日期的知情同意書作為文件證明,臨床療效及疾病預(yù)后研究,知情同意書,知情同意書（Informed Consent Form）：是每位受試者表示自愿參加某一試驗的文件證明。語言要通俗,對于不良反應(yīng)要充分說明,臨床療效及疾病預(yù)后研究,知情同意書,第十四條：研究者需要向受試者說明的詳細情況： 受試者應(yīng)自愿參加，有權(quán)在任何時候退出而不會遭到歧視或報復(fù)，其醫(yī)療待遇與權(quán)益不受影響 參加試驗及在試驗中的個人資料保密 試驗?zāi)康?/p>

10、、過程、檢查操作等，受試者可能的受益與風(fēng)險 可供選用的其他治療方法以及符合赫爾辛基宣言規(guī)定的受試者的權(quán)利和義務(wù)等 發(fā)生損害時可獲得的治療和補償 給受試者充分的考慮、了解時間,臨床療效及疾病預(yù)后研究,倫理委員會,倫理委員會（Ethics Committee）： 應(yīng)有從事非醫(yī)藥相關(guān)專業(yè)的工作者、法律專家及其他單位的委員，至少五人組成，并有不同性別的委員。倫理委員會的組成和工作獨立，不受任何參與試驗者的影響 其職責(zé)為核查臨床試驗方案及附件是否合乎道德，并為之提供公眾保證，確保受試者的安全、健康和權(quán)益受到保護。該委員會的組成和一切活動不應(yīng)受臨床試驗組織和實施者的干擾或影響,臨床療效及疾病預(yù)后研究,倫理

11、委員會,臨床試驗開始前，試驗方案需經(jīng)倫理委員會審議同意并簽署批準意見后方能實施。 在試驗進行期間，試驗方案的任何修改均應(yīng)經(jīng)倫理委員會批準后方能執(zhí)行； 試驗中發(fā)生任何嚴重不良事件，均應(yīng)向倫理委員會報告,臨床療效及疾病預(yù)后研究,倫理委員會,審議內(nèi)容： 研究者的資格、經(jīng)驗，人員、設(shè)備條件 試驗方案是否適當 受試者的入選方法及獲取知情同意書的方法 受試者因參加試驗而受到損害甚至發(fā)生死亡時，給予治療或保險措施,臨床療效及疾病預(yù)后研究,二、臨床療效研究的特點,首選臨床試驗。 （一）具有實驗性研究的特性：設(shè)計時應(yīng)遵循 四大原則 （二）研究對象具有特殊性 （三）要考慮醫(yī)學(xué)倫理學(xué)問題 （四）要科學(xué)評價臨床療效,

12、臨床療效及疾病預(yù)后研究,三、臨床療效研究的方法,一）隨機對照試驗 1、概念 將病人隨機分為實驗組和對照組，對實驗組施予干預(yù)措施，對照組不給，隨訪并比較兩組人群的結(jié)局，以判斷干預(yù)措施的效果。 2、特點,臨床療效及疾病預(yù)后研究,2）確定研究人群 選擇研究對象的原則： 受試者應(yīng)能獲得健康效益 診斷標準明確，應(yīng)有入選和排除標準 盡可能選擇癥狀和體征明顯的研究對象 盡量選擇依從者作為研究對象 符合納入標準的受試者應(yīng)按順序盡量納入 應(yīng)獲得受試者的知情同意書,3、實驗步驟 （1）制定實驗計劃,臨床療效及疾病預(yù)后研究,研究結(jié)局的發(fā)生率 預(yù)期出現(xiàn)的結(jié)局發(fā)生率越高，樣本量就可以越小，反之就越大 研究因素的有效率

13、實驗組和對照比較數(shù)值差異越大，樣本量就可以越小，反之就要越大 顯著性水平 檢驗效能 又稱把握度，為1 雙側(cè)檢驗與單側(cè)檢驗 考慮到失訪的影響，在計算的樣本量基礎(chǔ)上增加10%-15%作為實際應(yīng)用的樣本量,3）估計樣本量,臨床療效及疾病預(yù)后研究,4）設(shè)立嚴格的對照 對照組類型 1、 按照對照的性質(zhì)分類 陽性對照（標準對照） 安慰劑對照 空白對照 2、 按照研究設(shè)計方案分類 自身對照 平行設(shè)計對照 交叉設(shè)計對照 互相對照,臨床療效及疾病預(yù)后研究,病人,試驗組,對照組,有效,無效,有效,無效,圖1平行隨機對照試驗示意圖,隨機分組,治療后隨訪,判斷結(jié)果,病人,隨機分組,B組2方案,A組2方案,有效,無效,

14、有效,無效,洗脫期,洗脫期,A組1方案,B組1方案,有效,有效,無效,無效,圖2交叉設(shè)計試驗示意圖,臨床療效及疾病預(yù)后研究,5）隨機分組,常用隨機分組方法： 簡單隨機化 區(qū)組隨機化 分層隨機化,臨床療效及疾病預(yù)后研究,例如：將10名研究對象隨機分配到甲（實驗組）、乙（對照組）兩組，先將研究對象編號，然后從隨機排列表中任選一行數(shù)字，取個位數(shù)字后，排列如下,簡單隨機化（simple randomization,臨床療效及疾病預(yù)后研究,1 A B C 2 A C B 3 B A C 4 B C A 5 C A B 6 C B A,以三種處理為例： 以每一個隨機數(shù)字對應(yīng)一個區(qū)組排列，如下：隨機數(shù)字1-

15、6分別代表不同的區(qū)組排列，7-9和0 舍棄,區(qū)組隨機化,臨床療效及疾病預(yù)后研究,分層隨機化,分層目的：使某些對結(jié)果影響較大的因素在各組中盡可能相等 分層因素選擇：根據(jù)不同疾病 分層因素的數(shù)量和分級：不宜太多，否則組合太多且病人收集有一定困難 分中心隨機也可看成是一種分層隨機 分層隨機化安排：各層做一張隨機安排表，病人入選時首先確定屬于哪一層，然后根據(jù)該層的隨機表安排,臨床療效及疾病預(yù)后研究,分層隨機化,例：用某中醫(yī)手法治療嬰兒呃逆臨床試驗，按月 齡和性別進行分層隨機化,臨床療效及疾病預(yù)后研究,6）盲法 指臨床試驗中，不讓受試者、研究者或其他有關(guān)工作人員知道受試者接受的是何種處理，從而避免他們的

16、行為或決定干擾實驗結(jié)果。 據(jù)設(shè)盲程度不同可分為： 開放試驗：不用盲法的試驗。如手術(shù)治療與保守治療的效果評價。 單盲試驗：僅有受試者不知道自己接受何種處理的試驗。 雙盲試驗：受試者和研究者均不知道受試者接受的是何種處理的試驗。 三盲試驗：受試者、研究者和其他有關(guān)工作人員均不知道受試者接受的是何 種處理的試驗,臨床療效及疾病預(yù)后研究,雙盲法的實施,對研究對象盲法隨機編碼，并同時隨機分配； 藥物編碼分配包裝； 準備應(yīng)急信件和保存盲底文件； 試驗終止及數(shù)據(jù)錄入鎖定（不能改動）后第一次揭盲分組，如分A,B組； 數(shù)據(jù)分析和總結(jié)報告完成后第二次揭盲處理內(nèi)容，如指明A為試驗組，B為對照組,臨床療效及疾病預(yù)后研

17、究,7）明確觀察指標和療效判定標準,觀察指標是反映研究因素效應(yīng)的指標，可以是終點指標如病死率、并發(fā)癥發(fā)生率、致殘率、治愈率、存活率、生存質(zhì)量等；也可以是中間指標如癥狀、體征的改變、實驗室檢測指標如血清膽固醇水平、血糖水平等。一般強調(diào)用終點指標。 療效判定標準應(yīng)明確，采用國內(nèi)外公認的判斷標準,臨床療效及疾病預(yù)后研究,8）資料收集與分析 治療隨訪 資料分析：定量資料選擇均數(shù)及t檢驗或方差分析，分類資料選擇2檢驗及計算率差或率比等,臨床療效及疾病預(yù)后研究,應(yīng)先明確試驗組、對照組某事件發(fā)生率有多大，然后進行統(tǒng)計學(xué)檢驗看兩組療效差異有無統(tǒng)計學(xué)意義。還可計算以下指標。 相對危險度 （relative ri

18、sk，RR） 若結(jié)局為不良事件的發(fā)生，則RR為治療組發(fā)生不良事件（adverse outcome）的危險度除以對照組的危險度。 RR=治療組不良事件發(fā)生率/對照組不良事件發(fā)生率,臨床療效及疾病預(yù)后研究,相對危險度的減少（relative risk reduction，RRR,RRR表示與對照組相比，其不良事件減少的相對數(shù)。 RRR=（對照組不良事件發(fā)生率-治療組不良事件發(fā)生率）/對照組不良事件發(fā)生率。 RRR表示與對照組相比，治療組不良事件減少的百分比?；?qū)φ战M不良事件發(fā)生者中，有百分之多少是由于未使用該干預(yù)措施,臨床療效及疾病預(yù)后研究,絕對危險度減少（absolute risk reduct

19、ion，ARR,ARR為對照組事件發(fā)生率（危險度）減去治療組事件發(fā)生率（危險度） ARR表明治療組由于采取某干預(yù)措施，減少的不良事件發(fā)生率。 若為收益指標如治愈率、有效率等，RRR可改為RBI（relative benefit increase，相對效益增高），ARR可改為ABI（absolute benefit increase，絕對效益增高,臨床療效及疾病預(yù)后研究,如：預(yù)防食管靜脈出血的RCT中，ITT（intention-to-treat analysis）分析結(jié)果顯示二年中對照組出血率為61%，而-受體阻滯劑治療組出血率為26%。 RR=26%/61%=0.43 RRR=（61%-26

20、%）/61%=57% ARR=61%-26%=35,臨床療效及疾病預(yù)后研究,需要治療的病人數(shù)（number needed to treat，NNT,可直接用于臨床，它解釋了某種干預(yù)措施的特異性治療結(jié)果，可作為對病人具體處理時的決策工具。 NNT指預(yù)防一例不良事件需要治療的病人數(shù)。NNT是ARR的倒數(shù)，NNT=1/ARR。也可計算引起危害性所需的數(shù)字NNH（number needed to harm）。 NNT適用于評價治療病情相同、并且取得相同結(jié)果的各種治療方法。當然NNT等級并不一定直接決定臨床決策，還必須考慮到藥物的不良反應(yīng)、價格、患者的期望等,臨床療效及疾病預(yù)后研究,4、偏倚及控制,選擇

21、偏倚 信息偏倚：霍桑效應(yīng)、測量偏倚 干擾和沾染 干擾：指實驗組額外接受了同實驗組措施類似的其他處理， 從而人為造成夸大療效的假象。 沾染：即對照組由于依從性或其他原因，額外接受了試驗處理，從而夸大對照組療效，使兩組療效差異縮小。 依從性：患者遵循醫(yī)囑的程度,臨床療效及疾病預(yù)后研究,舉例（平行隨機化對照試驗）： “西立發(fā)他汀治療原發(fā)性高膽固醇血癥隨機對照試驗”（王水強，等。中華心血管病雜志，2000，28：259）。 1、 對象選擇 研究對象入選標準：原發(fā)性高膽固醇血癥患者，男性或絕經(jīng)、絕育后女性，年齡1875歲，并簽署知情同意書。排除標準：嚴重心腦血管疾病或其它嚴重疾?。裕?，前30天內(nèi)服用降

22、脂藥物或其它干擾的藥物（略）。 2、 藥品 西立發(fā)他汀由德國拜爾公司提供。安慰劑外觀與西立發(fā)他汀片劑完全一致，不含活性成分。 3、 研究方法 采用多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照和平行分組研究，在3家醫(yī)院進行。試驗分A、B、C三期。A期為篩選及安慰劑治療期：入選者停用其他降脂治療且飲食控制達到一定標準滿4周后，接受單盲安慰劑治療5周。B期為雙盲治療期：A期末達標者隨機接受8周西立發(fā)他汀或安慰劑治療。C期為延長治療期：B期末西立發(fā)他汀組低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）降低=20%的患者，繼續(xù)B期的治療16周，以觀察長期用藥的安全性。給藥方法：西立發(fā)他汀或安慰劑均為每晚睡前服1片。 4、 觀察指標

23、包括臨床情況（略），血脂檢測和其他血液生化檢測，以及心電圖等,臨床療效及疾病預(yù)后研究,5、 療效評定標準 按衛(wèi)生部1988年頒發(fā)的藥物臨床研究原則規(guī)定標準進行療效判定，具體指標如表6-1（根據(jù)原文獻整理）。顯效、有效和惡化均為達到至少一項者。 6、 結(jié)果分析 各組療效比較見表6-2（比原文獻增加有效率）。 Ridit分析：治療4周及8周的西立發(fā)他汀各劑量組有效率均顯著高于安慰劑組（P0.05）；治療4周西立發(fā)他汀0.2mg組與0.3mg組有效率無顯著差異（P0.05）。 B期各組不良事件發(fā)生率（5%8.7%）無顯著差異，隨著治療時間的延長（C期）也無顯著增加,臨床療效及疾病預(yù)后研究,7、結(jié)論

24、國人日服西立發(fā)他汀0.10.2mg是安全有效的，4周即可見效，值得推廣應(yīng)用,表 各組患者治療4周及8周的療效結(jié)果,臨床療效及疾病預(yù)后研究,二）非隨機對照試驗,臨床療效及疾病預(yù)后研究,第三節(jié) 疾病預(yù)后研究,一、基本概念 預(yù)后：對疾病結(jié)局的概率預(yù)測，即指發(fā)病后疾病未來過程的一種預(yù)先估計。 預(yù)后研究：關(guān)于對疾病各種結(jié)局發(fā)生概率及其影響因素的研究。 疾病自然史和疾病病程,臨床療效及疾病預(yù)后研究,二、研究疾病預(yù)后的意義,1、克服憑臨床經(jīng)驗判斷預(yù)后的局限性 2、了解某種疾病的發(fā)展趨勢和后果，從而幫助臨床醫(yī)師作出治療決策。 3、研究影響預(yù)后的因素，以便采取有效措施減少或防止不良因素，使疾病結(jié)局向好的方面轉(zhuǎn)化

25、。 4、通過疾病預(yù)后研究正確評價某項治療措施的效果,臨床療效及疾病預(yù)后研究,三、預(yù)后因素,影響疾病結(jié)果的因素。常見預(yù)后因素： 1、患者自身因素：人口學(xué)特征，身體素質(zhì)，心理素質(zhì)等。 2、疾病因素：病情、合并癥、臨床類型等。 3、社會、醫(yī)療環(huán)境,臨床療效及疾病預(yù)后研究,四、預(yù)后研究方法,預(yù)后研究內(nèi)容及設(shè)計方案： 1、預(yù)后的評價 常用指標：病死率、治愈率、緩解率、復(fù)發(fā)率、病殘率、生存率。 某病病死率=因患某病而死亡的人數(shù)/患該病的總?cè)藬?shù) 治愈率=患某病治愈的患者人數(shù)/患該病接受治療的總患者人數(shù) 緩解率=治療后進入臨床消失期的患者數(shù)/接受該治療的總患者數(shù) 復(fù)發(fā)率=復(fù)發(fā)的患者例數(shù)/接受觀察的總患者例數(shù) 病殘率=病殘人數(shù)/調(diào)查人數(shù) n年生存率=活滿n年的病例數(shù)/n年觀察的總病例數(shù),臨床療效及疾病預(yù)后研究,研究設(shè)計方案：縱向描述性研究（長期隨訪，縱向調(diào)查）。 若要比較兩組病例預(yù)后如生存率比較，可采用隊列研究、隨機對照試驗,臨床療效及疾病預(yù)后研究,2、預(yù)后因素研究 與疾病危險因素研究方法相似。 描述性研究（回顧臨床資料）提供