煙酸辛伐他汀緩釋片藥理臨床立項評估

1、鹽酸決奈達隆臨床藥理立項評估1. 藥理作用機制 32. 適應癥 33. 臨床特點 43.1 慨述 243.1.1 分類 243.1.2 臨床表現 244 流行病學 245 藥物治療 25I 類25n類25川類26胺碘酮的臨床應用現狀 26類266. 藥物劑量規(guī)格 277. 用法用量 278. 藥代動力學和藥效學研究 278.1 臨床藥效學 278.2 藥代動力學 288.2.1 吸收 288.2.2 分布 298.2.3 代謝 298.2.4 排泄/消除 299. 臨床有效性研究 2911. 用藥須知 3212. 用藥前景 3313. 同類產品用藥 3514 產品注冊分類及開發(fā)所需藥理臨床試驗

2、費用 351. 藥理作用機制煙酸是一種水溶性維生素， 在體內轉化為煙酰胺后， 發(fā)揮藥理作 用，后者是輔酶I和輔酶H的組成部分，參與體內脂質代謝，組織呼 吸的氧化過程和糖分分解的過程。煙酸還可降低輔酶 A 的利用；通 過抑制極低密度脂蛋白的合成而影響膽固醇的合成， 大劑量尚可降低 血清膽固醇及甘油三酯的濃度， 且有周圍血管擴張作用。 在開發(fā)與研 究洛伐他汀的過程中， 默克公司的科學家們從土曲霉的發(fā)酵產物中綜 合得出一個更有效的 HMG-CoA 還原酶抑制劑，并命名定為 MK-733 。 這便是后來的辛伐他汀。辛伐他汀是洛伐他汀（ Lovastatin ）化學結 構側鏈上增加一個甲基的半合成衍生物

3、， 臨床文獻報道同等劑量時其 降血脂效力是洛伐他汀的2倍。HMG-CoA還原酶是膽固醇生物合成 途徑的限速酶， 因而辛伐他汀能夠降低膽固醇合成材料二羥基甲基戊 酸的生物合成，減少內源性膽固醇的合成，另外，該藥還能誘導肝臟 低密度脂蛋白受體 LDL-R 的數量增加，加快 LDL 的降解，從而降低 體內膽固醇水平。辛伐他汀能降低高脂血癥大鼠和家兔血清TC （總膽固醇）， TG （甘油三酯） ， LDL-C （低密度脂蛋白膽固醇） ，升高 HDL-C （高密度脂蛋白膽固醇） 。2. 適應癥與飲食配合應用于辛伐他汀或煙酸單獨治療不合適的脂質異常 患者，包括（ 1）原發(fā)性高膽固醇血癥患者，用本品治療以降

4、低總膽 固醇、低密度脂蛋白膽固醇、載脂蛋白 B、非高密度脂蛋白膽固醇和 升高高密度脂蛋白膽固醇。 （2）高甘油三酯血癥患者， 用本品治療以 降低甘油三酯。3. 臨床特點血脂異常 （dyslipidemia） 指血漿中脂質量和質的異常。由于脂質 不溶或微溶于水，在血漿中必須與蛋白質結合以脂蛋白的形式存在， 因此，血脂異常實際上表現為脂蛋白異常血癥。血脂異常少數為全身性疾病所致（繼發(fā)性），多數是遺傳缺陷與 環(huán)境因素相互作用的結果（原發(fā)性）。血脂異?？勺鳛榇x綜合征的 組分之一，與多種疾病如肥胖癥、 2 型糖尿病、高血壓、冠心病、腦 卒中等密切相關。 長期血脂異?？蓪е聞用}粥樣硬化、 增加心腦血管

5、病的發(fā)病率和死亡率。 隨著生活水平提高和生活方式改變， 我國血脂 異常的患病率已明顯升高。 據中國居民營養(yǎng)與健康現狀 （2004 年） 報道，我國成人血脂異常患病率為 18.6% ，估計患病人數 1.6 億。防 治血脂異常對延長壽命、提高生活質量具有重要意義。3.1. 血脂和脂蛋白概述一）血脂、脂蛋白和載脂蛋白血脂是血漿中的中性脂肪（甘油 三酯和膽固醇)和類脂(磷脂、糖脂、固醇、類固醇)的總稱血漿脂蛋白是由蛋白質 載脂蛋白 ( apoprotein ，Apo) 和甘油三 酯、膽固醇、磷脂等組成的球形大分子復合物。應用超速離心方法， 可將血漿脂蛋白分為 5 大類：乳糜微粒 CM 、極低密度脂蛋白

6、 VLDL 、 中間密度脂蛋白IDL、低密度脂蛋白LDL和高密度脂蛋白HDL。這5 類脂蛋白的密度依次增加，而顆粒則依次變小。此外，還有脂蛋白 (a)Lp(a) 。各類脂蛋白上述 4 種成分的組成及其比例不同，因而其 理化性質、 代謝途徑和生理功能也各有差異。 載脂蛋白是脂蛋白中的 蛋白質，因其與脂質結合在血漿中轉運脂類的功能而命名。 已發(fā)現有 20 多種 Apo 。常用的分類法是 Alaupovic 提出的 ABC 分類法，按載 脂蛋白的組成分為ApoA、B、C、D、E。由于氨基酸組成的差異， 每一型又可分若干亞型。例如，ApoA可分AI、A H、A IV; ApoB可分 B J(48 )、

7、B J(100) ; ApoC 可分 C I、C H、C 皿；ApoE 有 El、 E皿等。載脂蛋白除了與脂質結合形成水溶性物質、成為轉運脂類的 載體以外，還可參與酶活動的調節(jié)以及參與脂蛋白與細胞膜受體的識 別和結合反應。(二)脂蛋白及其代謝人體脂蛋白有兩條代謝途徑： 外源性代謝 途徑指飲食攝入的膽固醇和甘油三酯在小腸中合成 CM 及其代謝過 程；內源性代謝途徑是指由肝臟合成的 VLDL轉變?yōu)镮DL和LDL ,以 及 LDL 被肝臟或其他器官代謝的過程。此外，還有一個膽固醇逆轉 運途徑，即 HDL 的代謝。3.1.1. 乳糜微粒 CM顆粒最大，密度最小，富含甘油三酯，但 Apo 比例最小。 C

8、M 的 主要功能是把外源性甘油三酯運送到體內肝外組織。由于 CM 顆粒 大，不能進入動脈壁內，一般不致引起動脈粥樣硬化，但易誘發(fā)急性 胰腺炎； CM 殘?？杀痪奘杉毎砻媸荏w所識別而攝取，可能與動脈 粥樣硬化有關。3.1.2. 極低密度脂蛋白 VLDL顆粒比 CM 小，密度約為 1，也富含甘油三酯，但所含膽固醇、 磷脂和Apo比例增大。VLDL的主要功能是把內源性甘油三酯運送到 體內肝外組織，也向外周組織間接或直接提供膽固醇。目前多認為 VLDL 水平升高是冠心病的危險因素 。3.1.3. 低密度脂蛋白LDL 顆粒比 VLDL 小，密度比 VLDL 高，膽固醇所占比例特別大， ApoB J(1

9、00)占其Apo含量的95%。LDL的主要功能是將膽固醇 轉運到肝外組織， 為導致動脈粥樣硬化的重要脂蛋白 。經過氧化或其 他化學修飾后的LDL ,具有更強的致動脈粥樣硬化作用。LDL為異 質性顆粒，其中LDL J3為小而致密的LDL(sLDL)。由于小顆粒LDL 容易進入動脈壁內， 且更容易被氧化修飾， 所以具有更強的致動脈粥 樣硬化作用。3.1.4. 高密度脂蛋白 HDL顆粒最小，密度最高，蛋白質和脂肪含量約各占一半，載脂蛋白 以ApoA I禾ApoA H為主。HDL的生理功能是將外周組織包括動脈壁 在內的膽固醇轉運到肝臟進行代謝， 這一過程稱為膽固醇的逆轉運， 可能是 HDL 抗動脈粥樣

10、硬化作用的主要機制 。3.2 血脂及其代謝3.2.1.膽固醇食物中的膽固醇(外源性)主要為游離膽固醇，在小腸腔內與磷 脂、膽酸結合成微粒， 在腸黏膜吸收后與長鏈脂肪酸結合形成膽固醇 酯。大部分膽固醇酯形成 CM，少量組成VLDL，經淋巴系統(tǒng)進入體 循環(huán)。內源性膽固醇在肝和小腸黏膜由乙酸合成而來，碳水化合物、 氨基酸、脂肪酸代謝產生的乙酰輔酶 A是合成膽固醇的基質，合成 過程受 3羥基-3甲基戊二酰輔酶 A(HMG-CoA) 還原酶催化。循環(huán)中 膽固醇的去路包括構成細胞膜，生成類固醇激素、維生素D、膽酸鹽, 儲存于組織等。 未被吸收的膽固醇在小腸下段轉化為類固醇隨糞便排 出。排入腸腔的膽固醇和膽

11、酸鹽可再吸收經腸肝循環(huán)回收肝臟再利3.2.2.甘油三酯外源性甘油三酯來自食物， 消化、吸收后成為乳糜微粒的主要成 分。內源性甘油三酯主要由小腸（利用吸收的脂肪酸）和肝（利用乙 酸和脂肪酸）合成，構成脂蛋白 （主要是 VLDL） 后進入血漿。血漿中 的甘油三酯是機體恒定的能量來源， 它在 LPL 作用下分解為 FFA 供 肌細胞氧化或儲存于脂肪組織。 脂肪組織中的脂肪又可被脂肪酶水解 為 FFA 和甘油，進入循環(huán)后供其他組織利用。3.3 脂質代謝紊亂分類3.3.1 表型分類目前國際通用世界衛(wèi)生組織 （WHO） 制定的分類系統(tǒng)。根據各種脂 蛋白升高的程度將脂蛋白異常血癥分為 5型，其中第H型又分為

12、2個 亞型，共6型。其中Ha、nb和W型較常見。本分類法不涉及病因， 稱為表型分類。 臨床上也可簡單地將血脂異常分為高膽固醇血癥、 高 甘油三酯血癥、混合性高脂血癥和低高密度脂蛋白膽固醇血癥（表8-4-3） 。3.3.2 按是否繼發(fā)于全身系統(tǒng)性疾病分類 分為原發(fā)性和繼發(fā)性血脂異常兩大類。 繼發(fā)性血脂異常可由于全 身系統(tǒng)性疾病所引起， 也可由于應用某些藥物所引起。 在排除了繼發(fā) 性血脂異常后， 就可以診斷為原發(fā)性血脂異常。 原發(fā)性和繼發(fā)性血脂 異?？赏瑫r存在。3.3.3 基因分類相當一部分原發(fā)性血脂異常患者存在一個或多個遺傳基因缺陷， 由基因缺陷所致的血脂異常多具有家族聚集性，有明顯的遺傳傾向，

13、 稱為家族性脂蛋白異常血癥， 包括頗為常見而突變基因尚未確定的家 族性混合型高脂血癥、 家族性高甘油三酯血癥。 原因不明的稱為散發(fā) 性或多基因性脂蛋白異常血癥。3.4 病因和發(fā)病機制脂蛋白代謝過程極為復雜，不論何種病因，若引起脂質來源、脂 蛋白合成、 代謝過程關鍵酶異?；蚪到膺^程受體通路障礙等， 均可能 導致血脂異常。3.4.1 一原發(fā)性血脂異常家族性脂蛋白異常血癥是由于基因缺陷所致。某些突變基因已經闡明，如家族性 LPL 缺乏癥和家族性ApoC H缺乏癥可因為CM、VLDL降解障礙引起I型或 V型脂蛋白異常血癥；家族性咼膽固醇血癥由于 LDL受體缺陷影響 LDL的分解代謝，家族性ApoB (

14、100)缺陷癥由于LDL結構異常影 響與LDL受體的結合，二者主要表現為H a型脂蛋白異常血癥等。大 多數原發(fā)性血脂異常原因不明、 呈散發(fā)性， 認為是由多個基因與環(huán)境 因素綜合作用的結果。臨床上血脂異?？沙Ｅc肥胖癥、咼血壓、冠心 病、糖耐量異常或糖尿病等疾病同時發(fā)生，并伴有高胰島素血癥，這 些被認為均與胰島素抵抗有關， 稱為代謝綜合征。 血脂異?？赡軈⑴c 上述疾病的發(fā)病， 至少是其危險因素， 或與上述疾病有共同的遺傳或 環(huán)境發(fā)病基礎。有關的環(huán)境因素包括不良的飲食習慣、 體力活動不足、 肥胖、年齡增加以及吸煙、酗酒等。3.4.2 繼發(fā)性血脂異常3.4.2.1 全身系統(tǒng)性疾病 如糖尿病、甲狀腺功能

15、減退癥、庫欣綜合征、肝腎疾病、系統(tǒng)性 紅斑狼瘡、骨髓瘤等可引起繼發(fā)性血脂異常。 2.藥物如噻嗪類利尿劑、 B受體阻滯劑等。長期大量使用糖皮質激素可促進脂肪分解、血漿TC 和 TG 水平升高。3.5 臨床表現 血脂異?？勺鳛榇x綜合征的一部分，常與肥胖癥、高血壓、冠 心病、糖耐量異?；蛱悄虿〉燃膊⊥瑫r存在或先后發(fā)生。血脂異?？梢娪诓煌挲g、 性別的人群， 某些家族性血脂異?？?發(fā)生于嬰幼兒。血脂異常的臨床表現主要包括：3.5.1 黃色瘤、早發(fā)性角膜環(huán)和脂血癥眼底改變。由于脂質局部沉積所引起， 其中以黃色瘤較為常見。 黃色瘤是一 種異常的局限性皮膚隆起，顏色可為黃色、橘黃色或棕紅色，多呈結 節(jié)、斑

16、塊或丘疹形狀，質地一般柔軟，最常見的是眼瞼周圍扁平黃色 瘤。早發(fā)性角膜環(huán)出現于 40 歲以下，多伴有血脂異常。嚴重的高甘 油三酯血癥可產生脂血癥眼底改變。3.5.2 動脈粥樣硬化脂質在血管內皮沉積引起動脈粥樣硬化， 引起早發(fā)性和進展迅速的心 腦血管和周圍血管病變。 某些家族性血脂異?？捎谇啻浩谇鞍l(fā)生冠心 病，甚至心肌梗死。嚴重的高膽固醇血癥有時可出現游走性多關節(jié)炎。 嚴重的高甘油 三酯血癥可引起急性胰腺炎，應予重視。多數血脂異?；颊邿o任何癥狀和異常體征， 而于常規(guī)血液生化檢 查時被發(fā)現。3.6 實驗室檢查血脂異常是通過實驗室檢查而發(fā)現、診斷及分型的。（一）生化檢查測定空腹狀態(tài)下（禁食1214小

17、時）血漿或血清 TC 、 TG、LDL-C 和 HDL-C 是最常用的實驗室檢查方法。 TC 是 所有脂蛋白中膽固醇的總和， TG 是所有脂蛋白中甘油三酯的總和。 LDL-C 和 HDL-C 分別指 LDL 和 HDL 中的膽固醇含量。 決定治療前， 至少有兩次血脂檢查的結果。二）超速離心技術是脂蛋白異常血癥分型的金標準， 但所要求 的儀器設備昂貴，技術操作復雜，一般臨床實驗室難以做到（三） 脂蛋白電泳將脂蛋白分為位于原點不移動的乳糜微粒、 前B、和a共4條脂蛋白區(qū)帶，分別相當于超速離心法中的 CM、VLDL、 IDL和LDL，以及HDL。僅為半定量分析，結果變異較大，目前已 不常應用。3.7

18、 診斷與鑒別診斷3.7.1 診斷詳細詢問病史， 包括個人飲食和生活習慣、 有無引起繼發(fā)性血脂 異常的相關疾病、 引起血脂異常的藥物應用史以及家族史。 體格檢查 須全面、系統(tǒng)，并注意有無黃色瘤、角膜環(huán)和脂血癥眼底改變等。血 脂檢查的重點對象包括： 已有冠心病、腦血管病或周圍動脈粥樣硬化病者； 有高血壓、糖尿病、肥胖、吸煙者； 有冠心病或動脈粥樣硬化家族史者， 尤其是直系親屬中有早發(fā)冠心 病或其他動脈粥樣硬化證據者； 有皮膚黃色瘤者 ; 有家族性高脂血癥者。從預防的角度出發(fā)，建議 20歲以上的成年 人至少每 5年測定一次血脂，建議 40歲以上男性和絕經期后女性每 年進行血脂檢查；對于缺血性心血管疾

19、病及其高危人群，則應每 36個月測定一次。首次發(fā)現血脂異常時應在24周內，再予復查。3.7.2 診斷標準根據中國成人血脂異常防治指南( 2007 年)，中國人血清TC 的合適范圍為 5.18mmol/L(200mg/dl) ， 5.18 6.19mmol/L(200 239mg/dl)為邊緣升高，6.22mmol/L(240mg/dl) 為升高。血清 LDL-C 的合適范圍為 1.55mmol/L(60mg/dl) 為升高， 1.04mmol/L(40mg/dl) 為減低。 TG 的 合適范圍為 1.70mmol/L(150mg/dl) ， 1.70 2.25mmol/L(150 199mg/

20、dl)為邊緣升高，2.26mmol/L(200mg/dl)為升高。3.7.3 分類診斷根據前述系統(tǒng)進行表型分類， 并鑒別原發(fā)性血脂異常和繼發(fā)性血 脂異常。對原發(fā)性家族性脂蛋白異常血癥可進行基因診斷。3.8 治療血脂和脂蛋白代謝紊亂與動脈粥樣硬化密切相關，TC、LDL-C 、TG 和 VLDL-C 增高是冠心病的危險因素，其中以 LDL-C 最為重要， 而 HDL-C 則被認為是冠心病的保護因素。糾正血脂異常的目的在于 降低缺血性心血管病(冠心病和缺血性腦卒中)的患病率和死亡率 自 20 世紀 60 年代以來，許多研究均證實降低血漿膽固醇能減少冠 心病的發(fā)病率和死亡率。初步研究結果表明，血漿膽固

21、醇降低 1% ， 冠心病事件發(fā)生的危險性可降低 2%。隨著循證醫(yī)學的發(fā)展，大量臨 床試驗結果相繼面世， 這些臨床試驗包括冠心病的一級預防和二級預 防、飲食治療和調脂藥物治療， 涉及不同類型冠心病患者以及特殊人 群（老年人、冠狀動脈介入治療后患者、糖尿病和高血壓患者），為 評價各種干預措施、 制定群體防治策略以及個體化治療方案提供了科 學證據。3.8.1 治療原則1. 繼發(fā)性血脂異常應以治療原發(fā)病為主，如糖尿病、甲狀腺功能 減退癥經控制后， 血脂有可能恢復正常。 但是原發(fā)性和繼發(fā)性血脂異 常可能同時存在， 如原發(fā)病經過治療正常一段時期后， 血脂異常仍然 存在，考慮同時有原發(fā)性血脂異常，需給予相應

22、治療。2. 治療措施應是綜合性的。治療性生活方式改變 （therapeutic lifestyle changes ，TLC） 為首要的基本的治療措施，藥物治療需嚴格 掌握指征， 必要時考慮血漿凈化療法或外科治療， 基因治療尚在探索 之中。3. 防治目標水平治療血脂異常最主要的目的在于防治缺血性心 血管疾病。中國成人血脂異常防治指南（ 2007 年）建議：（1）首先根據是否有冠心病或冠心病等危癥以及有無心血管危險 因素，結合血脂水平來綜合評估心血管病的發(fā)病危險， 將人群進行血 脂異常危險分層。危險性越高，則調脂治療應越積極。低?；颊咧?10 年內發(fā)生缺血性心血管病危險性 5% ；中危患者指 1

23、0 年內發(fā)生缺 血性心血管病危險性為5%10%;高?；颊邽楣谛牟』蚬谛牟〉任?癥，10年內發(fā)生冠心病的危險性為10%15%;極高?；颊咧讣毙怨?狀動脈綜合征， 或缺血性心血管病合并糖尿病。 冠心病包括急性冠狀 動脈綜合征（包括不穩(wěn)定性心絞痛和急性心肌梗死） 、穩(wěn)定性心絞痛、 陳舊性心肌梗死、 有客觀證據的心肌缺血、 冠狀動脈介入治療及旁路 移植術后患者。冠心病等危癥是指非冠心病者 10年內發(fā)生主要冠狀 動脈事件的危險與已患冠心病者同等， 新發(fā)和復發(fā)缺血性心血管事件 的危險大于15%，包括：有臨床表現的冠狀動脈以外動脈的動脈 粥樣硬化，包括缺血性腦卒中、周圍動脈疾病、腹主動脈瘤和癥狀性 頸動脈病

24、（如短暫性腦缺血）等；糖尿病；有多種危險因素其發(fā) 生主要冠狀動脈事件的危險相當于已確立的冠心病， 心肌梗死或冠心 病死亡的 10 年危險大于 20% 。血脂異常以外的心血管病主要危險因素包括：高血壓（血壓 140/90mmHg或已接受降壓藥物治療）；吸煙；低 HDL-C血 癥HDL-C 28kg/m2):早發(fā)缺血性心血管病家族史(一級男性親屬發(fā)病時 55 歲或一級女性親屬發(fā)病時55 歲)。HDL-C .55mmol/L(60mg/dl)為負性危險因素，它的出現可抵 消一個危險因素。(2) 根據血脂異?；颊咝难懿∥ｋU等級指導臨床治療措施及決定 TC 和 LDL-C 的目標水平。此外，血清 TG

25、 的理想水平是1.04mmol/L(40mg/dl) 。3.8.3 治療性生活方式改變 (TLC)1. 醫(yī)學營養(yǎng)治療為治療血脂異常的基礎，需長期堅持。根據患者 血脂異常的程度、分型以及性別、年齡和勞動強度等制訂食譜。高膽 固醇血癥要求采用低飽和脂肪酸、 低膽固醇飲食，增加不飽和脂肪酸； 外源性高甘油三酯血癥要求改為嚴格的低脂肪飲食，脂肪攝入量 98 % 和 不飽和。兩種化合物主要與白蛋白結合。 靜脈給藥后穩(wěn)態(tài)時分布容積 約為 1400 L 。8.2.3 代謝決奈達隆被廣泛代謝， 主要被 CYP 3A 。初始通路包括 N-debutylation 形成形成活性 N-debutyl 代謝物，氧化脫

26、氨作用形成無活性的丙酸代 謝物，和直接氧化作用。各種代謝物進行進一步代謝產生超過 30 種 未鑒定的代謝物。 N-debutyl 謝物表現出藥效學活性但是強度為決奈 達隆的 1/10 至 1/3。8.2.4 排泄 /消除用口服決奈達隆質量平衡研究中 （14C- 標記 ）約 6%的標記劑量在尿中 被排泄， 主要為代謝物 （尿中無未變化化合物排泄 ），而 84% 在糞中排 泄，主要為代謝物。決奈達隆及其 N-debutyl 活性代謝物至少占血漿 中由此產生的放射性小于 15% 。靜脈給藥后決奈達隆的血漿清除率范圍從 130 至 150L/h 。決奈達隆 的消除半衰期范圍從 13 至 19 小時。9

27、. 臨床有效性研究2008年ANDROMEDA試驗因鹽酸決奈達隆增加不穩(wěn)定心力衰 竭患者的病死率而提前終止， ATHENA 研究顯示， 鹽酸決奈達隆組死 亡和住院主要終點事件的發(fā)生率 (31.9%)低于安慰劑組 (39.4%) ，對結 果進行分析發(fā)現，鹽酸決奈達隆組卒中風險從 1.8%降至1.2% 。 Hohnlosfir 等研究發(fā)現，與安慰劑相比，鹽酸決奈達隆還可明顯減少 房顫患者因心血管事件的住院率及總病死率。H期臨床研究，Dronedarone不同劑量抗房顫的臨床研究，用安 慰劑作為對照，共納入了 270 例患者，分組應用 Dronedarone 800 、 1200、1600mg /d

28、(每日分兩次服用)，進行了 6個月的隨訪，觀察房 顫患者復律后竇律維持的情況。結果顯示，與安慰劑相比 Dronedarone 的抗房顫效果明顯。到試驗結束，維持竇律 800mg/d 組 仍有35%，而安慰劑組僅10%，在Dronedarone組，房顫復發(fā)的中位 時間為60日，安慰劑組為5.3日；隨訪中，有5.8 14.8%的患者自發(fā) 復律(劑量由小到大的發(fā)生率分別為 5.8%、 8.2%和14.8%，安慰劑組 為3.1% ,(P=0.0261)，藥物的應用對再次電復律沒有影響；藥物所致的QTc延長僅在1600mg /d組中發(fā)現，平均延長39ms(P=0.0024); 因不良反應而停藥的 22例

29、患者均為胃腸道反應，主要是惡心、嘔吐、 腹瀉等，未發(fā)現甲狀腺、眼、肺、肝臟和神經系統(tǒng)的不良反應。該試 驗得出結論，房顫及復律后使用 800mg/d Dronedarone 有效且安全， 不良反應更少。 12個月隨訪期間未觀察到尖端扭轉室速的發(fā)生。10. 藥品不良反應在說明書中任何處描述擔憂下列安全性： 1 )新心衰或心衰惡化 見警告和注意事項 (5.1)2)鉀消耗利尿藥的低鉀血癥和低鎂血癥 見警告和注意事項 (5.2) 3)QT 延長 見警告和注意事項 (5.3)在 AF 或 AFL 患者每天 2 次 400mg 決奈達隆的安全性評價是基于 5 項安慰劑對照研究， ATHENA ，EURIDI

30、S ，ADONIS ， ERATO 和 DAFNE 。這些研究中，總共 6285例患者被隨機化和治療， 3282 例 患者用 MULTAQ 400mg 每天 2 次，和 2875 例用安慰劑?？缪芯科?均暴露為 12 個月。 ATHENA 最長隨訪為 30 個月。 在臨床試驗中，因為不良反應過早停藥，決奈達隆 -治療患者發(fā)生 11.8%和安慰劑-治療組 7.7% 。用 MULTAQ 治療停藥的最常見原因 是胃腸道疾患 (3.2%相比安慰劑組 )和 QT 延長(1.5% 相比安慰劑組 0.5%) 。在 5 項研究用 MULTAQ 每天 2 次 400 mg 觀察到最頻不良反應為腹 瀉、惡心、腹痛

31、、嘔吐和虛弱。表 1 顯示在 AF 或 AFL 患者用決奈達隆每天 2 次 400mg 比用安慰劑 更常見不良反應， 按系統(tǒng)器官類別和頻度下降順序列出。 表 2 列舉不 良實驗室和 ECG 效應。的不走藥犒反魚PJ-M75決奈達矗1?=3282）6*錘心珈4*潛化不良征象和探狀単一痕7*.1%3*.皮欣和皮下坦織包括如（廣迂的.斑點.斑斤俸，紅斑瘙癢*羯癢.皮炎.過敏性皮樂用MULTAQ治療患者還曾報道發(fā)生率低于1%的光敏反應和味覺異 常。用MULTAQ每天2次400mg報道下列實驗數據/ECG參數。安數劑O=2S-5)iflTTAQ 400叱每天玻 (5-32S2)希療開始后乞天血蓿肌酣旳卻

32、W21%51*t(N=2.25-iPJ=17O1)QTc H碗的融按（男性7列ipw女性770 ms）IP%2S%人口統(tǒng)計因子例如性別或年齡對治療出現不良事件的評估未提示任何特殊子組不良事件過多。11. 用藥須知H、皿度房室傳導阻滯或病竇綜合征（已置入有功能的起搏器者除 外）、心動過緩（500ms 或PP間隔 280ms 和肝損傷嚴重者均忌用MUT TAQ，妊娠或有可能懷孕的婦女或哺乳 婦女忌服該藥。孕婦服之可能損及胎兒。MUL TAQ不應與下述藥物合用：強CYP3A抑制劑（如酮康唑、伊曲康唑，伏立康唑，環(huán)孢霉素， tehhromycin ，克拉霉素，奈法唑酮，利托那韋）或延長QT間期、可能增加扭轉型心律危險的藥物或中草藥 （如吩噻嗪、抗精神病藥，三環(huán)類抗抑郁藥，某些抗生素和l、H類抗心律失常藥物 ）。12. 用藥前景2009年，美國心臟協會（AHA）年會上公布的RecordAF注冊研究 是一項首次關于新近診斷房顫患者治療現狀的全球范圍內的前瞻性 觀察性研究，目的在于評價新近診斷為陣發(fā)性及持續(xù)性房顫患者節(jié)律 控制及心率控制策略隨訪 1年的臨床效果。 共21個國家5604例患者入 選，