IgA腎病診斷和治療進(jìn)展課件

1、IgA腎病診斷和治療進(jìn)展,1,IgA腎病治療進(jìn)展,IgA腎病診斷和治療進(jìn)展,2,IgA腎?。↖gAN）是一種具有共同免疫病理特征的臨床綜合征，為最常見(jiàn)的腎小球疾病。本病曾被認(rèn)為預(yù)后良好，尤其在兒童期起病者,IgA腎病診斷和治療進(jìn)展,3,但長(zhǎng)期大量病例隨訪(fǎng)觀察發(fā)現(xiàn)IgAN達(dá)到成人期有不少患者逐漸進(jìn)展到終末期腎?。‥SRD），能達(dá)到完全緩解的僅為30。 一些病例進(jìn)展緩慢，腎小球?yàn)o過(guò)率（GFR）以每年13ml/min降低；而另一些，尤其表現(xiàn)為腎病綜合癥者，則以每年9ml/min下降。個(gè)別可呈急進(jìn)性腎炎經(jīng)過(guò)，在數(shù)月內(nèi)達(dá)到ESRD,IgA腎病診斷和治療進(jìn)展,4,綜合文獻(xiàn)報(bào)告，IgAN生存率5年為9498

2、，20年為70（美國(guó)）或8289（日本）。 由于IgAN并非良性，因此探討治療方法亦受重視。IgAN預(yù)后與臨床、病理表現(xiàn)和遺傳因素相關(guān)（表1 ） 。在治療IgAN時(shí)必須參考某些指標(biāo),IgA腎病診斷和治療進(jìn)展,5,表1 IgAN預(yù)后不良相關(guān)指標(biāo),IgA腎病診斷和治療進(jìn)展,6,一、 概況 文獻(xiàn)報(bào)告IgAN治療方法甚多，就其治療原理而言，大致分為兩方面： （1）按發(fā)病機(jī)制，尤其是從免疫學(xué)和病理生理角度來(lái)治療； （2）按臨床表現(xiàn)，同時(shí)結(jié)合病理進(jìn)行治療,IgA腎病診斷和治療進(jìn)展,7,1 按發(fā)病機(jī)制治療 （1）減少抗原刺激：如采用低抗原食譜，五谷蛋白（gluton）飲食；摘除扁桃體等。 （2）減少抗原吸收

3、：如服用色甘酸鈉、強(qiáng)力霉素等。 （3）降低血清IgA和IgA復(fù)合物（IgAIC）：如服用笨妥因鈉、氨笨碸（dapson）、血漿置換等,IgA腎病診斷和治療進(jìn)展,8,4）抑制IgA合成：如用腎上腺皮質(zhì) 激素、免疫抑制劑等。 （5）減輕腎小球免疫和炎癥反應(yīng)：如用腎上腺皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、ACEI、血管緊張素1受體拮抗劑（ATIRA）、魚(yú)油、達(dá)那唑（danazol）、尿激酶和靜脈注射大劑量免疫球蛋白等。試用中的還有胰蛋白酶、菠蘿酶、木瓜酶和氟伐他汀等,IgA腎病診斷和治療進(jìn)展,9,2. 按臨床表現(xiàn)治療： 如按血尿、蛋白尿、腎病綜合征、腎功能減退和急進(jìn)性腎炎等進(jìn)行治療。按臨床表現(xiàn)的同時(shí)也須參考病理改

4、變，尤其是預(yù)后不良的相關(guān)指標(biāo)（表1,IgA腎病診斷和治療進(jìn)展,10,二、 血尿的治療 以往認(rèn)為（IgAN）表現(xiàn)為孤立性血尿預(yù)后良好，無(wú)須治療也無(wú)有效的治療方法。 近年來(lái)注意到一些肉眼血尿起病的患者，腎活檢?？梢?jiàn)新月體形成。Kincaid-Smith等發(fā)現(xiàn)當(dāng)尿紅細(xì)胞106 /ml,80%活檢標(biāo)本有新月體形成,IgA腎病診斷和治療進(jìn)展,11,持續(xù)重度鏡下血尿常有進(jìn)行性慢性腎小球和間質(zhì)病變。臨床上在兩次肉眼血尿發(fā)作之間有持續(xù)鏡下血尿，也是預(yù)后不良的標(biāo)志。 治療血尿的方法至今文獻(xiàn)報(bào)告有以下幾種,IgA腎病診斷和治療進(jìn)展,12,1.扁桃體切除： 可降低肉眼血尿發(fā)作次數(shù)，減輕鏡下血尿，也可減少蛋白尿并降低

5、血清IgA和免疫復(fù)合物。 6歲以下兒童和有腎損害的不宜做扁桃體切除。 治療其他慢性病灶也有同樣效果,IgA腎病診斷和治療進(jìn)展,13,2. 強(qiáng)力霉素： Kincaid-Smith等觀察用強(qiáng)力霉素（doxycyclin）100mg/d達(dá)12個(gè)月，12例中9例鏡下血尿減輕，其中7例達(dá)正常范圍,IgA腎病診斷和治療進(jìn)展,14,3.苯妥因鈉(phenytoin): 有降低血清IgA效果，多年前Egged曾報(bào)告可降低肉眼血尿發(fā)作次數(shù)，但不降低蛋白尿,IgA腎病診斷和治療進(jìn)展,15,4. 皮質(zhì)激素： 皮質(zhì)激素隔日治療也有減少肉眼血尿發(fā)作次數(shù)和減輕鏡下血尿的效果。 Kincaid-Smith推薦成人用法：潑泥

6、松龍25mg/d用4周，接著12.5mg/d用2周，然后10mg/d用至6個(gè)月,IgA腎病診斷和治療進(jìn)展,16,有關(guān)IgAN血尿的治療指征尚有爭(zhēng)議，上述觀點(diǎn)也未公認(rèn)。 比較相同的認(rèn)識(shí)是血尿若伴有新月體形成或硬化病灶則必須治療。 但上述治療方案雖能改善血尿，卻不能阻止病變進(jìn)展,IgA腎病診斷和治療進(jìn)展,17,三、蛋白尿的治療 蛋白尿不僅反映IgAN腎臟病變的輕重，其本身也是促進(jìn)腎病進(jìn)展因子。 對(duì)IgAN伴蛋白尿無(wú)論是大量，達(dá)到腎病綜合征水平；還是少量，都必須予以重視,IgA腎病診斷和治療進(jìn)展,18,IgAN的蛋白尿是較為公認(rèn)的治療指征，若患兒已有腎功能減退更須治療。 治療方法主要使用皮質(zhì)激素、免

7、疫抑制劑、ACEI和魚(yú)油。近年來(lái)ACEI和魚(yú)油是成人IgAN治療討論的熱點(diǎn),IgA腎病診斷和治療進(jìn)展,19,1.皮質(zhì)激素和免疫抑制劑 （1）皮質(zhì)激素： 1973年以來(lái)已有不少皮質(zhì)激素治療IgAN的報(bào)告。 近來(lái)意大利做多中心前瞻性研究，43例采用的治療方案為甲基潑泥松龍沖擊，每日1次，連用3日，以后隔1個(gè)月（即第3、5個(gè)月）各再?zèng)_擊1次，每次3日,IgA腎病診斷和治療進(jìn)展,20,間歇期間以潑泥松0.5mg/kg， 隔日頓服，用至6個(gè)月，驟然停藥。另43例對(duì)照組，僅用一般支持治療。 治療結(jié)束，治療組尿蛋白顯著降低，且能持續(xù)5年。腎存活率，治療組無(wú)1例達(dá)到ESRD，僅1例Scr升高1倍；對(duì)照組無(wú)1例

8、尿蛋白降低，5例需慢性透析,IgA腎病診斷和治療進(jìn)展,21,此方案有一定降尿蛋白和預(yù)防腎功能減退的效果，使用相對(duì)較為方便，折算用藥劑量后兒科用藥也不困難,IgA腎病診斷和治療進(jìn)展,22,2）對(duì)小兒IgAN,Yoshikawa推薦用潑泥松、硫唑嘌呤、肝素-華法令和雙密達(dá)莫聯(lián)合治療。對(duì)照組僅用肝素-華法令和雙密達(dá)莫。 療程結(jié)束（24周），治療組尿蛋白、血清IgA有降低,IgA腎病診斷和治療進(jìn)展,23,兩組雖然Scr穩(wěn)定，鏡下血尿減少，但重復(fù)腎活檢治療組IgA沉積減少，而對(duì)照組病理不變，且有腎小球節(jié)段性和全球性硬化。 作者的結(jié)論是，該治療方案可減輕免疫性腎損害和腎小球硬化,IgA腎病診斷和治療進(jìn)展,

9、24,3）環(huán)磷酰胺： 主要用于嚴(yán)重IgAN,如表現(xiàn)為腎病綜合癥和腎功能衰竭，尤其腎活檢腎小球有較多新月體形成和硬化患者。 血清抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體和髓質(zhì)過(guò)氧化酶抗體陽(yáng)性者也是使用環(huán)磷酰胺的指征,IgA腎病診斷和治療進(jìn)展,25,4）其他免疫抑制劑 ：如環(huán)胞霉素A、霉酚酸酯和咪唑立賓（mizoribin）等也先后被試用，但即使在成年人也未有嚴(yán)格的對(duì)照?qǐng)?bào)告,IgA腎病診斷和治療進(jìn)展,26,2.血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）： 可減弱腎組織細(xì)胞核因子kappaB轉(zhuǎn)錄，減少炎癥化學(xué)因子，降低系膜炎癥反應(yīng)，減少腎小球硬化。 此外，ACEI也有延緩激肽分解，增加系膜細(xì)胞胞漿素原（纖溶酶原） 促進(jìn)細(xì)胞基質(zhì)

10、分解,IgA腎病診斷和治療進(jìn)展,27,臨床觀察其治療血壓正常的IgAN，有減少蛋白尿和穩(wěn)定腎功能效果。 成人報(bào)告用ACEI可降低尿蛋白39，若再加用ATIRA洛沙坦(losatan)50mg/d可再降30。單用ATIRA，如依布沙坦（irbesatan）100mg/d,尿蛋白可降55,IgA腎病診斷和治療進(jìn)展,28,Dillon匯集文件做meta分析發(fā)現(xiàn)，成人7篇報(bào)告中，有4篇報(bào)告了ACEI降低尿蛋白的效果。 兒童尚無(wú)前瞻性對(duì)照?qǐng)?bào)告。有報(bào)告10例兒童用苯那普利（洛汀新）10mg/d,4例尿蛋白下降50，6例降20,IgA腎病診斷和治療進(jìn)展,29,3.魚(yú)油；魚(yú)油是除ACEI外備受關(guān)注的治療IgA

11、N藥物。魚(yú)油含二十碳五烯酸（EPAC）和二十二碳六烯酸（DHA），具減輕免疫性腎損害、降低系膜細(xì)胞收縮，抗血小板凝聚和血管收縮，緩解腎小球和間質(zhì)炎癥作用,IgA腎病診斷和治療進(jìn)展,30,Mayo腎臟病協(xié)作組報(bào)告106例嚴(yán)重IgAN,Ccr以每年7ml/min速度降低，尿蛋白1g/d,作對(duì)照研究，55例用魚(yú)油（EPA1.9克，DHA1.4克）51例用橄欖油。 2年后魚(yú)油組僅6患者Scr增加50，而對(duì)照組為33,IgA腎病診斷和治療進(jìn)展,31,再過(guò)2年魚(yú)油組10患者進(jìn)入ESRD，對(duì)照組則高達(dá)40。對(duì)包括該研究的5篇報(bào)告作meta分析，證明魚(yú)油有弱統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的延緩腎功能減退的效果。 但也有報(bào)告即使用

12、大劑量5.1克/d魚(yú)油也沒(méi)觀察到上述效果。兒科IgAN用魚(yú)油是否合適尚未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)告,IgA腎病診斷和治療進(jìn)展,32,4.其他：其他治療IgAN的方法，文獻(xiàn)報(bào)告多數(shù)為非前瞻性，缺乏隨機(jī)分組對(duì)照。 氨苯砜（dapson）有IgAIC解聚作用，但無(wú)臨床效果。 達(dá)那唑（danazol）具抗促性激素和輕度雄激素作用。有報(bào)告予200mg/d連用410個(gè)月，可達(dá)到降低IgAN尿蛋白效果,IgA腎病診斷和治療進(jìn)展,33,尿激酶：48 00060 000靜注或靜滴有降低蛋白尿、改善中度腎功能減退和進(jìn)行性腎功能損害患者的腎功能。 氟伐他汀：為高度泳動(dòng)族輔酶A（HMCCOA）還原酶抑制劑，具特異性降血清膽固醇作用。

13、因也能預(yù)防腎小球硬化而被用于治療IgAN。 Buemi報(bào)告用40mg/d達(dá)6個(gè)月可降低有中度蛋白尿IgAN患者尿蛋白，并使血清白蛋白升高,IgA腎病診斷和治療進(jìn)展,34,靜脈大劑量免疫球蛋白（IVIG）：Rostoker等報(bào)告能減少蛋白尿（由平均5.2g/d降到2.5g/d），也可使腎小球?yàn)V過(guò)率由每月下降3.8ml/min減至0。腎小球IgA、C3也有所減少,IgA腎病診斷和治療進(jìn)展,35,四、微小病變型IgAN的治療 IgAN臨床表現(xiàn)為腎病綜合征，腎活檢表現(xiàn)為微小病變是少見(jiàn)的，但非罕見(jiàn)。由于此類(lèi)IgAN腎病綜合征對(duì)腎上腺皮質(zhì)激素治療敏感，很少做腎活檢，故被檢出的機(jī)會(huì)不多。 其治療類(lèi)似激素敏感

14、微小病變腎病綜合征，不要因?yàn)槟I活檢被發(fā)現(xiàn)IgAN而輕易選擇其他IgAN伴大量蛋白尿療法,IgA腎病診斷和治療進(jìn)展,36,五、急進(jìn)性IgAN的治療 IgAN臨床上表現(xiàn)為急進(jìn)性腎炎，隨著腎活檢廣泛開(kāi)展，報(bào)告日益增多，但畢竟并非常見(jiàn)，故缺乏嚴(yán)格對(duì)照的有效治療報(bào)告,IgA腎病診斷和治療進(jìn)展,37,Niaudet等報(bào)告12例兒童病例，采用甲基潑尼松沖擊、口服潑尼松，2例接受血漿置換和口服環(huán)磷酰胺，經(jīng)19年隨訪(fǎng)無(wú)1例進(jìn)入ESRD。9例重復(fù)腎活檢，組織學(xué)好轉(zhuǎn)；6例臨床痊愈,IgA腎病診斷和治療進(jìn)展,38,因急進(jìn)性腎炎屬于惡性腎炎，早期診斷，及時(shí)強(qiáng)有力治療直接關(guān)系到預(yù)后，故應(yīng)積極采取治療措施 。皮質(zhì)激素、免疫

15、抑制劑和抗凝劑的三或四聯(lián)治療、血漿置換加免疫抑制劑均被使用，且有一定的穩(wěn)定腎功能、降低蛋白尿和減輕血尿作用,IgA腎病診斷和治療進(jìn)展,39,六、展望 近年來(lái)，IgAN進(jìn)展迅速，新的治療方法層出不窮，臨床上也積累了不少經(jīng)驗(yàn)，不少還進(jìn)行了循證醫(yī)學(xué)分析。但現(xiàn)有的治療，包括腎上腺皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、ACEI、ATIRA和魚(yú)油等，其療效多屬緩解癥狀、改善病情和延緩病變進(jìn)展,IgA腎病診斷和治療進(jìn)展,40,即使部分病例能達(dá)到完全緩解，但能使沉積于腎小球的IgA完全清除卻是罕見(jiàn)的。 在兒科，從最近Wyatt等所做的有關(guān)小兒IgAN治療的循證醫(yī)學(xué)分析來(lái)看，對(duì)目前所用的治療方法很難作出療效評(píng)價(jià)。因此要在治療上有所突破尚仰仗于對(duì)IgAN病因和發(fā)病機(jī)制做進(jìn)一步研究,IgA腎病診斷和治療進(jìn)展,41,值得注意的是，上世紀(jì)末Allen等的研究，發(fā)現(xiàn)了IgAN患者血清IgA1分子存在缺陷。在IgA1分子中，連接CH1和CH2片段的掛鏈區(qū)（hinge region）缺失絲氨酸和蘇