醫(yī)學(xué)--第八章瀉下藥

1、.,第八章 瀉下藥 eliminate,.,瀉下藥,一、含義：凡能通利大便，排除積滯，攻逐水飲的藥稱為瀉下藥。 二、作用與適應(yīng)證 1.作用：通大便，排積滯，導(dǎo)實(shí)熱，逐水飲。 大便不通 飲食積滯 火熱內(nèi)盛 水飲停蓄,2.適應(yīng)證,.,用于里實(shí)證 interior sthenia syndrome，如大便秘結(jié)、腸道積滯、實(shí)熱內(nèi)結(jié)、水腫等。 中藥瀉法：Reducing method of Chinese medicine,.,常見(jiàn)疾病,1、急腹癥：急性胰腺炎、急性膽道感染 急性囊尾炎、急性腸梗阻 2、傳染?。毫餍行砸倚湍X炎、傳染性肝 炎、暴發(fā)性痢疾 3、內(nèi)科疾病：肝硬化腹水、滲出性胸膜 炎、老人、幼兒

2、及產(chǎn)后便 秘等。,.,三 瀉下藥功效,攻下作用： 主要用于通利大便，治療便秘。 蕩滌實(shí)熱： 應(yīng)用攻下藥可使實(shí)熱壅滯之證通過(guò)瀉下而解除，同時(shí)其苦寒泄降之力可清除實(shí)熱，導(dǎo)熱下行。 攻逐水飲： 峻下逐水藥除通利大便外，兼有利尿作用。,.,四、分類、性能特點(diǎn)、作用與適應(yīng)證 1.攻下藥性味多為苦寒，瀉下作用強(qiáng)。 大黃、芒硝、番瀉葉 2.潤(rùn)下藥多為植物的果實(shí)或種子。能滋潤(rùn)腸道，瀉下作用緩和?；鹇槿省⒂衾钊?3.峻下逐水藥作用猛烈，善瀉下攻逐水飲。 巴豆、芫花、牽牛子,.,五、配伍,1.攻下藥多配伍行氣藥。（加強(qiáng)瀉下作用，解除因便秘引起的氣滯癥狀）。 2.峻下逐水藥多配伍補(bǔ)益藥，使瀉不傷正。,.,六、使用注

3、意 1.注意辨證：邪在表當(dāng)解表，有里寒當(dāng)溫里， 有里實(shí)當(dāng)瀉下。 若： 先解表后攻里 里實(shí)兼表邪 表里雙解 攻下藥量小可以緩下 2.權(quán)橫用量 潤(rùn)下藥量大可起到攻下作用,.,因此，病重壯實(shí)者，必須攻下者，選用攻下藥，量稍大；病輕老弱者，選用潤(rùn)下藥，量不宜大。 3.重視炮制及服法：有毒的藥物注意炮制以減低毒性，如大戟、芫花、甘遂。無(wú)毒的藥物，如大黃生用瀉下作用強(qiáng)，熟用瀉下作用緩。欲瀉下生用，后下；欲緩下，制用或同煎時(shí)間較長(zhǎng)。 4.合理配伍： 大便秘結(jié)，腹脹配行氣藥。（減輕腹脹、腹痛，同時(shí)增加腸道蠕動(dòng)，促使排便。） 里實(shí)正虛配補(bǔ)益藥。攻補(bǔ)兼施，使祛邪而不傷正,.,5.禁忌證： 老年體弱慎用 攻下、峻下

4、 孕婦、月經(jīng)期忌用。 中病即止，慎勿過(guò)劑。 （瀉下藥易損傷正氣。）,.,藥理作用,1 瀉下作用: 三類 刺激性瀉藥-大黃; 容積性瀉藥-芒硝; 潤(rùn)滑性瀉藥-郁李仁.,.,2 利尿: 消除水腫-芫花,商陸 3 抗炎：大黃、商陸，抑制早期組織水腫和后期肉芽組織增生。 機(jī)制： 抑制PGs合成及LTB4合成； 興奮垂體-腎上腺皮質(zhì)。,.,4 抗病原微生物-抗細(xì)菌、真菌、病毒、阿米巴原蟲，拮抗內(nèi)毒素. 5 抗腫瘤作用: 可能通過(guò)抑制瘤細(xì)胞蛋白質(zhì)合成.,.,歸納總結(jié),瀉下藥具有瀉下、利尿、抗菌、抗炎、抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)等多種藥理作用，從而可消除六腑之瘀、熱、結(jié)、厥等里實(shí)證的病理變化。,.,治療：急腹癥 ac

5、ute abdomen- 急性腸梗阻acute ileus, 急性胰腺炎acute pancreatitis, 急性膽囊炎acute cholecystitis 等.,.,三、常用實(shí)驗(yàn)方法,（一）腸管運(yùn)動(dòng)在體實(shí)驗(yàn)法 1、炭末排出時(shí)間測(cè)定法和排便頻度實(shí)驗(yàn) 2、腸推進(jìn)運(yùn)動(dòng)實(shí)驗(yàn) （1）小腸推進(jìn)實(shí)驗(yàn) （2）大腸推進(jìn)實(shí)驗(yàn) （3）酚紅排空定量測(cè)定實(shí)驗(yàn) 3、在體腸道平滑肌實(shí)驗(yàn),.,（二）腸管活動(dòng)離體實(shí)驗(yàn)法,（三）瀉下藥致瀉機(jī)理研究,.,性味、歸經(jīng)及功效： 味苦，性寒。歸脾、胃、大腸、肝、心包經(jīng)。具有瀉熱通腸，涼血解毒，逐瘀通經(jīng)等功效。,瀉下藥大黃 radix et rhizoma rhei,蓼科植物大黃的干

6、燥根及根莖.,.,主要化學(xué)成分: 蒽醌衍生物：結(jié)合型: 蒽苷（如：蒽醌苷， 二蒽酮苷） 游離型: 苷元,如:大黃酸,大黃素 大量鞣質(zhì):如:-兒茶素，沒(méi)食子酸. 多糖 瀉下成分: 結(jié)合型蒽醌苷， 二蒽酮苷(番瀉苷AF作用最強(qiáng)),anthra glycoside,.,藥動(dòng)學(xué),大黃主要成分蒽醌衍生物 吸收：口服易吸收，藥后23小時(shí)達(dá)高峰。 分布：主要分布在肝、腎，其次是腦和肺。 代謝：肝臟 排泄：與葡萄糖醛酸結(jié)合，尿中排泄。,.,藥理作用：1 對(duì)消化系統(tǒng)的影響：1.1 瀉下作用: 確切.大黃自古以來(lái)即用作瀉藥。 有效成分：結(jié)合型蒽苷、游離蒽醌類。整體實(shí)驗(yàn)：增加人、動(dòng)物排便次數(shù)；離體實(shí)驗(yàn)：低濃度大黃素

7、促進(jìn)豚鼠回、結(jié)腸收縮，增強(qiáng)Ach的收縮效應(yīng)；促進(jìn)大鼠、兔回腸收縮。 濃度過(guò)大則促收縮能力下降。,.,機(jī)制: A大黃口服后，通過(guò)小腸時(shí)，結(jié)合狀態(tài)的蒽甙大部分未經(jīng)吸收直接抵達(dá)大腸，在腸內(nèi)細(xì)菌酶作用下，水解成游離的甙元，部分甙元還原成作用較強(qiáng)的蒽酮或蒽酚。甙元刺激腸粘膜，興奮腸平滑肌上的M受體，使腸蠕動(dòng)加快。 B 大黃酸蒽酮: 抑制Na+-K+-ATP酶,增加腸內(nèi)滲透壓,保留水分,促腸蠕動(dòng). C 部分蒽苷經(jīng)小腸吸收,經(jīng)肝代謝為苷元,刺激盆神經(jīng)叢致瀉.,.,特點(diǎn): 生大黃瀉下效果好, 晚上用藥效果好; 煎煮時(shí)間長(zhǎng)活性降低.,.,注意：,盡管游離的甙元是刺激腸粘膜引起瀉下的直接因素，但其在通過(guò)消化道時(shí)易

8、被破壞而失效，蒽甙中的葡萄糖能保護(hù)甙元，使其在胃腸不被水解和破壞，因此，結(jié)合狀態(tài)蒽甙才能發(fā)揮瀉下作用。比如番瀉甙A在脫去糖核后，致瀉活性下降2/3。大黃經(jīng)炮制或久煎后，所含蒽甙易被水解成甙元，使瀉下作用減弱。 大黃致瀉部位在大腸，不影響小腸對(duì)營(yíng)養(yǎng)物的吸收，本草正義記載“除邪而不傷正氣?！?大黃因含鞣質(zhì)較高，小劑量或久煎后不僅不引起瀉下，且呈現(xiàn)收斂止瀉作用，停藥后也常表現(xiàn)有繼發(fā)性便秘。,.,1.2 增強(qiáng)腸腺黏膜屏障：,機(jī)械屏障 免疫屏障 生物屏障 化學(xué)屏障,腸黏膜屏障,保護(hù)機(jī)體免受食物抗原、微生物及其產(chǎn)生的有害代謝產(chǎn)物 的損害，保持機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定.,.,大黃： （1）瀉下作用可清理腸道，減少腸

9、源性內(nèi)毒素血癥和細(xì)菌移位。 （2）腸黏膜機(jī)械屏障：由黏膜上皮細(xì)胞、細(xì)胞間的緊密連接等構(gòu)成。 膿毒癥幼豬：大黃（-）腸上皮細(xì)胞凋亡，緊密連接蛋白mRNA表達(dá)， TNF- mRNA ， 腸道微循環(huán)。 （3）胃腸道化學(xué)屏障：由胃酸、膽汁、溶菌酶、粘多糖等物質(zhì)構(gòu)成。 大黃刺激小鼠小腸壁產(chǎn)生II型PLA2、溶菌酶； 杯狀細(xì)胞分泌粘液；(+)自由基清除。,.,（4）胃腸道生物屏障：需氧菌、兼性厭氧菌和厭氧菌三個(gè)類型，三者相互制約，保持平衡態(tài)。 厭氧菌主要包括乳酸桿菌、雙歧桿菌，數(shù)量大而衡定，厭氧菌/ 需氧菌之比值約為1000：1，對(duì)人體無(wú)不良作用，稱為益生菌，為體內(nèi)優(yōu)勢(shì)菌群，可壓抑致病菌生長(zhǎng)。 大黃能(-

10、)腸道內(nèi)致病菌(通常為兼性厭氧或需氧菌)過(guò)度繁殖。 （5）胃腸道免疫屏障：腸相關(guān)淋巴組織和彌散免疫細(xì)胞。大黃（-）炎性因子及相應(yīng)受體（如TNF 受體）表達(dá)，有抑炎作用。,.,1.3 利膽、保肝作用: 利濕退黃要藥. 活性成分：大黃酸、大黃素 （1）使膽囊收縮, 奧狄括約肌松弛, 促膽汁排泌. 可能機(jī)制之一： （+）M-R、-R，提高膽囊平滑肌靜止張力和收縮頻率。 （2）對(duì)CCl4所致急性肝損傷有保護(hù)作用：作用可能與大黃疏肝、利膽、抗炎、抗毒作用有關(guān)。,.,大黃對(duì)肝硬化患者血氨、內(nèi)毒素、炎癥因子水平與智力的影響 王云濱 葉子 對(duì)照組給予益肝靈、復(fù)合維生素B每次各2粒, 3次/d； 治療組在對(duì)照組

11、的基礎(chǔ)上加服生大黃粉610 g/ d,.,兩組治療前后血漿內(nèi)毒素、血氨水平、 NCT、 TNF-、 IL-6、 IL-2比較,NCT: 聯(lián)字測(cè)驗(yàn) 肝性腦病聯(lián)字試驗(yàn)（number connect test, ）是智力檢查的一種.,.,1.4 對(duì)胃、胰腺的影響： 對(duì)胃： 促進(jìn)豚鼠胃平滑肌條收縮（興奮M、N-R，激活L-型鈣通道）； 大黃素降低胃酸，促胃黏液分泌，抗胃及十二指腸潰瘍；,.,對(duì)胰腺： 抑制與急性胰腺炎發(fā)病直接相關(guān)的多種酶活性； 抗胰腺炎早期缺血狀態(tài)，抗炎； 促進(jìn)胰腺組織再生、修復(fù)； 抑制腸道菌感染。,.,大黃對(duì)重癥急性胰腺炎患者血清C 反應(yīng)蛋白和細(xì)胞間黏附分子-1 的影響李青實(shí)用臨床醫(yī)

12、學(xué) 2010 ，11 （8 ）：18-22,對(duì)照組采用常規(guī)治療,包括抗休克、維持水電解質(zhì)平衡及胰腺休息療法(包括禁食、胃腸減壓和抗炎、制酸等) 治療;采用生長(zhǎng)抑素。 試驗(yàn)組加用大黃粉溫水浸泡液po或鼻飼。,.,.,2 抗炎： 大黃提取物、大黃酸、大黃素有確切抗炎作用。 整體實(shí)驗(yàn)：抑制角叉菜膠足腫脹、胸膜炎； 抑制醋酸致毛細(xì)血管通透性增加； 緩解胃癌病人術(shù)后炎癥反應(yīng)； 改善多器官功能障礙綜合征。,.,全身炎癥反應(yīng)綜合征( systemic inflammation response syndrome , SIRS) 和多器官功能不全綜合征(multiple organ dysfunction s

13、yndrome , MODS). 創(chuàng)傷、感染、出血、休克等病人的后期死亡, 幾乎都經(jīng)過(guò)SIRS-MODS-MOF 這一共同途徑。SIRS 是MODS 的前奏,MODS 是失控性炎癥的結(jié)果,因此,防治各種病因引起的SIRS ,尤其是內(nèi)毒素引起的SIRS ,常是防治MODS、降低重癥和急癥病人死亡率的關(guān)鍵,MOF：multiple organ failure-多器官衰竭,.,大黃對(duì)炎性細(xì)胞因子( TNF-、IL-1 、IL-6) 有拮抗作用,對(duì)改善危重病患者的SIRS 和MODS 有重要意義; 對(duì)臨床ICU病人(伴胃腸功能障礙,膿毒血癥)可降低死亡率. 機(jī)制:胃腸機(jī)制;抗炎抗補(bǔ)體作用. 對(duì)急性胰腺

14、炎并發(fā)急性呼吸窘迫綜合征的治療作用療效顯著.,.,SIRS時(shí)存在PMN凋亡的延遲,如果PMN凋亡延遲,則引起“呼吸爆發(fā)”,造成惡性循環(huán),從而加重SIRS。所以,抑制PMN凋亡的延遲,可以減輕過(guò)度的炎癥反應(yīng),可能達(dá)到治療疾病的目的。 32例SIRS患者(均為急性胰腺炎),大黃素對(duì)全身炎性反應(yīng)綜合征時(shí)中性粒細(xì)胞凋亡異常治療的研究 尚東, 王寶枝, 畢偉, 陳海龍, 齊清會(huì), 關(guān)鳳林,.,PMN在吞噬異物或受刺激活化時(shí),短時(shí)間內(nèi)耗氧量顯著增加（通過(guò)磷酸已糖旁路使氧耗及6-磷酸葡萄糖利用增加 ）,是PMN發(fā)揮殺菌作用重要機(jī)制之一. PMN被激活釋放各種酶類（MPO et al）,呼吸爆發(fā)產(chǎn)生氧自由基(

15、O2- , H2O2 et al,)消滅病原體過(guò)程中,不可避免地造成組織損傷.,呼吸爆發(fā) respiratory burst,.,.,.,大黃對(duì)多器官功能障礙綜合征干預(yù)作用的臨床研究,危重患者96 例,分2組。在治療基礎(chǔ)上，治療組同時(shí)予生大黃粉鼻飼，每次5 10 g，每8 h 1 次，在治療過(guò)程中調(diào)整大黃劑量至每日大便1 3 次。對(duì)照組除不用大黃治療外，其他治療同治療組。,.,治療組： MODS，發(fā)生率48%， 對(duì)照組： 77%，兩組有明顯差異。 另一個(gè)臨床試驗(yàn)（大黃對(duì)危重病患者多器官功能障礙綜合征的保護(hù)作用及機(jī)制研究）： 大黃組病死率是25.7%， 常規(guī)組病死率是39.4%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義

16、(P0.05),.,離體實(shí)驗(yàn)（機(jī)制）： 大黃提取物（如大黃素）通過(guò)激活內(nèi)皮細(xì)胞NO/cGMP信號(hào)通路及抑制IB降解，抑制HUVEC表達(dá)黏附分子和炎性分子； 大黃酸抑制巨噬細(xì)胞MAPKs信號(hào)通路，抑制AP-1激活；抑制內(nèi)毒素激活的胞內(nèi)游離鈣濃度增加，提高cAMP水平；抑制AA代謝通路。,.,3 對(duì)血液和物質(zhì)代謝的影響： 3.1 止血作用-治療血熱妄行； 有效成分: 鞣質(zhì)(-兒茶素, 沒(méi)食子酸) 特點(diǎn)： 止血速度快，平均止血時(shí)間24天。 止血作用可靠，止血有效率達(dá)95%。 止血時(shí)，其他癥狀如腹脹、納差等癥狀消失快。 機(jī)理： 促進(jìn)血小板聚集。 血小板數(shù)和纖維蛋白原含量增加，促進(jìn)血液凝固。 使受損的局

17、部血管收縮，血管抵抗力增強(qiáng)，從而有助于止血 降低抗凝血酶活性。 提高2巨球蛋白（2MG)含量，競(jìng)爭(zhēng)性地抑制纖溶酶的活性，使纖溶棧的活力降低，增強(qiáng)血凝作用而止血。,.,3.2 也有報(bào)道大黃浸膏的活血作用： 抑制血小板聚集，降低血黏度，改善微循環(huán)。 大黃可提高血漿滲透壓，使組織水分向血管轉(zhuǎn)移，降低血液粘度，有利于解除微循環(huán)障礙，“血液稀釋療法”活血化瘀。,.,4抗病原微生物作用： 抗病原微生物作用: 體外實(shí)驗(yàn)證明，大黃對(duì)多種病原菌有抑制作用，較敏感者有厭氧菌、葡萄球菌、淋球、鏈球菌。其次：白喉、炭疽、傷寒和痢疾桿菌。此外對(duì)真菌、病毒、阿米巴、陰道滴蟲有一定的抑制作用。 抑菌成分為游離甙元：蘆薈大黃

18、素、大黃素、大黃酸作用強(qiáng)。 機(jī)理：通過(guò)抑制細(xì)胞氧化酶系統(tǒng)而抑制糖代謝，氧化脫氫，同時(shí)也抑制核酸和蛋白質(zhì)的生物合成。 大黃提取物抗單純胞疹病毒：通過(guò)抑制病毒吸附和穿入，抑制復(fù)制。,.,5 對(duì)免疫功能的影響: 大黃素抑制大鼠肝移植排斥反應(yīng)，抑制DTH. 對(duì)單核巨噬細(xì)胞： 未經(jīng)刺激狀態(tài)：促進(jìn)TNF-、IL-1、IL-6、IL-8分泌； 在LPS刺激時(shí)：表現(xiàn)為抑制效應(yīng)。,對(duì)免疫的影響：蒽醌衍生物：免疫大黃多糖： 免疫,.,6、抗腫瘤作用: （1）抑制增殖、促凋亡。 活性成分：游離蒽醌衍生物（大黃素、蘆薈大黃素）和糖類。 機(jī)制：抑制瘤細(xì)胞酪氨酸激酶、抑制PI3K、MAPKs、NF-B、AP-1等信號(hào)通路。（書中有錯(cuò)） （2）抑制轉(zhuǎn)移： （3）增強(qiáng)抗癌藥的細(xì)胞毒作用，抗MDR.（可能能降低P-糖蛋白的功能和表達(dá)，提高抗癌藥物在癌細(xì)胞中的濃度而增強(qiáng)抗癌效應(yīng)；）,.,7、抗氧化： 丹葉大黃素、土大黃苷能抗氧化應(yīng)激所致細(xì)胞損傷。,.,8、腎臟保護(hù)： 大黃素抑制腎成纖維細(xì)胞、腎小管上皮細(xì)胞、腎小球系膜細(xì)胞增殖。,.,9、舒張血管： 活性成分：大黃素、大黃酚。,.,10、降脂： 抑制胰脂肪酶活性，減少機(jī)體對(duì)脂肪的吸收，降低膽固醇水