臨床試驗中的不良事件應如何處理ppt課件

1、臨床試驗中的不良事件應如何處理,匯報人： 時間：2020年3月,2020,1,第三章嚴重不良事件處理原則,第二章不良事件/嚴重不良事件的收集記錄及描述,第一章不良事件的定義,01,03,CONTENTS,目 錄,02,2,不良事件（Adverse Event，AE）：指病人或臨床試驗受試者接受一種藥物后出現(xiàn)的不良醫(yī)學事件，但并不一定與治療有因果關系。不良事件定義有 3 個關鍵點： （1）不良事件是不良的醫(yī)學事件，即需要判定為“不良的”，而且是“醫(yī)學事件”； （2）不良事件發(fā)生在給予試驗用藥物之后，但臨床試驗中關注廣泛的安全性信息，通常簽署知情同意書后即需要開始收集不良醫(yī)學事件； （3）不良事件

2、不一定與試驗藥物有關系，即不良事件與藥物不良反應（adverse drug reaction，ADR）在概念上有區(qū)別,第一章 不良事件的定義,3,嚴重不良事件（Serious Adverse Event，SAE）：當不良事件符合以下標準中的任意一項或者多項時，判斷為嚴重不良事件： （1） 導致死亡：當一個事件的結果為“死亡”，則可明確作為嚴重不良事件進行記錄和報告； （2）危及生命：在此是指在發(fā)生不良事件時患者已經處于死亡的危險中，并不是指假設該不良事件如果更嚴重可能導致死亡； （3）導致住院或住院時間延長：需明確導致該狀況的原因是由于不良事件所致，而非因擇期手術非醫(yī)療原因等導致入院； （4）

3、導致永久或顯著的殘疾或功能障礙； （5）后代先天異?；蛑禄菏茉囌叩暮蟠嬖谙忍飚惓：突蔚龋?（6）其他重要的醫(yī)學事件：這些不良事件可能沒有立刻威脅生命或者導致死亡，但可能危害患者或者可能導致需要干預性措施來預防上述結果的發(fā)生，需要基于醫(yī)學的科學判斷來決定,第一章 不良事件的定義,4,在不良事件和嚴重不良事件的收集與評價過程中，需要明確不良事件的名稱對事件進行描述確定事件的起止時間，判斷事件的嚴重程度以及進行評價等 不良事件名稱的確定：不良事件的名稱應該是醫(yī)學術語，應優(yōu)先使用醫(yī)學診斷如無法明確診斷，則使用癥狀/體征當后期診斷明確時，對記錄進行更新，以診斷取代之前的癥狀/體征在確定不良事件名稱

4、時，應確保每個不良事件名稱由單一的事件組成，一個診斷體 征/癥狀就是一個不良事件。因此，當受試者出現(xiàn)“上吐下瀉”的癥狀，記錄其不良事件名稱時，應記錄為兩個不良事件，如（1）腹瀉和（2）嘔吐，不應將兩個癥狀記錄為一個“腹瀉和嘔吐”,第二章 不良事件/嚴重不良事件的收集記錄及描述,5,不良事件的開始時間：不同研究方案對不良事件發(fā)生時間的界定可能不同在研究開始前，與申辦方溝通，確保了解申辦方的判斷標準有的研究以不良事件的“疾病診斷時間”為準，但以“出現(xiàn)癥狀的時間”作為不良事件開始時間更多見從安全性評價的保守原則出發(fā)，以“出現(xiàn)癥狀的時間”作為開始時間更不易遺漏安全信息或低估安全隱患根據(jù)以上原理，由不良

5、事件進展為嚴重不良事件者，其嚴重不良事件的發(fā)生時間可以從不良事件發(fā)生時間開始計算，也有研究以不良事件升級為嚴重不良事件的日期開始作為嚴重不良事件的發(fā)生時間，時間判斷的標準應當在方案中記錄清楚,第二章 不良事件/嚴重不良事件的收集記錄及描述,6,不良事件的隨訪：應依據(jù)不良事件的嚴重程度診療常規(guī)和試驗方案要求來確定隨訪頻次如果本次訪視未結束的不良事件，應在下次訪視時再次詢問及記錄；如有合并用藥，應收集并記錄；如在當?shù)蒯t(yī)院進行診治者，應盡量收集當?shù)蒯t(yī)院處理記錄和用藥信息具體要求應符合所在醫(yī)療機構的相關 SOP 規(guī)定 不良事件的結束時間：應以不良事件痊愈狀態(tài)穩(wěn)定得到合理解釋受試者失訪作為不良事件的結束

6、時間。時間應盡量精確到年月日，如信息收集不全，也應具體到年月如受試者死亡時，未收集到結束時間且并非導致死亡直接原因的不良事件仍然持續(xù)，則該不良事件的結束時間應空缺，狀態(tài)為“持續(xù)”如判斷為導致“死亡”直接或主要原因的不良事件，結束時間為受試者死亡時間,第二章 不良事件/嚴重不良事件的收集記錄及描述,7,不良事件的轉歸：事件的結果可有如下狀態(tài)：已恢復/痊愈；持續(xù)；未恢復/未痊愈；恢復/痊愈有后遺癥；死亡；未知 不良事件的合并用藥：用于治療不良事件的合并用藥應在原始病歷中體現(xiàn)，藥品的名稱和使用情況需記錄清楚（如起止時間劑量給藥途徑用藥頻次），建議注明該合并用藥是用于治療某個特定的不良事件/嚴重不良事

7、件；如其他情況的合并用藥，如臨床常規(guī)診療輔助需要的，則用途記為“臨床常規(guī)用”，以明確和區(qū)別。 不良事件的嚴重程度：不良事件的分級標準應依據(jù)試驗方案所附的標準，常用的有 WHO，NCI CTC AE或專業(yè)特定標準等一般分為：輕中重或 NCI CTC 1-5 級,第二章 不良事件/嚴重不良事件的收集記錄及描述,8,不良事件/嚴重不良事件的記錄與描述：記錄和描述不良事件信息至少應包括的六要素：名稱起始時間終止時間或結局嚴重程度相關性合并用藥 記錄和描述嚴重不良事件應遵循的原則： （1）完整性：在原始病歷描述中，應包括但不限于試驗和患者的基本信息試驗藥物使用情況、不良事件發(fā)生情況，針對不良事件采取的治

8、療措施，對試驗藥物采取的措施，不良事件的結局，因果關系判斷及依據(jù)合并用藥等； （2）一致性：在嚴重不良事件報告表中，除按表格要求填寫外，鑒于隱私保護，不可出現(xiàn)受試者身份識別信息，其余內容應與原始病歷記錄相一致； （3）易讀性：對于醫(yī)學術語等應盡量避免使用縮寫，減少歧義。,第二章 不良事件/嚴重不良事件的收集記錄及描述,9,不良事件/嚴重不良事件的因果關系（Causality）判斷：因果關系判斷應由授權的臨床醫(yī)生完成，除做出是否與研究藥物有因果關系的判斷外，還需盡量說明判斷的依據(jù) 當事件程度加重或構成嚴重不良事件時，主要研究者或協(xié)助研究者應承擔因果關系判斷的主要職責，并在醫(yī)療記錄中體現(xiàn)工作，必要

9、時組織相關專業(yè)醫(yī)護人員會診、判斷 判斷不良事件是否與藥物有因果關系，可從以下幾點考慮： （1）與用藥是否有先后關系? （2）所出現(xiàn)的癥狀體征是否可由此藥物本身作用機理或代謝成分作用引起? （3）減量或停藥后，癥狀/體征是否減輕好轉? （4）再次用藥后，癥狀/體征是否復現(xiàn)或加重? （5）類似情況是否已有國內外文獻報道? （6）能否用患者的伴隨疾病或其它原因解釋?,第二章 不良事件/嚴重不良事件的收集記錄及描述,10,因果關系判斷的標準：5 條不良反應分析內容（并參照表1） （1）用藥與不良反應的出現(xiàn)有無合理的時間順序； （2）反應是否符合該藥物已知的不良反應類型； （3）停藥或減量后反應減輕或消

10、失； （4）再次使用可疑藥物后是否再次出現(xiàn)同樣反應； （5）反應是否可用合并藥物的作用患者病情的進展或其他治療措施等解釋,第二章 不良事件/嚴重不良事件的收集記錄及描述,11,第二章 不良事件/嚴重不良事件的收集記錄及描述,12,因果關系判斷的結果：為保證判斷結果的客觀性，給予研究者充分的判斷空間，建議在創(chuàng)新藥物臨床試驗中盡量采用七分法或五分法 （1）七分法：肯定很可能可能可疑不相關待評價無法評價/判斷 （2）五分法：肯定相關很可能相關可能相關可能無關不相關,第二章 不良事件/嚴重不良事件的收集記錄及描述,13,嚴重不良事件處理原則：當一個嚴重不良事件發(fā)生時，通常的處理原則如下： （1）首先應

11、保證受試者得到及時適當?shù)呐R床診治； （2）其次積極收集相關資料，例如醫(yī)療記錄和檢查結果，以便精確和及時填寫嚴重不良事件報告，并向相關部門上報； （3）確保報告與原始記錄CRF 以及其他試驗記錄一致確保嚴重不良事件的起止日期和主要的事件描述與CRF 和其他試驗文件一致合并用藥的記錄，如藥品名稱和使用（起止日期劑量途徑頻次）的描述，也應是一致的； （4）即使信息可能不完整或者不確定也不要延遲提交報告，當獲得更多信息時，可以隨訪報告的方式進行補充或修訂，應持續(xù)收集和記錄相關信息直到報告期結束,第三章 嚴重不良事件處理原則,14,不良事件/嚴重不良事件的隨訪時限：不良事件/嚴重不良事件收集和隨訪應首先

12、遵循研究方案要求，申辦者需要依照法規(guī)要求制定其隨訪的具體時間及內容要求研究者是不良事件/嚴重不良事件收集隨訪的第一責任人，應隨訪至事件結束狀態(tài)穩(wěn)定得到合理解釋失訪或死亡；應依據(jù)申辦方的要求及時提供隨訪信息，而申辦方在收集報告不良事件/嚴重不良事件和管理安全信息數(shù)據(jù)庫等方面也是主要責任方,第三章 嚴重不良事件處理原則,15,不良事件/嚴重不良事件收集起點：從不良事件/嚴重不良事件的定義而言，使用試驗藥物之后發(fā)生的不良醫(yī)學事件才稱之為“不良事件/嚴重不良事件”但基于臨床試驗“安全信息”收集的目的而言，一旦簽署知情同意書后發(fā)生的不良醫(yī)學事件均應被收集記錄,第三章 嚴重不良事件處理原則,16,不良事件

13、/嚴重不良事件隨訪終點：研究期間每個不良事件/嚴重不良事件均要進行跟蹤隨訪 （1）以監(jiān)測安全性為目的的治療后隨訪期的持續(xù)時間，應基于研究藥物的已知藥代動力學和藥效學特征； （2）在缺乏明確的遲發(fā)性毒性或安全性推測的情況下，對于起效迅速和消除半衰期相對較短的藥物，通常推薦隨訪期至最后一次給藥后至少五個半衰期； （3）對于半衰期特別長或伴有已知或可疑的遲發(fā)性毒性的藥物，應確保有更長的治療后觀察期,第三章 嚴重不良事件處理原則,17,不良事件/嚴重不良事件隨訪終點：研究期間每個不良事件/嚴重不良事件均要進行跟蹤隨訪 （1）以監(jiān)測安全性為目的的治療后隨訪期的持續(xù)時間，應基于研究藥物的已知藥代動力學和藥效學特征； （2）在缺乏明確的遲發(fā)性毒性或安全性推測的情況下，對于起效迅速和消除半衰期相對較短的藥物，通常推薦隨訪期至最后一次給藥后至少五個半