原發(fā)不明癌課件

1、原發(fā)灶不明癌的診治思路,原發(fā)不明癌,主要內(nèi)容,原發(fā)不明癌,定義,定義：凡經(jīng)病理確診的轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤，通過(guò)詳細(xì) 病史體檢胸部X線血尿常規(guī)和大便 隱血檢驗(yàn)未能明確其原發(fā)解剖部位，則可 診斷為原發(fā)不明轉(zhuǎn)移腫瘤,原發(fā)不明癌,原發(fā)灶不明的可能原因,原發(fā)不明癌,臨床特征,發(fā)病率：約占所有惡性腫瘤的5%-10% 男女比例：5：4 發(fā)病年齡：中位年齡65歲 10% 50歲 原發(fā)灶情況： 25% 生存中發(fā)現(xiàn) 70% 尸檢中發(fā)現(xiàn),病程較短，大多 3個(gè)月 病情發(fā)展快 轉(zhuǎn)移癥狀明顯，原發(fā)癥狀大多缺乏 轉(zhuǎn)移方式不典型 大多對(duì)系統(tǒng)治療不敏感,原發(fā)不明癌,預(yù)后,預(yù)后較差 中位生存期約6-9個(gè)月。 1年生存率約為25%. 5年

2、生存率低于10%. 對(duì)于一般狀態(tài)較差、多個(gè)臟器受累的病人，中位生存期約為1個(gè)月，87%的患者在3個(gè)月內(nèi)死亡,原發(fā)不明癌,轉(zhuǎn)移情況,轉(zhuǎn)移部位：肝肺骨和淋巴結(jié)多見(jiàn) 轉(zhuǎn)移數(shù)目：?jiǎn)蝹€(gè)（40%） 3個(gè)（30%） 通過(guò)長(zhǎng)期隨訪和尸檢，尸檢發(fā)現(xiàn)的原發(fā)灶常位于肺（30%）、胰腺（20%）、大腸、腎和乳腺。 轉(zhuǎn)移方式不典型： 例：Virchow淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移原發(fā)灶多位于膈上 胰腺原發(fā)骨轉(zhuǎn)移比通常多3倍，并且比 肝轉(zhuǎn)移常見(jiàn) 肺原發(fā)骨轉(zhuǎn)移比通常少10倍 前列腺原發(fā)骨轉(zhuǎn)移比通常少見(jiàn),原發(fā)不明癌,臨床表現(xiàn),主要癥狀：（ 以出現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶的部位引起癥狀和體征為主要表現(xiàn)） 肝腫大、腹部包塊：50%、 淋巴結(jié)腫大：15-25%（鎖骨

3、上及頸 下部淋巴結(jié)） 骨、肺、胸膜轉(zhuǎn)移引起的相應(yīng)癥狀： 10- 20% 中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：約10% 非特異癥狀：厭食體重下降疲勞發(fā) 熱,原發(fā)不明癌,某些癥狀提示可能原發(fā)腫瘤,原發(fā)不明癌,淋巴結(jié)引流區(qū)域和原發(fā)部位,左鎖骨上內(nèi)側(cè)淋巴結(jié)提示腹腔原發(fā)腫瘤 頸部斜角肌旁淋巴結(jié)同側(cè)肺癌 頦下淋巴結(jié)口底、舌前部或口唇 頸中部結(jié)節(jié)甲狀腺、鼻咽 腋窩淋巴結(jié)乳腺 腹股溝淋巴結(jié)下肢、陰道、肛管或淋巴瘤,原發(fā)不明癌,根據(jù)CUP部位應(yīng)檢查的器官,原發(fā)不明癌,常見(jiàn)原發(fā)腫瘤的轉(zhuǎn)移部位,原發(fā)不明癌,常見(jiàn)原發(fā)腫瘤的轉(zhuǎn)移部位,原發(fā)不明癌,診斷目的和步驟,全面的體格 檢查（包括盆腔 和直腸的檢查,常規(guī)、生化、腫瘤標(biāo)志物,影像學(xué)及

4、內(nèi)窺鏡等,病理學(xué) 檢查,根據(jù)臨床表現(xiàn) 及病理結(jié)果的 特殊檢查,目的： 明確原發(fā)部位 評(píng)估可通過(guò)治療 有較好預(yù)后的亞 組人群 明確轉(zhuǎn)移范圍 以便選擇治療 方式,病理：首選活檢，以利于常規(guī)病理免疫組化電鏡基因分析,原發(fā)不明癌,診斷注意事項(xiàng),1. 注意既往手術(shù)史（如痣切除術(shù)、良性腫瘤切除術(shù)） 2. 家族中多個(gè)成員患同一腫瘤如乳腺癌、卵巢癌和結(jié)直腸癌等 3. 某些職業(yè)患癌危險(xiǎn)增加 4. 體檢別忽視盆腔、乳腺、直腸和生殖器檢查 5. 副癌綜合征有助于提示原發(fā)腫瘤部位： 如：高血壓、血糖、CUSHING綜合征、血皮質(zhì)醇增高高度懷疑小細(xì)胞未分化癌等,原發(fā)不明癌,影像學(xué)診斷意義,胸部CT和腹部CT應(yīng)常規(guī)進(jìn)行，

5、對(duì)于女性患者必要時(shí)行盆腔CT檢查。 CT檢查可初步判定轉(zhuǎn)移范圍，指導(dǎo)活組織檢查取材部位等。 磁共振成像掃描對(duì)于孤立腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和可疑隱匿性乳腺癌具有重要的臨床意義,原發(fā)不明癌,PET對(duì)CUP的診斷價(jià)值,對(duì)原發(fā)腫瘤位于頭頸部的頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌更具優(yōu)勢(shì) PET可以為需較大范圍活組織檢查時(shí)提供可疑病灶，避免過(guò)度創(chuàng)傷性檢查 確定轉(zhuǎn)移范圍以指導(dǎo)治療 分化良好生長(zhǎng)緩慢的腫瘤如前列腺癌、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤內(nèi)18FFDG攝取低，敏感性受到了限制，PET也難以發(fā)現(xiàn)很小的原發(fā)腫瘤，可聯(lián)合應(yīng)用CT掃描或MRI掃描,原發(fā)不明癌,原發(fā)灶不明癌 -腫瘤標(biāo)志物,甲胎蛋白（AFP） 原發(fā)肝癌：80%原發(fā)肝癌AFP400ng/ml

6、，近20%AFP正常。AFP可早于影像學(xué)612月出現(xiàn)異常 病毒性肝炎、肝硬化絕大多數(shù)AFP400ng/ml 內(nèi)胚層癌、睪丸癌、卵巢癌、胃癌、畸胎瘤等伴肝轉(zhuǎn)移者AFP可升高 婦女妊娠3個(gè)月后，AFP開(kāi)始升高，7-8個(gè)月時(shí)達(dá)高峰，一般在400ng/ml以下，分娩后3周恢復(fù)正常,原發(fā)不明癌,原發(fā)灶不明癌 -腫瘤標(biāo)志物,癌胚抗原（CEA，0-5ng/ml ） CEA升高主要見(jiàn)于：結(jié)/直腸癌、胃癌、胰腺癌、肝癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌和子宮內(nèi)膜癌等腺癌，其他惡性腫瘤也有不同程度的陽(yáng)性率 肝硬化、肝炎、肺氣腫、結(jié)腸炎和直腸息肉等良性病CEA可升高 癌癥患者的胸、腹水、消化液、分泌物中的CEA常升高 正常人吸

7、煙者CEA可輕度升高,原發(fā)不明癌,原發(fā)灶不明癌 -腫瘤標(biāo)志物,糖類抗原125（CA125） 卵巢癌：約60%血清CA125升高 宮頸癌、宮體癌、子宮內(nèi)膜癌43%，胰腺癌50%，肺癌41%，胃癌47%，結(jié)/直腸癌34%，乳腺癌40%伴有血清CA125升高 其他非惡性腫瘤，也有不同程度的升高，但陽(yáng)性率較低：胰腺炎、卵巢囊腫、肝硬化、如子宮內(nèi)膜異位癥、盆腔炎和肝炎等 很多伴惡性胸、腹水患者CA125升高 早期妊娠，也有CA125升高,原發(fā)不明癌,原發(fā)灶不明癌 -腫瘤標(biāo)志物,糖類抗原15-3（CA15-3） 乳腺癌：乳腺癌初期約60%，晚期約80%伴有CA15-3升高 其他惡性腫瘤也有一定的陽(yáng)性率：結(jié)

8、腸癌、卵巢癌、原發(fā)性肝癌、如：肺癌、子宮頸癌和胰腺癌等 肝臟、腸胃道、乳腺、肺和卵巢等非惡性腫瘤性疾病，陽(yáng)性率一般10% 很多伴惡性胸、腹水患者CA125升高,原發(fā)不明癌,原發(fā)灶不明癌 - 腫瘤標(biāo)志物,糖類抗原19-9（CA19-9） 胰腺癌、膽囊癌及膽道壺腹癌常伴CA19-9的明顯升高，尤其胰腺癌晚期的陽(yáng)性率可達(dá)75% 胃癌的陽(yáng)性率50%，結(jié)/直腸癌的陽(yáng)性率60%，肝癌的陽(yáng)性率65%（肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌） 其他惡性腫瘤也有一定的陽(yáng)性率：肺癌、卵巢癌和如：乳腺癌等 某些消化道炎癥如：膽汁淤積性膽道炎、膽囊炎、肝炎、急性胰腺炎等CA19-9也有不同程度的升高,原發(fā)不明癌,原發(fā)灶不明癌 -腫瘤標(biāo)志物,

9、前列腺特異抗原（PSA）與游離型PSA（ F-PSA， 0-1ng/ml） 正常值：0-4ng/ml，大于10ng/ml時(shí)前列腺癌敏感性為99% 50%-80%前列腺癌伴有血清PSA升高 前列腺增生、前列腺炎、腎臟和泌尿生殖系統(tǒng)的疾病也可見(jiàn)血清PSA升高 前列腺損傷的各種檢查均可造成PSA的明顯升高 F-PSA/PSA比值對(duì)前列腺癌與前列腺良性病變有重要鑒別診斷意義，PSA濃度越高，F(xiàn)-PSA/PSA比值越小，前列腺癌可能性越大 個(gè)別乳腺癌病人也可伴有PSA升高，通常伴PSA升高治愈率較 高，乳頭溢液中PSA的水平提示患乳腺癌的危險(xiǎn)性,原發(fā)不明癌,原發(fā)灶不明癌 - 腫瘤標(biāo)志物,糖類抗原72-4

10、（CA72-4） 胃癌的陽(yáng)性率65-70%，有轉(zhuǎn)移者更高 結(jié)/直腸癌、胰腺癌、肝癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌也有一定的陽(yáng)性率 神經(jīng)元特異性烯醇（NSE） 小細(xì)胞肺癌患者(SCLC)血清NSE明顯增高，其診斷靈敏度達(dá)80%，特異性達(dá)80%90% 神經(jīng)母細(xì)胞瘤NSE陽(yáng)性率可達(dá)96%100% 血清NSE增高還可見(jiàn)于甲狀腺髓樣癌、嗜鉻細(xì)胞瘤及胰腺等內(nèi)分泌腫瘤,原發(fā)不明癌,CUP病理學(xué)特點(diǎn),病理類型：腺癌未分化癌3/4 鱗癌肉瘤惡黑神經(jīng)內(nèi)分泌癌 原發(fā)灶部位：1/4膈上， 3/4 膈下 腺癌未分化癌：肺30%，胰腺20% 胃腸道肝膽腎乳腺卵巢前列腺相對(duì)少見(jiàn) 鱗癌：頭頸部肺多見(jiàn) 宮頸陰莖肛管直腸食道少見(jiàn) 移行細(xì)

11、胞癌：泌尿系統(tǒng) 小細(xì)胞未分化癌：肺或食管,原發(fā)不明癌,CUP病理學(xué)類型,原發(fā)不明癌,1,5,5,29,60,中度分化腺癌,未分化腺癌,鱗狀細(xì)胞癌,低分化惡性腫瘤,神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤,免疫組化在CUP中應(yīng)用,細(xì)胞角蛋白（cytokeratin，CK）是不同種類細(xì)胞中存 在的差異表達(dá)、分子量不同的一種細(xì)胞骨架中間絲，共有20種亞型，而CK20和CK7是最常用的兩種。 CK20:用于胃腸道腺癌、泌尿道上皮、皮膚Merkel細(xì)胞癌 診斷。鱗癌、乳腺癌、肺癌、子宮內(nèi)膜和卵巢非黏液性腫瘤常陰性。 CK7卵巢、肺和乳腺上皮常陽(yáng)性，結(jié)腸、前列腺、胃腸道 上皮陰性 CK6 CK5:可以用于鑒別診斷的分化差轉(zhuǎn)移性鱗狀

12、細(xì)胞癌 甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子（TTF-1）：在肺癌和甲狀腺癌常表現(xiàn)為陽(yáng)性，較常用于與CK陽(yáng)性的腫瘤的鑒別診斷,原發(fā)不明癌,免疫組化在CUP中應(yīng)用,癌胚抗原(CEA):原發(fā)性結(jié)腸癌以外，胰腺癌、膽管癌、胃癌。食道癌、肺癌、乳腺癌和泌尿系統(tǒng)腫瘤的陽(yáng)性率也很高，一般在5070%。 白細(xì)胞抗原(LCA):表達(dá)在幾乎所有血液、淋巴惡性腫瘤 Uroplakins (Ups):膀胱上皮細(xì)胞分化的跨膜蛋白家族中的一員?？杀磉_(dá)于原發(fā)及浸潤(rùn)性的膀胱上皮癌，在許多非泌尿道上皮的腫瘤中不表達(dá)，因而有助于膀胱上皮癌的鑒定。 巨囊性病纖維狀蛋白（GCDFP-15）:存在于皮膚、唾液腺、支氣管腺等，可在乳腺癌中特異性表達(dá),原發(fā)不

13、明癌,免疫組化在CUP中應(yīng)用,神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)：于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診斷 S-100：神經(jīng)組織標(biāo)志，常用于黑色素瘤, 透明細(xì)胞肉瘤,神經(jīng)膠質(zhì)瘤,惡性外周神經(jīng)鞘腫瘤 突觸素Syn：神經(jīng)組織標(biāo)志 平滑肌肌動(dòng)蛋白SMA：標(biāo)志平滑肌 轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子WT1：常表達(dá)于上皮樣間皮瘤、卵巢漿液性癌,原發(fā)不明癌,原發(fā)灶不明轉(zhuǎn)移癌的預(yù)測(cè)因素,化療敏感因素 (1)年輕 (2)無(wú)吸煙史 (3)單個(gè)轉(zhuǎn)移灶 (4)縱隔腹膜后或淺表淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 (5)有神經(jīng)內(nèi)分泌特征,預(yù)后有利因素 (1)女性 (2)PS為 0 或 1 (3)無(wú)吸煙史 (4) 2個(gè)轉(zhuǎn)移灶 (5)ER或PR陽(yáng)性 (6)LDH，CEA正常,預(yù)后不利因素

14、(1)男性 (2)多處轉(zhuǎn)移 (3)腺癌 (4)肝、腎上腺 轉(zhuǎn)移,原發(fā)不明癌,女性腹膜癌,原發(fā)多為卵巢癌，少數(shù)為胃腸道肺癌乳癌 也可為原發(fā)腹膜癌 名稱：原發(fā)卵巢外漿液癌（卵巢正常，雙卵巢切除）CA125（multifocal extraovarian serous carcinoma） 腹膜乳頭狀漿液癌（peritoneal papillary serous carcinoma） 病理特征：乳頭狀結(jié)構(gòu)形成 砂粒體 治療:根據(jù)晚期卵巢癌的指導(dǎo)原則(手術(shù)減瘤， DDP為基礎(chǔ)化療,15-20%CR率,原發(fā)不明癌,女性腋淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌,診斷要點(diǎn)：乳腺鉬靶片（PET MRI）正常 腋淋巴結(jié)活檢證實(shí)為腺癌 E

15、R PR 測(cè)定 治療：同期乳癌，可能治愈 (1)乳腺改良根治術(shù)：不論體檢鉬靶是否正常 44% 80% 可發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶 原發(fā)灶多2cm 偶見(jiàn)非浸潤(rùn)性癌 (2)外上象限乳房切除，腋淋巴結(jié)切除乳腺放療化療,原發(fā)不明癌,男性骨轉(zhuǎn)移癌,原發(fā)前列腺：PSA成骨轉(zhuǎn)移，腺癌,激素治療有益 特點(diǎn)：PSA轉(zhuǎn)移方式不典型，多累及肺縱隔淋巴 結(jié)上腹部淋巴結(jié)，較少累及骨盆腔 淋巴結(jié) 治療：同進(jìn)展期前列腺癌 內(nèi)分泌治療往往有長(zhǎng)期生存 其它：肺腎甲狀腺結(jié)腸 治療：能發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶的按特定腫瘤治療，否之 行經(jīng)驗(yàn)化療,原發(fā)不明癌,頸部或鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移性鱗癌,中上頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移性鱗癌高度懷疑頭頸部原發(fā)癌 檢查口咽、下咽、鼻咽、喉和上

16、段食管。 治療原則：依據(jù)局部晚期頭頸部鱗癌，同 步放化療,N2N3應(yīng)行頸 淋巴結(jié)清掃 下頸部和鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移性鱗癌在肺部尋找原發(fā)灶，必要時(shí)行支氣管鏡檢查。 治療參照非小細(xì)胞肺癌的治療原則,原發(fā)不明癌,腹股溝淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移性鱗癌,注意檢查外陰、陰道、宮頸和肛管。 上述部位即使有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移也有治愈的可能。 原發(fā)灶不明患者腹股溝淋巴結(jié)清掃，加或不加放療，有些患者可獲長(zhǎng)期生存，同時(shí)主張用鉑類為基礎(chǔ)化療,原發(fā)不明癌,原發(fā)灶不明神經(jīng)內(nèi)分泌癌,分類： (1)低度惡性，并具有神經(jīng)內(nèi)分泌特征（類癌 胰島細(xì)胞瘤嗜鉻細(xì)胞瘤） (2)高度惡性，并具有神經(jīng)內(nèi)分泌特征（SCLC） (3)高度惡性，缺乏神經(jīng)內(nèi)分泌特征 原

17、發(fā)灶：多數(shù)無(wú)法確認(rèn) 少數(shù)小腸胰腺直腸肺 臨床特點(diǎn)：病情發(fā)展慢 轉(zhuǎn)移在多見(jiàn)于肝骨 有時(shí)伴有一些臨床綜合征（類癌綜合 征Zollinger-Ellison綜合征） 治療：局部治療手術(shù)為主 化療不敏感多用含5-Fu的方案，DDP 未見(jiàn)優(yōu)越性,原發(fā)不明癌,小細(xì)胞癌,原發(fā)灶：肺（胸部CT 支氣管鏡PET） 肺外：唾液腺食道膀胱前列腺 卵巢宮頸 臨床特點(diǎn)：病情發(fā)展快 多數(shù)有廣泛轉(zhuǎn)移 治療：化療大多敏感，方案同SCLC，泰素可 作為二線用藥 局部治療化療單個(gè)轉(zhuǎn)移灶,原發(fā)不明癌,性腺外生殖細(xì)胞腫瘤,臨床特點(diǎn)：(1)年輕男性（ 50歲） (2)腫瘤多位于中線（縱隔腹膜后） 或多發(fā)肺結(jié)節(jié) (3)病程較短（ 3月）

18、，病情發(fā)展快 (4)HCG或/和AFP 診斷：腫瘤低分化以上任一特點(diǎn)需予以考慮 治療：化療含DDP的方案,原發(fā)不明癌,單個(gè)轉(zhuǎn)移性腫瘤,診斷：?jiǎn)蝹€(gè)淋巴結(jié)或單個(gè)腫塊，偶被誤診為原發(fā) 的皮膚附件腫瘤肉瘤惡黑淋巴瘤 病理： 頸鎖骨上腹股溝：多數(shù)鱗癌 少數(shù)腺癌低分化癌 腦肝皮下腸：腺癌低分化癌 治療：局部治療手術(shù)放療 局部治療化療：特別是低分化癌，用含 DDP或泰素的方案,原發(fā)不明癌,縱膈原發(fā)不明腺癌,40歲：按風(fēng)險(xiǎn)小生殖細(xì)胞腫瘤治療 4050歲：按風(fēng)險(xiǎn)小的生殖細(xì)胞或非小細(xì)胞肺癌治療 50歲：按非小細(xì)胞肺癌治療,原發(fā)不明癌,非特殊亞組CUP的內(nèi)科治療,除特定亞組之外，余下的60%原發(fā)灶不明轉(zhuǎn)移癌患者中，

19、絕大多數(shù)都有內(nèi)臟為主的轉(zhuǎn)移（如肝，肺，骨）。 這類CUP以化療為主，治療方案的選擇應(yīng)根據(jù)病人可能的原發(fā)部位和傾向及病理情況，并兼顧不同的病種,原發(fā)不明癌,2013 NCCN 原發(fā)灶不明轉(zhuǎn)移癌化療指南,化療可應(yīng)用在有癥狀的具有播散性特征的病人， PS評(píng)分0-2分，或無(wú)癥狀的侵襲性強(qiáng)的CUP病人。 化療方案的選擇應(yīng)依據(jù)腫瘤的病理學(xué)分型,原發(fā)不明癌,腺癌的化療選擇,泰素聯(lián)合卡鉑期臨床試驗(yàn)緩解率達(dá)到38.7% 泰素聯(lián)合卡鉑及口服足葉乙甙期臨床試驗(yàn)的長(zhǎng)期隨訪顯示：1年、2年及3年生存率分別為：48%、20%和14% 健擇、多西紫杉醇的研究顯示耐受良好，緩解率為40%，中位生存期為10個(gè)月,原發(fā)不明癌,神

20、經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的化療選擇,神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的治療取決于腫瘤病理是侵襲性還是惰性 侵襲性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的治療等同于小細(xì)胞肺癌的治療方式,原發(fā)不明癌,新的化療藥物及方案一線治療CUP,原發(fā)不明癌,鱗癌的化療選擇,紫杉醇、5-氟脲嘧啶聯(lián)合順鉑與5-氟脲嘧啶聯(lián)合順鉑方案期臨床試驗(yàn)比較療效更好，完全緩解率分別為：33%vs14% 。 多西紫杉醇、-氟脲嘧啶聯(lián)合順鉑與5-氟脲嘧啶聯(lián)合順鉑方案期臨床試驗(yàn)比較比較顯示總緩解率分別為82.8%vs60.8,原發(fā)不明癌,貝伐單抗聯(lián)合埃羅替尼治療二線治療CUP的期研究（The Minnie Pearl Cancer Research Network,既往化療 失敗及有 不良預(yù)后 特征的初 治病人,N=51,貝伐單抗 10mg/kg IV 每2周重復(fù) + Erlotinib 150mg PO 每日1次,PD,J Clin Oncol 2007（25)：1747-1752,原發(fā)不明癌,病人一般情況(N=51,原發(fā)不明癌,結(jié) 果,47名病人接受至少8周治療PR:10%(5/47),SD61%(29/47),MST:7.4m，1年生存率：33,PFS(N=51,總生存期(N=51,原發(fā)不明癌,治療相關(guān)毒性,原發(fā)不明癌,結(jié)論,既往二線治療CUP（