免疫學(xué) 第八章 細(xì)胞因子.ppt

1、第八章 細(xì)胞因子,教學(xué)目的和要求： 掌握;細(xì)胞因子的概念、細(xì)胞因子的共同特性，掌握幾種細(xì)胞因子（IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-6、IL-10、IL-12、IFN、TNF、TGF-、CSF和EPO）的主要分泌細(xì)胞和生物學(xué)活性。 熟悉：IL-8、IL-17（IL-25）的分泌細(xì)胞和生物學(xué)活性；一些細(xì)胞因子在臨床上的應(yīng)用。 了解：細(xì)胞因子的生物學(xué)效應(yīng)及受體家族。,一、細(xì)胞因子的概念 細(xì)胞因子cytokine ,CK：由免疫原、絲裂原、或其他因子刺激細(xì)胞所產(chǎn)生具有高活性、多功能的主要介導(dǎo)和調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答及炎癥反應(yīng)的小分子多肽。,第一節(jié) 細(xì)胞因子的概述,（一）根據(jù)產(chǎn)生分類 單核因子(mon

2、okine) 淋巴因子(lymphokine) 非淋巴細(xì)胞、非單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的CK,二、細(xì)胞因子分類和命名,(二)根據(jù)CK的結(jié)構(gòu)和主要功能分類,1、白細(xì)胞介素(Interleukin,IL),由白細(xì)胞和其他免疫細(xì)胞分泌的，在白細(xì)胞或免疫 細(xì)胞間相互作用的細(xì)胞因子，在傳遞信息，激活與調(diào) 節(jié)免疫細(xì)胞，介導(dǎo)T、B細(xì)胞活化、增殖與分化及在炎 癥反應(yīng)中起重要作用。 產(chǎn)生細(xì)胞： 淋巴細(xì)胞、單核吞噬細(xì)胞等 作用 介導(dǎo)白細(xì)胞間相互作用、調(diào)節(jié)細(xì)胞的 生長分化、參與免疫應(yīng)答和介導(dǎo)炎癥 反應(yīng) 種類：IL-1-IL-30,2、干擾素（Interferon,IFN）,抵抗病毒的感染,干擾病毒復(fù)制的細(xì)胞因子，包括 IF

3、N、 I型干擾素： 干擾素、 來源：白細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、病毒感染的組織細(xì)胞等 功能：抗病毒感染、抗腫瘤生長 免疫調(diào)節(jié)(較弱） 應(yīng)用：病毒感染性疾病等，肝炎、 SARS,II型干擾素,II型干擾素：干擾素（IFN) 來源：活化的T細(xì)胞和NK細(xì)胞產(chǎn)生 功能：免疫調(diào)節(jié) 提高單核巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞的抗原提呈能力 增強Tc細(xì)胞和NK細(xì)胞的殺傷活性 抑制TH2細(xì)胞形成，下調(diào)體液免疫應(yīng)答 趨化作用 抗病毒和抗腫瘤作用（次要）,病毒,病毒復(fù)制,抑制病 毒復(fù)制,信號轉(zhuǎn)導(dǎo),IFN-a,IFN-誘導(dǎo)蛋白,誘導(dǎo)刺激,胞核,胞核,3、腫瘤壞死因子(Tumor necrosis factor,TNF)： 可以直接誘導(dǎo)腫

4、瘤細(xì)胞凋亡的細(xì)胞因子。 分類： TNF ：活化的單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生 亦稱惡液質(zhì)素 TNF：活化的T細(xì)胞產(chǎn)生，亦稱淋巴毒素。 兩種TNF的分子量為51kD， 結(jié)構(gòu)為同源三聚體，具有相同的結(jié)合受體和生物學(xué)活性,TNF的生物學(xué)活性,（1） 殺瘤、抑瘤作用 直接殺傷或抑制腫瘤細(xì)胞 激活NK細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，間接發(fā)揮作用 （3）損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進血栓的形成，阻斷腫瘤組織的血流供應(yīng)，導(dǎo)致腫瘤出血壞死 （2） 免疫調(diào)節(jié)作用 刺激靶細(xì)胞合成分泌細(xì)胞因子，如IL-1、IL-6、IL-8等 增強T、B細(xì)胞對抗原和有絲分裂原的增殖反應(yīng) 增強Tc細(xì)胞對靶細(xì)胞的殺傷活性,（3）促進炎癥反應(yīng) 誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)細(xì)胞間粘

5、附分子1（ICAM-1) 分泌IL-1、 IL-8等炎癥分子和趨化因子 增強中性粒細(xì)胞和單核吞噬細(xì)胞的吞噬功能 （4）抗病毒作用 類似于IFN的作用 直接殺傷病毒感染細(xì)胞,（5）致熱作用 內(nèi)熱性熱源質(zhì) 直接作用于下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞 刺激巨噬細(xì)胞釋放IL-1 （6）引發(fā)惡液質(zhì) 由TNF引起，能夠促進蛋白脂肪消耗、分解，引起代謝紊亂 表現(xiàn)為厭食、惡心、消瘦、衰弱和貧血,能夠刺激多能造血干細(xì)胞和不同發(fā)育分化的造血干細(xì)胞進行增殖分化，在半固體培養(yǎng)基中形成相應(yīng)細(xì)胞集落的細(xì)胞因子。 分類 粒細(xì)胞集落刺激因子（granulocyte-CSF, G-CSF) 巨噬細(xì)胞集落刺激因子（macrophage-CSF

6、，MCSF) 粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子 （granulocyte-maceophage-CSF, GM-CSF) 紅細(xì)胞生成素（erythropoietin, EPO) 干細(xì)胞生成因子（stem cell factor,SCF) 多能集落刺激因子（multi-CSF),4、集落刺激因子(Colony stimulating factor, CSF):,5、生長因子(Growth factor) 具有促進不同類型細(xì)胞生長效應(yīng)的細(xì)胞因子 分類： 轉(zhuǎn)化生長因子（transforming growth factor-,TGF) 表皮生長因子（epidermal growth factor, EGF)

7、 血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor, VEGF) 成纖維細(xì)胞生長因子（fibroblast growth factor, FGF) 神經(jīng)生長因子(nerve growth factor, NGF) 血小板衍生的生長因子（platelet derived growth factor, PDGF) 肝細(xì)胞生長因子（hepatic growth factor, HGF),轉(zhuǎn)化生長因子,為同源二聚體，MW25kD 產(chǎn)生細(xì)胞：正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞,生物學(xué)活性： （1）對造血干細(xì)胞、上皮細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、T細(xì)胞和B細(xì)胞具有生長抑制作用，但對腫瘤細(xì)胞的生

8、長無抑制作用 （2）抑制IL-2誘導(dǎo)的T、B細(xì)胞活化。 （3）抑制巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞、LAK細(xì)胞和Tc細(xì)胞的殺傷活性,（4）促進間質(zhì)細(xì)胞增殖，對成纖維細(xì)胞、成骨細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞等促分裂作用 （5）對單核細(xì)胞和成纖維細(xì)胞具有趨化作用，促進傷口愈合。 （6）促進細(xì)胞外基質(zhì)如 膠原蛋白和纖粘連蛋白的生成，在細(xì)胞形態(tài)維持和增殖、分化過程中起重要作用，有利于胚胎發(fā)育和細(xì)胞修復(fù),6、趨化因子(Chemokine): 一組具有趨化作用的細(xì)胞因子,能吸引免疫細(xì)胞到免疫應(yīng)答局部,參與免疫調(diào)節(jié)和免疫病理反應(yīng)。,根據(jù)蛋白質(zhì)的一級結(jié)構(gòu)進行分類： CXC （）趨化因子； CC （）趨化因子； C （）趨化因子； CX3

9、C （）趨化因子。,C為半胱氨酸,X為任意氨基酸,二、細(xì)胞因子的作用方式及特性,（一）細(xì)胞因子的作用方式 自分泌（autocrine)：作用的靶細(xì)胞是其產(chǎn)生細(xì)胞 （如：T細(xì)胞產(chǎn)生的IL-2刺激T 細(xì)胞本身生長）。 旁分泌（paracrine)：細(xì)胞因子的產(chǎn)生細(xì)胞和靶細(xì)胞非 同一細(xì)胞，但是二者臨近，如T 細(xì)胞產(chǎn)生的IL-2支持B細(xì)胞的增 殖和分化。 內(nèi)分泌（endocrine）：某些細(xì)胞因子，如TGF-、 TNF等，通過血液循環(huán)對 遠(yuǎn)距 離的細(xì)胞發(fā)揮作用。,自分泌 autocrine,內(nèi)分泌 endocrine,血液循環(huán),遠(yuǎn)距離作用,旁分泌 paracrine,作用于比鄰細(xì)胞,作用于分泌細(xì)胞自身

10、,細(xì)胞因子的作用方式,（二）細(xì)胞因子的共同特性 1、理化特性 （1）結(jié)構(gòu)簡單，分子量底 單體：大多數(shù)，如IL-2、IL-3、IFN-； 二聚體：如：IL-12； 三聚體：TNF。 大多數(shù)分子量在15-30kD之間，最小的IL-8為8 15-30kD,（2）、多種類型的細(xì)胞都能產(chǎn)生 如 IL-1 的產(chǎn)生細(xì)胞包括免疫活性細(xì)胞，如 B 細(xì)胞；抗原遞呈細(xì)胞，如巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、星形細(xì)胞等；此外還有內(nèi)皮細(xì)胞、滑膜細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞等。,IL-2 IFN- TNF-,細(xì)胞因子的同源性與多源性,IFN-,T細(xì)胞,T細(xì)胞,NK細(xì)胞,（3）、高效性。 細(xì)胞因子有很強的生物學(xué)活性，在極微量（ 10 -10 10

11、 -15 mol L ）水平就能發(fā)揮明顯的生物學(xué)作用。 （4）、能快速合成 （5）、具有雙重功能：生理和病理 如 IL-6 ，參與抗體形成、 B 細(xì)胞分化及增殖的調(diào)節(jié)，并具有較強的抗病毒活性，還參與炎癥反應(yīng)、影響血細(xì)胞生成。 （6）、細(xì)胞因子能人工制備,2、作用的共同特點 多效性：一種細(xì)胞因子對不同細(xì)胞產(chǎn)生不同的生物學(xué) 效應(yīng)（如IFN- 巨噬細(xì)胞/Th2細(xì)胞） 重疊性：幾種不同的細(xì)胞因子作用于同一靶細(xì)胞，產(chǎn) 生相同或相似的生物學(xué)效應(yīng)（如IL-4和IL-6 均刺激B細(xì)胞增殖）,協(xié)同性：兩種或兩種以上的細(xì)胞因子共同作用，并 且一種細(xì)胞因子強化另一種細(xì)胞因子的功 能，兩者表現(xiàn)為協(xié)同作用，如IL-3和

12、IL-11 共同刺激造血干細(xì)胞的分化成熟。 拮抗性：一種細(xì)胞因子抑制另一種細(xì)胞因子的功 能。（如IL-4IFN-） 細(xì)胞因子調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)（cytokine network）。,肥大細(xì)胞,胸腺細(xì)胞,B,IL-4,多效性,活化、增殖、分化,增殖,增殖,IL-2、 IL-4、 IL-5,IL-4 + IL-5,B細(xì)胞,IL-4,IFN-g,拮抗性,重疊性,協(xié)同性,均有刺激B細(xì)胞增殖的功能,更有效地誘導(dǎo)IgE類別轉(zhuǎn)換,IFN-g 阻斷IL-4誘導(dǎo)類別轉(zhuǎn)化的作用，IL-4抑制IFN-g,B,B,B,1.Gery(1972)發(fā)現(xiàn) 由單核巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞所分泌； 介導(dǎo)并調(diào)節(jié)固有免疫、適應(yīng)性免疫，在炎癥反應(yīng)中

13、起作用 目前已經(jīng)有IL130種以上. 重要的細(xì)胞因子介紹,第二節(jié) 白細(xì)胞介素（IL）,一、IL-1（又稱淋巴細(xì)胞刺激因子） 1. 細(xì)胞來源 主要由活化的單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生。 2. 存在形式 IL-1和IL-1。,3、 IL-1生物學(xué)活性 （1）局部作用 與抗原協(xié)同作用，可使CD4+T細(xì)胞活化，IL-2R表達(dá)； 促進B細(xì)胞生長和分化，可使脾細(xì)胞的溶血空斑數(shù)（PFC）增加100倍，這說明IL-1也促進抗體的形成； 促進單核巨噬細(xì)胞等APC的抗原遞呈能力； 與IL-2或干擾素協(xié)同可以增強NK細(xì)胞活性；,3、 IL-1生物學(xué)活性 （1）局部作用 吸引中性粒細(xì)胞，引起炎癥介質(zhì)釋放； 可刺激多種不同的間質(zhì)細(xì)

14、胞釋放蛋白分解酶并產(chǎn)生一些效應(yīng)；例如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的滑膜病變（膠原破壞、骨質(zhì)重吸收等）就是由于關(guān)節(jié)囊內(nèi)M受刺激后活化并分泌IL-1，使局部組織間質(zhì)細(xì)胞分泌大量的前列腺素和膠原酶，分解壞滑膜所致； IL-1對軟骨細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和骨代謝也均有一定影響。,3、 IL-1生物學(xué)活性 （2）全身性作用 作用于下丘腦可引起發(fā)熱，具有較強的致熱作用。這種作用與細(xì)菌內(nèi)素明顯不同：IL-1致熱曲線為單向、潛伏期200min左右，而內(nèi)毒素致熱曲線為雙向，潛伏期至少為1h；IL-1對熱敏感、易破壞，而內(nèi)毒素耐熱；給家兔反復(fù)注射內(nèi)毒素可出現(xiàn)耐受，但對IL-1不會耐受。 刺激下丘腦釋放促腎上腺皮質(zhì)素釋放激素，使垂體釋放

15、促腎上腺素，促進腎上腺素釋放糖皮質(zhì)激素，對IL-1有反饋調(diào)節(jié)作用。,3、 IL-1生物學(xué)活性 （2）全身性作用 作用于肝細(xì)胞使其攝取氨基酸的能力增強，進而合成和分泌大量急性期蛋白，如2球蛋白、纖維蛋白原、C-反應(yīng)蛋白等。 使骨髓細(xì)胞庫的中性粒細(xì)胞釋放到血液，并使之活化；增強其殺傷病原微生物的能力和游走能力。 與CSF協(xié)同可促進骨髓造血祖細(xì)胞增殖能力，使之形成巨大的集落；還可誘導(dǎo)骨髓基質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生多種CSF并表達(dá)相應(yīng)受體，從而促使造血細(xì)胞定向分化。,4.與IL-1有關(guān)的疾病,（二）IL-2 （又稱T細(xì)胞生長因子，TCGF）,1.發(fā)現(xiàn)與命名 1976年Morgan等，發(fā)現(xiàn)小鼠脾細(xì)胞培養(yǎng)上清中含有一種

16、刺激胸腺細(xì)胞生長的因子，由于這種因子能促進和維持T細(xì)胞長期培養(yǎng)，稱為T細(xì)胞生長因子（t cell growth factor,TCGF）； 1979年統(tǒng)一命名為白細(xì)胞介素2 （interleukin 2,IL-2)。,1. 細(xì)胞來源 主要由T細(xì)胞產(chǎn)生。 2. 作用方式 以自分泌和旁分泌方式發(fā)揮效應(yīng)。 3. 主要生物學(xué)功能 （1）活化T細(xì)胞，促進細(xì)胞因子產(chǎn)生； （2）刺激NK細(xì)胞增殖，增強NK殺傷活性及產(chǎn)生 細(xì)胞因子，誘導(dǎo)LAK細(xì)胞產(chǎn)生； （3）促進B細(xì)胞增殖和分泌抗體； （4）激活巨噬細(xì)胞。,4.與IL-2產(chǎn)生和表達(dá)異常有關(guān)的疾病,三、其他白細(xì)胞介素 1、 IL-3 IL-3又稱為多能集落刺激

17、因子（multi-CSF）， 主要由活化的CD4+T細(xì)胞產(chǎn)生。 IL-3分子量約為15kD，其化學(xué)本質(zhì)為糖蛋白。 人類的IL-3基因位于第5號染色體長臂區(qū)， 由于IL-3對早期階段造血細(xì)胞的作用較廣，可望用于放療或化療后患者的骨髓重鍵。 功能： 促進骨髓中多能造血干細(xì)胞的定向分化與增殖，產(chǎn)生各種類型的血細(xì)胞。 IL-3還可調(diào)節(jié)多種成熟細(xì)胞的生長、分化及相關(guān)的基因表達(dá)，如c-myc、IL-2R基因等。,2、 IL-4 1. 細(xì)胞來源 主要由Th2細(xì)胞、肥大細(xì)胞及嗜堿 性粒細(xì)胞產(chǎn)生。 2. 主要功能 （1）促細(xì)胞增殖、分化； （2）誘導(dǎo)IgG1 和IgE產(chǎn)生； （3）促進Th0細(xì)胞向Th2細(xì)胞分化

18、； （4）抑制Th1細(xì)胞活化及分泌細(xì)胞因子； （5）協(xié)同IL-3刺激肥大細(xì)胞增殖等。,3、IL-6 1. 細(xì)胞來源 主要由單核巨噬細(xì)胞、Th2細(xì)胞、 血管內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞產(chǎn)生。 2. 主要功能 （1）刺激活化細(xì)胞增殖，分泌抗體； （2）刺激細(xì)胞增殖及CTL活化； （3）刺激肝細(xì)胞合成急性期蛋白，參與炎癥反 應(yīng)； （4）促進血細(xì)胞發(fā)育。,4、IL-10 1. 細(xì)胞來源 主要Th2細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生。 2. 主要功能 （1）抑制前炎癥細(xì)胞因子產(chǎn)生； （2）抑制MHC-II類分子和B-7分子的表達(dá)； （3）抑制T細(xì)胞合成IL-2、IFN-等細(xì)胞因子； （4）可促進B細(xì)胞分化增殖。,5、IL-

19、12 1. 細(xì)胞來源 主要由單核-巨噬細(xì)胞、B細(xì)胞產(chǎn)生。 2. 主要功能 （1）激活和增強NK細(xì)胞殺傷活性及IFN-產(chǎn)生； （2）促進Th0向Th1細(xì)胞分化，分泌IL-2、IFN-； （3）增強CD8+ CTL細(xì)胞殺傷活性； （4）可協(xié)同IL-2誘生LAK細(xì)胞； （5）抑制Th0細(xì)胞向Th2細(xì)胞分化和IgE合成。,第三節(jié)干擾素（interferon, IFN） （一）分型（根據(jù)其來源、結(jié)構(gòu)及生物學(xué)性質(zhì)） 1. I型 IFN-、IFN- （1）細(xì)胞來源 1）IFN-：白細(xì)胞（主要單核吞噬細(xì)胞）產(chǎn)生； 2）IFN-：成纖維細(xì)胞產(chǎn)生（二者結(jié)合相同受 體）； （2）主要誘生劑 病毒、polyI-C （

20、人工合成雙股RNA）。,2. II型 IFN- （1）主要細(xì)胞來源 活化的Th1細(xì)胞、CD8+ CTL 和NK細(xì)胞； （2）主要誘生劑 抗原或有絲分裂原。,（二）主要生物學(xué)活性 1. 型干擾素 （1）抗病毒和抗腫瘤 1）誘導(dǎo)宿主細(xì)胞產(chǎn)生抗病毒蛋白，干擾病毒復(fù)制； 2）增強NK細(xì)胞對病毒感染細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞殺傷； 3）促進MHC-類分子表達(dá)，增強CTL對病毒感染 細(xì)胞和腫瘤等靶細(xì)胞的殺傷。 （2）免疫調(diào)節(jié)： 與型干擾素類似。,2. 型干擾素 （1）免疫調(diào)節(jié)作用（主要） 1）活化巨噬細(xì)胞； 2）促進APC(s)表達(dá)MHC-類分子，提高抗原 提呈能力； 3）促進MHC-類分子表達(dá)，增強NK細(xì)胞和CTL 細(xì)胞的殺傷活性； 4）促進B細(xì)胞分化、增殖； 5）抑制Th2細(xì)胞分化及細(xì)胞因子合成。 （2）抗病毒和抗腫瘤作用（與型干擾素類似）。