3.項目主要研究方法、主要組織形式及技術路線中山科技信息網

1、中山市引進創(chuàng)新科研團隊申報書中山市引進創(chuàng)新科研團隊開展項目可行性報告團 隊 名 稱：手性技術與手性藥物創(chuàng)新團隊 項 目 名 稱：新型手性技術的開發(fā)及其在手性藥物開發(fā)中的應用承 擔 單 位：中山奕安泰醫(yī)藥科技有限公司歸 口 部 門：中山火炬開發(fā)區(qū)科學技術委員會編制日期：2011年 6月 14 日1. 立項依據1.1 項目的目的和意義1.1.1 關于“手性”手性(chirality)是三維物體的基本特性，手性又稱不對稱性(asymmetry)，術語“手性”是參照人的左右手不能相互重疊而來，正如我們的左手右手一樣，手性分子(chiral molecules)的立體構型即為對映體結構，含有手性分子結構

2、的物體，該物體就稱為手性物體，其中有的是含有一對對映體結構的，有的是只含有單一對映體結構的。1.1.2 關于“手性藥物”作為生命活動重要基礎的生物大分子如蛋白質、多糖、核酸、酶、糖和生物堿等，均為手性分子，這些大分子在體內往往具有重要的生理功能。具有上述手性屬性的藥物稱為“手性藥物”，目前全球臨床上常用的1850余種藥物中，62%是具有手性屬性的手性藥物。 1.1.3 手性藥物的作用手性化合物在生命過程中起著重要的作用，然而，它的兩個對映體的生物活性往往不盡相同，有時甚至截然相反。而關于手性藥物的作用問題，有一個著名的例子，在20世紀50年代，藥物反應停(thalidomide)有很好的抑制妊

3、娠嘔吐的藥物作用，被廣泛使用于臨床，但該藥物在歐洲臨床使用多年后引起許多胎兒畸形，隨后的研究證明，反應停是一種手性藥物，其右旋體具有抑制妊娠嘔吐的治療作用，而其左旋體不但沒有這種治療作用、反而會導致胎兒畸形。因此，如果將反應停的左旋體去除只留下其右旋體，那么將成為一種（抑制妊娠嘔吐）療效好、不良反應輕的好藥物。1.1.4 手性技術及手性技術運用于藥物的重大意義利用化合物的這種手性屬性，通過拆分技術去除不需要的那只“手”即手性拆分，或用直接合成所需要的“手”即手性合成，這種將手性拆分或直接合成的手段，就是“手性技術”，又稱“不對稱技術”，比如利用手性拆分或手性合成的手性技術，獲得單一的右旋體或左

4、旋體，就可能得到藥效好、副作用小的藥物。據統計，目前全球臨床上常用的1850余種藥物中，有1045種是具有手性屬性的手性藥物，比例高達62%，其中絕大多數是含有一對對映體結構的藥物，又稱消旋藥物。因此，利用手性技術進行拆分或合成，獲得單一異構體的藥物，大有可為，經濟價值和社會現實意義十分巨大。2009年全球銷售額前10位的暢銷藥物中，就有7個是手性藥物（包括阿托伐他汀鈣、氯吡格雷、埃索美拉唑、氟康唑/沙美特羅），這7個藥物2009年的銷售額合計高達600多億美元，而整個手性藥物的全球市場規(guī)模已經超過2000億美元。在制藥工業(yè)領域，手性藥物已成為世界各國制藥公司近年來追求利潤的新目標，成為了藥物

5、開發(fā)的趨勢和新熱點，利用“手性”的原理與技術開發(fā)新藥，已經成為國際醫(yī)藥界的新方向之一。歐美、日本等發(fā)達國家已把研發(fā)手性活性物質作為發(fā)展醫(yī)藥的戰(zhàn)略目標。研發(fā)一個創(chuàng)制新藥往往需要10億美元和10年時間，相比之下，開發(fā)手性藥物則明顯地風險小、周期短、耗資少、成果大，本世紀以來許多國家和制藥企業(yè)都投入了巨資研發(fā)手性藥物，從而一系列從消旋藥物研發(fā)出來的手性藥物不斷問世，隨著手性技術的不斷改進，單一對映體手性藥物已在治療心血管病、腫瘤、神經系統疾病等方面得到廣泛應用。曾有知名專家預言：“21世紀，將是手性藥物發(fā)展的世紀”。然而，手性技術是一門有深度和高難度的技術，也是是制藥行業(yè)的難點技術，如何制備高光學純

6、的單一異構體手性藥物，日漸成為當前藥物研發(fā)的關鍵。正因為手性有關的科學問題越來越成為一門重要的交叉科學，2001年諾貝爾化學獎授予了美國科學家威廉諾爾斯、日本科學家野依良治（野依良治教授，也是本科技創(chuàng)新團隊的主要成員兼技術顧問）和美國科學家巴里夏普雷斯，以表彰他們在不對稱合成方面所取得的成績，三位化學獎獲得者的發(fā)現則為合成具有新特性的分子和物質開創(chuàng)了一個全新的研究領域?，F在，像抗生素、消炎藥和心臟病藥物等不少藥物，都是應用了他們的研究成果研究和制造的。上世紀九十年代以來，特別是到本世紀初，手性科學的發(fā)展非常迅猛，全球每年分別在歐洲和美國各召開一次chiral europe和chiral usa

7、國際手性專題研討會。英國政府已將手性技術作為決定投資的重要技術領域之一，英國貿易與工業(yè)部（dti）就已把手性技術作為英國精細化學公司全面支持的一部分。我國有關部門，都曾列項支持手性藥物的不對稱合成與拆分技術的攻關，國家自然科學基金委員會近幾年來一直優(yōu)先資助手性科學技術的研究。1.2 國內外手性技術發(fā)展情況1.2.1 國外手性技術發(fā)展情況領先的手性技術引領高端藥物市場1.2.1.1 手性技術的發(fā)展概述不對稱合成反應的研究和發(fā)展，可分為以下四個階段：(1) 手性源的不對稱反應(chiralpool);(2) 手性助劑的不對稱反應 (chiral auxiliary); (3) 手性試劑的不對稱反應

8、(chiral reagent);(4) 不對稱催化反應 (chiral catalysis asymmetric catalytic reaction) 傳統的不對稱合成是在對稱的起始反應物中引入不對稱因素或與非對稱試劑反應 ,這需要消耗化學計量的手性輔助試劑。不對稱催化合成則是通過使用催化劑量級的手性原始物質來立體選擇性地生產大量手性特征的產物。它的反應條件溫和,立體選擇性好,(r)-異構體或(s)-異構體同樣易于生產, 且潛手性底物來源廣泛 ,對于生產大量手性化合物來講是最經濟和最實用的技術。因此,不對稱催化反應(包括化學催化和生物催化反應)已為全世界有機化學家所高度重視 ,特別是不少化

9、學公司致力于將不對稱催化反應發(fā)展為手性技術 (chirotechnology)和不對稱合成工藝?；瘜W不對稱催化合成反應的研究開始于 20 世紀60 年代。1968年 ,化學家 knowles 和 horner 幾乎同時將手性膦配體引入wilkinson催化劑 ,成功地實現了不對稱催化氫化反應 ,1980 年 ,sharpless 首次報道了用手性鈦酸酯及過氧叔丁醇對烯丙基醇進行不對稱環(huán)氧化。近三十年來 ,化學不對稱催化合成得到快速發(fā)展。不對稱催化在工業(yè)應用上的第一成功范例是用于治療帕金森病的特效藥l-dopa的不對稱合成,關鍵步驟采用了rh-dipam作手性催化劑催化氫化潛手性烯酰胺。美國孟山

10、都公司在20世紀70年代中期就成功應對稱氫化反應合成l-多巴,使用的催化劑為rh/diamp+，n(底物)：n（催化劑）=20000：1，得到94%單一對映體。20世紀80年代，a.s.c.chan等人選用（r）binapru催化不對稱合成了(s)-萘普生，得到了98%的高立體選擇性，催化劑活力達到20w40w：1。不對稱催化氫化發(fā)展中最具代表性的不具有里程碑意義的配體是noyori(野依良治)開發(fā)的binap。takasago公司采用rh-binap催化劑，n(底物)：n(催化劑)300000：1，得到98%的單一對映體薄荷醇（lmenthol），并實現了1000噸/年的工業(yè)規(guī)模。20 世紀

11、 90 年代 ,日本高砂公司與美國 merck公司合作 ,利用野依良治等的不對稱催化氫化專利每年生產 120噸培南類手性藥物中間體。此外，novartis公司應用ir/手性膦化合物，n(底物):n(催化劑)1000000：1，得到80%單一對映體除草劑(s)-metolachlor，規(guī)模也達到了1000噸/年。在已經商業(yè)化的不對稱合成中有相當部分屬于不對稱催化氫化反應。1.2.1.2 手性技術發(fā)展的主要方向手性技術發(fā)展的主要方向集中在以下四個方面：發(fā)現和發(fā)展高效的具有廣泛通用性的不對稱反應催化體系，包括新型的手性催化劑和創(chuàng)新的手性催化工藝技術。多種手性技術的綜合應用。手性催化的綠色合成的方向。

12、手性科學結合多門學科，尤其是工程學科，實現了手性技術從實驗室到工業(yè)化的轉化。1.2.2 國內手性催化技術發(fā)展情況仍處于比較落后狀態(tài)目前，先進的手性技術均被國際大公司和科研機構所壟斷，相對于國外，我國手性技術的研究起步晚，與美日歐等國家和地區(qū)有很大差距，在不對稱合成和手性技術方面，總體水平較低、產業(yè)化水平較低，許多科研成果處于實驗室研究階段，我國的手性工業(yè)化目前仍處于極低水平。在本世紀初，有國內專家就呼吁“手性藥物市場大，國內加強研發(fā)已刻不容緩”，我國有關部門曾列項支持手性藥物的不對稱合成與拆分技術的攻關，國家自然科學基金委員會近幾年來一直優(yōu)先資助手性科學的研究。這些政策和科研項目取得了一系列研

13、究成果，為推動我國手性科學的發(fā)展作出了貢獻。其中有代表性的如林國強領銜的“手性與手性藥物研究中的若干科學問題”；香港理工大學對甾體抗炎鎮(zhèn)痛的手性藥物(s)-naproxen進行不對稱催化合成研究。另外他們還發(fā)展了一類高效方便分離回收的負載手性膦配體催化劑體系,合成的可溶性高分子負載的手性binap配體及其金屬催化劑用于手性藥物的制備,在負載化手性催化劑的應用方面取得了突破。相對于這種可溶性高分子負載的膦配體,中科院上海有機所丁奎嶺等通過膦配體和金屬離子的自組裝發(fā)展了不溶性的金屬高分子聚合物,即“self-supported”多相催化體系,并成功的運用在-脫氫氨基酸和烯酰胺衍生物,以及芳基甲酮的

14、不對稱催化氫化。上海有機所趙剛等利用高分子固載的手性磺酰胺體系對潛手性酮進行催化不對稱還原，產物手性醇的ee高達97%。除了以上這些具有代表性的c2對稱的手性雙膦配體外,周其林等也設計合成了一類新型易得的手性單膦配體,并應用于-芳基烯酰胺和潛手性芳基酮的不對稱催化氫化反應,同樣也獲得了極好的結果。2. 項目研究方向與內容2.1項目主要研究方向根據本團隊成員的專業(yè)特長和互補優(yōu)勢，本團隊以手性技術及手性藥物的研發(fā)、并實現手性藥物的產業(yè)化為目標。本團隊的主要研究方向為：以2001年諾貝爾化學獎得主野依良治和克里斯蒂安a山多夫教授的手性技術為基礎，研發(fā)自主創(chuàng)新的手性催化劑、手性催化技術、手性拆分技術，

15、計劃建立5種以上新的不對稱合成催化體系。對于自主手性催化技術，開展相應的應用研究。進行手性藥物的工業(yè)化生產研究。2.1.1不對稱催化氫化目前應用最廣的、效率最高的手性合成技術是不對稱催化氫化，針對cc、cn、co雙鍵，氫對sp2 碳的不對稱催化氫化技術，是不對稱催化合成中的關鍵核心技術、難點技術。共性主要體現在該技術可以實現烯烴、烯胺(烯酰胺)、羰基等一系列官能團的不對稱氫化，底物的范圍非常廣泛，可以合成出一系列的手性產品。也是迄今為止學術上和工業(yè)上研究最為廣泛的一類技術，具有舉足輕重的地位。初步統計，但就藥物市場，這一項手性催化氫化技術的成功應用可以降低原料藥生產成本20以上。本項目的研究，

16、以設計、合成一系列高效的手性膦、氮類配體，發(fā)明新的手性氫化催化劑，并成功將其應用到手性催化氫化反應中為主，最終實現高效的手性藥物（包括關鍵手性中間體）的不對稱合成。2.1.2不對稱催化氧化氧化反應指在有機分子中引入電負性原子或基團，因此有很多反應，如烯烴的環(huán)氧化反應、雙羥基化反應、氨基羥基化反應、氮雜環(huán)丙烷化反應、硫醚的不對稱還原、金屬催化的baeyervilliger反應等都是氧化反應。目前，氧化反應已經發(fā)展成為了一個能夠實現高度的不對稱誘導的反應體系，并且在很多手性藥物的制備中得到了廣泛的應用。本項目，將集中進行硫醚的不對稱催化氧化反應、烯烴的不對稱環(huán)氧化和不對稱雙羥基化反應進行研究，設計

17、系列新的催化反應體系，并應用于手性藥物的合成中。2.1.3 手性拆分技術的應用開發(fā)獲得單一手性化合物，拆分也是一種經常使用到的常規(guī)方法，其中動力學拆分已經成為比較常用的手段。動力學拆分的基本原理是在手性試劑、或催化劑作用下，利用兩個對映體反應速度不同而使其分離，通過調節(jié)反應轉化率可以控制反應殘余底物或反應產物的ee值。與傳統的拆分方法不同的是，動力學拆分可以通過控制底物與手性拆分劑發(fā)生化學反應來達到拆分目的，可以理解為動力學拆分反應與消旋化反應同時進行，即拆出所需異構體同時，另一異構體消旋化，促使拆分過程繼續(xù)，理論上可以實現100的產率。在nk1受體拮抗劑阿瑞吡坦中間體的研究開發(fā)，我們實現了動

18、力學拆分。酶法或手性配體的選擇性使用，也可以實現對某些特定底物的拆分，我們先前已經積累了較多的經驗，發(fā)表了一系列成果。因此，我們將致力于這一類型拆分技術的應用開發(fā)。2.1.4 手性技術的綜合應用與手性藥物的產業(yè)化研究1）運用自己研發(fā)的五個系列的手性催化技術，經過應用研究，對于每個體系各自能起高效催化效果的分子結構，根據這些分子結構篩選出一些手性藥物，進行手性藥物的創(chuàng)新工藝研究，并實現工業(yè)化生產。2）運用自有手性催化技術，設計、研發(fā)新的手性藥物。2.2項目主要研究內容新型手性配體和手性催化劑是手性催化研究中永恒的主題，當前，手性技術運用的難點和技術關鍵。1）是沒有能夠通用的手性催化劑和手性拆分劑

19、，往往一種手性催化劑只對一種底物有很好的催化效果，很多底物還沒有找到合適、高效的催化劑，比如高位阻酮的不對稱氫化長期以來沒有有效的催化劑；2）是目前的手性產品的工業(yè)化生產，往往存在反應條件苛刻（往往需要高壓、嚴格的無水無氧的反應條件），因此，工業(yè)放大難度大、生產成本高，如培南類藥物的氫化需要高壓（50100atm），安全問題突出，需要研發(fā)可以替代或升級的新型催化劑；3）是目前大多數催化劑成本極高，影響了工業(yè)化的應用，如銠基催化劑的成本一直居高不下；2.2.1 設計新型的手性催化劑，研發(fā)出高效的手性催化體系本項目的研究，將針對不同的底物分子，不同的cc、cn、co雙鍵結構特點，設計、合成、篩選一

20、系列新型的、高效的c2對稱的含手性膦、氮類配體雙功能化作用的不對稱合成催化體系，并成功將其應用到手性催化氫化反應中為主，具體內容和范圍包括：新的手性配體的篩選，新一代手性氫化催化劑的設計和合成研究；新的手性催化劑應用于具體氫化反應，工藝方案和條件的選擇。目前，我們已經擁有的多項自主知識產權的催化劑體系（已經申請國內外發(fā)明專利），如圖1所示： 圖1 具有代表性的bima系列和quimah系列催化劑此外，我們正在開發(fā)的催化劑2個，是針對烯烴類和亞胺類化合物的不對稱催化氫化催化劑，各1個，正在申請發(fā)明專利。另外，計劃開發(fā)的新型的系列催化劑5個。擬解決的關鍵技術：由于各種不飽和化合物結構上具有非常大的

21、差異性，沒有通用的催化劑可以普遍適用任何一種底物。因此，制備一種耐久、通用、可以適應不同條件的催化劑具有十分重要的意義。本創(chuàng)新團隊開展研究、解決以下重要的焦點問題：1）設計新型手性催化劑，特別是適合高位阻酮的催化氫化的催化劑，當前很多藥物的中都還有手性醇基團或由手性醇來制備。2）設計適合于工業(yè)化生產的催化工藝，從而將手性催化技術應用于手性藥物的工業(yè)化生產中。3）通過設計新型金屬手性催化劑，通過改變生產工藝，降低生產成本，進一步優(yōu)化手性藥物的合成工藝。項目的特色和創(chuàng)新突破點：該項目具有較高的創(chuàng)新性，本項目的創(chuàng)新點主要體現在：結構新穎的c2對稱的含手性膦、氮類配體雙功能化手性催化劑的設計和開發(fā)，在

22、工業(yè)上的應用，提高反應的收率和產物的選擇性，高效主要體現在催化活性，可以達到底物/催化劑的用量比在50000以上，區(qū)域選擇性和立體選擇性普遍達到95以上。2.2.2 利用自主的手性催化劑，研發(fā)（已有重磅銷量的）手性藥物的創(chuàng)新工藝，并實現工業(yè)化大生產開發(fā)以上的系列催化劑，是為了高效地應用于手性分子及手性藥物合成的工業(yè)化生產，本項目的手性催化劑，對含有以下結構單元的手性醇、手性胺等化合物的手性合成，催化效率高。圖2 目標化合物的結構通式經過我們的初步篩選，約有30種左右的手性藥物工藝可以利用本項目的手性技術，這些藥物的結構或合成工藝中，需要用到含有這些結構單元關鍵中間體。當然，要實現產業(yè)化生產，還

23、需要進一步深入的研究，尤其生產實際中的許多技術問題有待解決，因此，手性藥物合成工藝放大過程所面臨的問題，也是該項目需要解決的技術問題：1）手性催化體系的選擇；2）工業(yè)化生產時，反應條件的選擇與控制3）綠色工藝，尤其是適合工業(yè)化大生產工藝的開發(fā)，對降低成本，節(jié)約能耗，推廣應用很有幫助。項目的特色和創(chuàng)新突破點：新型手性催化劑的使用，工藝條件更加溫和，易于工業(yè)化，反應壓力只需中低壓（氫化壓力 510個大氣壓，遠低于其他催化劑的50100個大氣壓）。2.3 子項目名稱及主要研究內容根據2.1表述的項目研究方向，我們確定以下的子項目：2.3.1 新型手性催化氫化催化劑的開發(fā)及應用新型催化劑的設計和開發(fā)主

24、要是新型手性配體的設計與金屬催化劑體系的研究。設計和合成具有c2對稱性骨架的新型雙膦、雙氮配體、過渡金屬催化劑，首先是配體的設計，手性或手性的氮、膦配體的設計從配體骨架的剛性、配體的電子效應、立體效應和配位原子本身的配位性能以及催化劑的穩(wěn)定性等因素出發(fā)；然后，研究新型手性配體和不同過渡金屬的絡合性能、絡合模式，通過nmr、ms、x-單晶衍射分析等現代分析手段確定新配體與過渡金屬絡合物的結構，通過手性催化反應的研究，探索手性配體以及手性催化劑的電性、立體效應以及骨架的剛性、添加劑等因素對催化劑活性和手性誘導性能影響的規(guī)律性，發(fā)展與新型手性催化劑相匹配的手性催化反應新體系，解決已有催化劑不能很好解

25、決的已知催化反應的效率和選擇性問題；基于上述發(fā)展的原創(chuàng)性手性配體、催化劑體系以及所發(fā)展的不對稱催化新方法。根據催化劑分子結構與其在不同反應中的活化模式，設計合成含有手性和非手性配體的催化劑庫；研究上述催化劑在各種重要反應中的應用，重點解決催化反應的選擇性、效率以及催化劑的簡單制備等問題；重點解決催化劑電子、立體效應對反應化學、區(qū)域和立體選擇性的調控；運用nmr、ms、x-單晶衍射分析等現代分析手段以及動力學方法，研究金屬絡合物催化體系絡合模式和活化機制，揭示催化體系中可能存在的手性放大、不對稱活化等效應以及活化中心之間的協同效應，發(fā)現選擇性控制和底物活化中的一些共性因素，提供手性金屬絡合物催化

26、的反應選擇性控制和活化的新手段。2.3.2 采用新型手性氫化催化劑開發(fā)含手性羥基的手性藥物不對稱催化氫化合成技術是最有效，最廉價和環(huán)境友好的方法被用于合成手性化合物。但由于底物類型和催化劑及反應參數間的微妙平衡，使得催化劑是否有高催化效力具有不可預測性。因此，奕安泰致力于研究和發(fā)展不對稱催化氫化技術的商業(yè)應用。此外，構建獨立于西方公司擁有的專利技術的技術/工藝組合是一個目標。圖3 2009年全球銷量前200位中可使用本項目手性氫化催化劑制備的手性藥物本課題側重于催化體系的建立和手性藥物的不對稱還原(氫化)合成。不對稱氫化在制藥工業(yè)已經有了廣泛的應用，但這種催化體系主要以rh為基礎，價格十分昂貴

27、。不對稱氫化技術在國內也有一定的研究，便都集中在銠催化體系，針對其手性配體的改進和應用。本課題將以ru為基礎構建系列全新金屬催化體系，其成本較低，且在催化效力上達到現有的銠催化試劑，并完成其工業(yè)化應用研究，開發(fā)出一系列適用不同手性藥物不對稱合成的釕體系催化試劑，瞄準國際重磅炸彈級新藥，開發(fā)出一系列適合的工藝，候選的手性藥物如圖34所示。圖3所示的手性藥物都是選自2009年銷售額排名前200名的藥物，這些藥物的關鍵中間體都含有手性醇這一結構單元，根據我們目前的催化劑以及設計的催化體系的特點，這些手性藥物的關鍵中間體都可以采用我們的催化劑進行不對稱催化氫化實現這一手性中心的構建，從而突破技術瓶頸。

28、其中，索非那辛中間體、孟魯司特中間體、度洛西汀中間體、bms181100中間體均已獲得了非常理想的實驗結果。圖4所示的手性藥物也是在各自?？祁I域首選的藥物之一，我們已有的或擬開發(fā)的催化劑同樣適用于其關鍵中間體的制備。其中，新苯海拉明、苯磺酸貝他斯汀中間體、左旋西替利嗪中間體的制備已獲成功。圖4 其他可應用本項目手性氫化催化劑制備的手性藥物2.3.3 不對稱催化氧化技術的開發(fā)和應用不對稱氧化反應已經發(fā)展成為了一個能夠實現高度的不對稱誘導的反應體系，并且在很多手性藥物的制備中得到了廣泛的應用。本項目將側重進行硫醚的不對稱催化氧化反應、烯烴的不對稱環(huán)氧化和不對稱雙羥基化反應進行研究，設計系列新的催化

29、反應體系，并應用于手性藥物的合成中。2.3.3.1 硫醚類化合物不對稱氧化的催化劑及應用硫醚的不對稱氧化一般轉化為手性亞砜。過去的20年內，已經發(fā)展了許多結構不同催化體系，部分已經成功實現了工業(yè)化生產。但是，一直沒有通用的方法可以高選擇性的氧化各種不同的硫醚。硫醚氧化的技術難題還在于，很多氧化劑由于活性過強，使得硫醚過氧化成為砜，從而失去手性特征，并且也存在一些消旋化反應的發(fā)生，收率往往也不理想。因此，我們擬打算開發(fā)兩類新的催化體系，金屬(salen)和ti絡合物催化體系。這兩類催化劑將進行比較系統的研究，完成salen結構的重新設計和修飾，研究與ti等過渡金屬的絡合性能、絡合模式，通過nmr

30、、ms、x-單晶衍射分析等現代分析手段確定新配體與過渡金屬絡合物的結構，通過手性催化反應的研究，探索手性配體以及手性催化劑的電性、立體效應以及骨架的剛性、添加劑等因素對催化劑活性和手性誘導性能影響的規(guī)律性，發(fā)展與新型手性催化劑相匹配的手性催化反應新體系，解決已有催化劑不能很好解決的已知催化反應的效率和選擇性問題，擴大底物范圍。同時，根據ti等過渡金屬獨特的絡合能力，我們將嘗試開發(fā)一類新的ti絡合物催化體系。以質子泵抑制劑藥物為代表，開展應用領域的研究。質子泵抑制劑藥物由于有非常理想的市場前景，但由于技術門檻較高，國內尚未有非常理想的工業(yè)化工藝。所以，采用我們擬開發(fā)的新催化體系有望解決這一難題，

31、如圖5所示為埃索美拉唑的手性轉化：圖5 硫醚不對稱氧化反應在手性藥物制備中的應用2.3.3.2 烯烴化合物不對稱氧化的催化劑及應用烯烴的雙羥基化反應也是我們關注的反應，基于sharpless催化劑，我們嘗試改進，以期獲得對某些特殊底物高度的立體選擇性。基于salen催化的修飾和改進必將貫穿在我們對烯烴、烯醇雙鍵不對稱環(huán)氧化反應的研究中。圖6 雙鍵的不對稱雙羥基化和環(huán)氧化反應在手性藥物中的制備2.3.4 手性拆分技術的開發(fā)和應用由于動力學拆分理論上可以實現100的產率，引起了業(yè)界越來越多的重視，現在已經成為了一種比較常用的手段。該技術的關鍵就是在動力學拆分反應的同時，能夠通過現場開素的消旋化反應

32、，使慢拆分的對映體完全消旋化，并通過快拆分使得其完全轉化為單一的對映體。這一拆分方法在理論上還需要深入研究，動力學的研究還不夠充分，比如先前認為這種消旋化動力來自于手性試劑或催化劑的化學反應，但在實踐中發(fā)現結晶體或者溶劑的選擇都為影響拆分行為，因此還需要綜合化學熱力學、化學動力學、結晶化學等學科對這一技術進行深入演劇。此外，酶法或手性配體的選擇性使用，也可以實現對某些特定底物的拆分，我們先前已經積累了較多的經驗，發(fā)表了一系列成果。如圖6所示，nk1受體拮抗劑阿瑞吡坦中間體的研究開發(fā)中，我們實現了動力學拆分。沿用這一手段，我們會嘗試一些類是手性分子的拆分。圖7 可使用本項目拆分技術制備的手性藥物

33、2.3.5 手性技術的綜合應用與手性藥物的產業(yè)化研究該項目的出發(fā)點和歸屬點都是為實現手性藥物的產業(yè)化，因此，我們將綜合應用各種手性技術，實現對所掌握的手性技術做到融會于貫通。應用領域的研究，我們已經嘗試進行了不同催化劑和技術方案，比如過渡金屬催化劑、有機分子催化劑、酶，尤其將其在商業(yè)化開發(fā)的層面上進行深入研究。產業(yè)化的研究也是一項系統工程，需要跨學科地融入工程類學科和經管學科等縱向科學和橫向科學。我們將完成以下這些手性分子手性藥物的合成制備：他汀類側鏈中間體、依澤替米貝、埃索美拉唑、沙美特羅、度洛西汀中間體、索非那辛、西他列汀、孟魯司特、新苯海拉明、硝酸舍他康唑、盧立康唑、苯磺酸貝他斯汀、阿福

34、特羅、左旋西替利嗪等手性藥物。3.項目主要研究方法、主要組織形式及技術路線3.1 項目主要研究方法3.1.1文獻調研近年來，手性技術領域發(fā)表的文獻汗牛充棟，我們需要對此進行比較全面的文獻調研和文獻評價，獲得國內外相關技術的第一手資料，從而全面地、正確地了解掌握手性技術的動態(tài)發(fā)展趨勢和方向，并能將最新的研究成果引入項目開發(fā)中。我們將對這一技術領域進行密切的跟蹤。3.1.2 知識產權調研和專利戰(zhàn)略我們旨在獲得有自主知識產權的手性技術，為奕安泰奠定堅實的技術基礎，也服務于廣東省乃至全國的產業(yè)升級和產業(yè)結構調整。因此，我們必須對此進行有目的、有計劃、有系統、深入透徹的知識產權調研。首先，在我們擁有自主

35、知識產權的領域，圍繞基礎性關鍵專利搶先申請各有特色的大量改進專利、應用專利等外圍小專利，筑起嚴密的專利網，以防范競爭對手繞開或者規(guī)避侵權從而攻破自己的專利。有效運用專利網戰(zhàn)略，圍繞國外制藥企業(yè)的基本專利，搶先開發(fā)外圍專利并申請專利權，對對方的基本專利形成反包圍，限制對方對基本專利的開發(fā)利用，以便在以后的技術貿易中形成交叉許可的局面。對已形成專利網的技術也并非無能為力，我們可另辟蹊徑，發(fā)現并挖掘對方的“空隙”技術，突破封鎖線。關注已經或即將過期專利，利用即將失效的專利方法和專利產品，也是模仿創(chuàng)新的重要途徑之一。組建知識產權聯盟共享專利。我們將聯合大學、科研機構和企業(yè)一起結成知識產權聯盟，從而實現

36、技術共享、信息共享、共同研發(fā)和共享專利。整合各方資源，形成優(yōu)勢互補，降低研發(fā)成本，有效提升我們的技術水平和競爭力。 專利作為保護市場的強有力的法律手段之一，在市場競爭中愈來愈顯示出其不可替代的重要作用。我們應積極運用專利戰(zhàn)略進行防御和進攻，提高企業(yè)競爭力，促進實現藥品知識產權強企的轉變，進而成為世界制藥強企。3.1.3 跨學科研究及系統科學方法本團隊的組建和運作，將承擔“手性技術與手性藥物的開發(fā)和應用”這一宏大命題，必須運用多學科的理論、方法和成果從整體上對這一課題進行綜合研究。交叉了有機化學、有機合成化學、立體化學、有機分析化學、配位化學、物理有機化學、金屬有機化學等學科完成基礎理論的統一和

37、提升；進入到產業(yè)化研究階段，必將融入工程類學科和經管學科，如化工原理、化學反應工程、化學熱力學、化工機械、化工設計，化工經濟學，也包括了系統論、控制論、信息論等橫向科學的交叉融合。這些學科在高度分化中又高度綜合，形成一個統一的整體，也就是“手性技術與手性藥物的開發(fā)和應用”。3.1.4 科學的實驗與模型的建立新型催化劑的設計與開發(fā)因循先前發(fā)展的思路和模型，構建雙功能外圍活化中心的氮、膦配體的催化劑模型。通過更換不同的氮、膦配體，調節(jié)氮、膦配體的不同基團，并進行修飾，實現催化劑的系列化、多樣化。催化劑性能的測試采用不同的有代表的底物分子，比如芳烴選擇苯乙酮、苯乙烯、苯基亞胺等等，從而構建通用的催化

38、性能測試模型。催化劑應用到不同的催化反應，嘗試氫化反應、氫轉移反應，甚至一些完全新穎的反應體系，擴大應用范圍。工藝條件的優(yōu)化主要采取逐級放大法，以具體的技術指標，比如收率、立體選擇性作為因變量，核心工藝條件作為自變量，建立與之相適應的數學模型，實現最終的生產放大。3.2 項目主要組織形式1) 團隊帶頭人山多夫博士負責團隊的一切研發(fā)管理，并負責對整個項目任務的進展；3) 塞爾吉奧 卡斯蒂龍教授和卡門 克拉弗教授負責手性催化劑的設計；4) 帕特里克 鉑爾馬特教授負責手性催化劑在手性藥物中的應用的探索；5) 馬卡博士、李躍輝博士和陳淑偉博士負責手性催化劑在手性藥物或其他手性品中的應用研究，并著手進行

39、小試工藝研究、中試放大以及生產工藝的探索成員姓名任務分工克里斯蒂安 a 山多夫sandoval負責團隊的一切日常事務與研發(fā)管理(management)野依良治noyori負責整個團隊技術支持與手性催化劑的設計(design, strategic)塞爾吉奧卡斯蒂龍castillon手性催化劑的設計、制備及表征(design and process)卡門克拉弗claver手性催化劑的設計、制備與表征(design and process)帕特里克鉑爾馬特perlmutter新型手性藥物設計與合成(drug design and method)阮繼武ruan新型手性藥物設計與合成(drug desi

40、gn and method)李躍輝li手性技術應用的產業(yè)化(industrialization)陳淑偉chen手性技術應用的產業(yè)化(industrialization)團隊帶頭人與執(zhí)行團隊team leader and management team管理團隊 administration team商業(yè)拓展 business development項目管理 project administration財政事務 finance人力資源管理 human resource信息管理 communication項目評估assessment and evaluation項目評估assessment and

41、evaluation項目目標 target specific projectsproject 1 project 2 new project研發(fā)目標 discovery projectsproject 1 project 2過程控制 process development知識產權intellectual property生產 manufacturing商業(yè)化 commercialization主要研究 major research activities主要研究成果 major research outcomes3.3 項目技術路線3.3.1 新型催化劑的設計、開發(fā)及催化反應研究注：p-liga

42、nd：含膦配體，可以自行設計進行制備，也可選用已商品化的膦配體m：過渡金屬或過渡金屬化合物n-ligand：含氮配體，自行設計的結構新穎，采用常規(guī)的合成方法進行制備in situ catalyst：原位催化劑，應用于催化反應時，原位制備使用catalyst：催化劑圖8 含氮膦配體過渡金屬催化劑的制備如圖8所示，新型催化劑的設計和開發(fā)主要是新型手性配體的設計與金屬催化劑體系的研究。設計和合成具有c2對稱性骨架的新型雙膦、雙氮配體、過渡金屬催化劑，首先是配體的設計，手性或手性的氮、膦配體的設計從配體骨架的剛性、配體的電子效應、立體效應和配位原子本身的配位性能以及催化劑的穩(wěn)定性等因素出發(fā)；然后，研究

43、新型手性配體和不同過渡金屬的絡合性能、絡合模式，通過nmr、ms、x-單晶衍射分析等現代分析手段確定新配體與過渡金屬絡合物的結構，通過手性催化反應的研究，探索手性配體以及手性催化劑的電性、立體效應以及骨架的剛性、添加劑等因素對催化劑活性和手性誘導性能影響的規(guī)律性，發(fā)展與新型手性催化劑相匹配的手性催化反應新體系，解決已有催化劑不能很好解決的已知催化反應的效率和選擇性問題；基于上述發(fā)展的原創(chuàng)性手性配體、催化劑體系以及所發(fā)展的不對稱催化新方法。根據催化劑分子結構與其在不同反應中的活化模式，設計合成含有手性和非手性配體的催化劑庫；研究上述催化劑在各種重要反應中的應用，重點解決催化反應的選擇性、效率以及

44、催化劑的簡單制備等問題；重點解決催化劑電子、立體效應對反應化學、區(qū)域和立體選擇性的調控；運用nmr、ms、x-單晶衍射分析等現代分析手段以及動力學方法，研究金屬絡合物催化體系絡合模式和活化機制，揭示催化體系中可能存在的手性放大、不對稱活化等效應以及活化中心之間的協同效應，發(fā)現選擇性控制和底物活化中的一些共性因素，提供手性金屬絡合物催化的反應選擇性控制和活化的新手段。3.3.2 手性分子的合成與手性藥物的產業(yè)化基于上述發(fā)展的高效、高選擇性和實用的手性合成方法，探索在重要生理活性化合物、手性天然產物、以及重要手性藥物及其關鍵中間體合成中的應用。如圖9所示，通過催化氫化，比較容易實現酮、亞胺和烯烴分

45、別轉化對應的手性醇、手性胺和手性烴基化合物：圖9 不對稱催化氫化反應制備手性分子的通式以上手性分子是很多重要手性藥物的核心結構單元，也是實現這些藥物合成技術上的瓶頸，解決這些合成子的合成，以下具體的手性藥物的產業(yè)化也比可以迎刃而決，這些手性藥物包括他汀藥物、依澤替米貝、埃索美拉唑、沙美特羅、度洛西汀中間體、索非那辛、西他列汀、孟魯司特、新苯海拉明、硝酸舍他康唑、盧立康唑、苯磺酸貝他斯汀、阿福特羅、左旋西替利嗪等手性藥物。3.4項目技術創(chuàng)新性評價該項目具有較高的創(chuàng)新性，本項目的創(chuàng)新點主要體現在以下幾個方面：1)項目研究將仿生、多官能團活化等新概念、新機理，應用于催化的催化技術研究領域。2）開發(fā)研

46、究新穎結構的配體和催化劑，以開發(fā)一系列含氮、膦手性配體及其ru、ir和rh絡合物的全新結構的催化體系。3)新技術在手性藥物制備中的新應用。3.5 項目階段計劃3.5.1 現有核心技術的應用研究階段起止時間：2011.1.12011.12.31工作內容：將現有的高效催化體系eat1體系（已開發(fā)的a-bima體系）（適合于各類酮還原成手性醇的高效催化體系）在手性藥物中的應用研究工作目標：將現有的高效eat1手性催化體系應用在全球暢銷的手性藥物或藥物中間體中，如阿瑞匹坦，依澤替米貝、孟魯司特鈉等藥物的生產工藝中，并將其進行產業(yè)化。3.5.2 新型高效催化體系eat2（已開發(fā)的-bima體系）體系的研

47、究及eat1在國際手性通用名藥物中的應用研究 起止時間：2012.012012.12工作內容：1) 新型高效手性催化劑體系eat2的篩選、制備及表征；2) eat1體系在國際手性通用名藥物或藥物中間體的應用研究工作目標：1）以先前大量基礎研究為前提，建立適合進行不對稱氧化的手性催化體系，即以釕、銠、鈀等為活性金屬中心，手性氮、膦化合物等為配體，研發(fā)出高效的手性催化體系，解決目前工業(yè)界存在的一些在不對稱催化氧化方面存在的的重大難題或使現有產品生產工藝有重大技術突破。2）擴大現有手性催化體系的應用范圍，通過對eat1體系在國際手性通用名藥物或藥物中間體的應用研究，開發(fā)新的適合工業(yè)化大生產的高效手性

48、催化工藝，并著手對手性藥物進行產業(yè)化。3.5.3新型高效催化體系eat3體系（已開發(fā)的quima體系）的研究及eat2在國際手性藥物中的應用研究起止時間：2013.1.12013.12.31工作內容：1) 新型高效手性催化劑體系eat3的篩選、制備及表征；2) eat2體系在國際暢銷手性藥物或藥物中間體中的應用研究工作目標：1）建立適合進行加醛氫化的手性催化體系，即以釕、銠、鈀等為活性金屬中心，手性大環(huán)或雜環(huán)化合物等為配體，研發(fā)出高效的手性催化體系，解決目前工業(yè)界存在的一些在加醛氫化方面存在的的重大難題或使現有產品生產工藝有重大技術突破。2）擴大現有不對稱氧化手性催化體系的應用范圍，通過對ea

49、t2體系在國際手性藥物或藥物中間體中的應用研究，開發(fā)適合工業(yè)化大生產的高效手性催化工藝，并進行產業(yè)化。此階段可將技術應用于他汀類藥物、索非拉新、新苯海拉明、左旋西替利嗪等。3.5.4新型高效催化體系eat4-eat5（待開發(fā)）體系的研究及eat3在國際手性藥物中的應用研究起止時間：2014.1.12014.12.31工作內容：1) 新型高效手性催化體系eat4-eat5的篩選、制備及表征；2) eat3體系在國際暢銷手性藥物或藥物中間體中的應用研究工作目標：1）建立適合進行酶催化的手性催化體系，即以各種手性氨基酸或手性多肽為主體，進行各種手性酶的選擇，建立手性酶催化體系eat4，同時在此基礎上

50、，通過設計一些以釕、銠、鈀等為活性金屬中心，手性氮膦等為配體的手性催化劑，研發(fā)出高效的多用途的手性酶-貴金屬手性催化體系eat5，解決目前工業(yè)界存在的一些在酶催化方面及在某些藥物的合成方面存在的的重大難題或使現有產品生產工藝有重大技術突破。2）擴大已有不對稱氧化手性催化體系、加醛氫化手性催化體系的應用范圍，通過對eat2、eat3體系在國際手性藥物或藥物中間體中的應用研究，開發(fā)適合工業(yè)化大生產的高效手性催化工藝，并進行產業(yè)化。此階段可將技術應用于埃索美拉唑、沙美特羅、度洛西汀等。3.5.5 新型手性藥物的設計、合成及產業(yè)化研究與各種高效手性催化體系在手性藥物中的應用與市場推廣起止時間：2015

51、.1.12015.12.31工作內容：1）利用先前設計并有良好應用的高效手性催化體系，設計并合成一系列心血管類、抗腫瘤類、抗抑郁類等的藥物，在完成藥物篩選與評價后，適時進行臨床研究與產業(yè)化研究。2）將各類高效催化體系應用于手性藥物的研究中，不斷擴大催化體系的適用范圍，并適時進行市場化推廣。工作目標：1）篩選出至少5種國際首創(chuàng)的手性候選藥物，在進行臨床后，適時推向市場，隨后著手進行產業(yè)化研究。2）擴大各類高效催化體系的應用范圍，使其基本覆蓋手性藥物合成的重點難點問題，解決一些關鍵技術問題，并將其應用進行市場開發(fā)與推廣，不斷增大其應用范圍和國際影響力。此階段可以將技術應用于大多數手性藥物的合成，同

52、時瞄準國際醫(yī)藥市場研發(fā)現狀，針對即將上市或處于臨床研究的重要手性藥物進行應用型研究。3.5.6 結題驗收預計日期： 2015.124. 項目實施后要達到的主要技術指標4.1 催化劑性能指標立體選擇性：普遍在95ee以上，最高達到99ee。區(qū)域選擇性：普遍在95de以上，最高達到99de。轉化率：普遍達到96以上。底物/催化劑（s/c）:達到50000：1以上4.2 合成工藝指標降低合成條件，氫化壓力 510個大氣壓，遠低于通常釕基催化劑的50-100個大氣壓。減少生產廢液，有利于環(huán)保，廢液可減少50%以上。工藝可以實現工業(yè)化生產，規(guī)模達到每批量產40kg以上產品。4.3 手性藥物的產品質量指標

53、屬國內首仿藥物，產品質量達到原研廠家的質量標準；有藥典收載的手性藥物，產品質量高于藥典標準；沒有藥典收載的手性藥物，產品質量高于同行業(yè)水平。5項目實施后對中山市產業(yè)發(fā)展帶來的經濟效益及指標中山市為深入貫徹落實科學發(fā)展觀，全面實施珠三角規(guī)劃綱要，大力發(fā)展從制造業(yè)和生產性服務業(yè)向高技術產業(yè)轉型。全市規(guī)模以上高技術制造業(yè)實現增加值139.21億元，增長29.9%。其中，醫(yī)藥制造業(yè)增長18.7%，僅次于電子計算機及辦公設備制造業(yè)增長，成為2010年中山市高技術產業(yè)迅猛發(fā)展的第二大產業(yè)：電子信息、生物醫(yī)藥、新材料、環(huán)保、節(jié)能與新能源、海洋生物等。全市共有制藥企業(yè)130多家，其中以中成藥、化學制品、生物制

54、品、制劑、中藥飲片和醫(yī)用器材企業(yè)居多。制藥企業(yè)主要有山德士、雅柏制藥、三才醫(yī)藥、中山百靈等。經過多來年的持續(xù)發(fā)展，中山市形成了化學藥品原料藥及制劑、中藥、生物及生化制藥、醫(yī)療器械、衛(wèi)生材料及醫(yī)藥用品、制藥機械等結構完整醫(yī)藥體系。中藥、化學藥品制劑在廣東省內具有一定優(yōu)勢。醫(yī)藥是高技術、高風險、高投入，高回報的產業(yè)，一直是發(fā)達國家競爭的焦點。隨著經濟國際化的發(fā)展，國際競爭日趨激烈。醫(yī)藥產品是國際貿易量最大的產品之一，直接關系到人的生命健康和生活質量，各國政府都十分重視，發(fā)達國家和跨國公司更是不惜投入巨資，競相爭奪國際醫(yī)藥市場的制高點。 中山市醫(yī)藥產業(yè)可持續(xù)發(fā)展仍存在如下主要問題。1）工業(yè)結構不夠合

55、理。原料藥自給能力低，原料藥工業(yè)與制劑工業(yè)不配套的結構性矛盾突出。中藥工業(yè)重制劑加工輕前處理提取，影響了質量和療效，制約著中藥現代化和國際化。藥械比例與發(fā)達國家1:1的比例差距極大，醫(yī)療器械工業(yè)的產品、技術、質量不能滿足臨床需要。2）發(fā)展后勁不足。近年來醫(yī)藥產業(yè)增長速度僅相當全國平均水平，發(fā)展速度有所減緩。研發(fā)經費投入不足，新產品、新技術研發(fā)滯后，產業(yè)結構優(yōu)化調整面臨巨大壓力。 3）區(qū)位吸引力減弱。隨著改革開發(fā)初期的政策優(yōu)勢進一步減弱，人力成本、能源成本等方面的不足開始顯現。利用搭建泛珠三角經濟圈契機，整合各種醫(yī)藥資源，提高產業(yè)集群度。4）高級科研人才和高質量復合型人才缺乏。這些問題嚴重的制約

56、著中山市醫(yī)藥企業(yè)，特別是化學要生產企業(yè)的發(fā)展，要改變當前的局面，引進先進的技術和高科技的相關人才成為了必須。 針對中山市和廣東省醫(yī)藥發(fā)展概況，特別是化學藥物發(fā)展滯后的問題，要加重對化學藥物，特別是手性藥物的支持力度，把握世界化學原料藥產業(yè)轉移和非專利藥快速發(fā)展的歷史機遇，科學承接國際先進產業(yè)技術，不斷進行技術變革和產業(yè)升級，引導中山市、廣東省醫(yī)藥企業(yè)的良性發(fā)展。 新型手性技術的研究與應用，可適用于至少30種手性藥物的制備工藝中，如可應用于當前的全球暢銷藥物如阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、依澤替米貝、埃索美拉唑和孟魯斯特鈉。同時也將推動手性農藥、香料、食品添加劑、精細化學品等相關產業(yè)的發(fā)展，達到大幅降低生產成本、提高產品質量、顯著減輕環(huán)境壓力等效果。 該手性技術的成功實施，將徹底改變中山市乃在廣東省醫(yī)藥市場格局，增大中山市和廣東省醫(yī)藥出口的份額，同時也將為廣東乃至全國全球球提供優(yōu)質的相對低成本的手性藥物或藥物中間體，將對廣東醫(yī)藥產業(yè)的發(fā)展與變革帶來強大的促進作用。 項目實施后，通過對中山市制藥企業(yè)帶動，輻射廣東省醫(yī)藥及相關產業(yè)發(fā)展，通過技術授權，增加廣東的手性