牙科種植體(系統(tǒng))產(chǎn)品注冊技術(shù)講解

1、附件9：牙科種植體（系統(tǒng)）產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則一、前言本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)牙科種植體(系統(tǒng))的產(chǎn)品注冊申報資料撰寫和技術(shù)審評。本指導(dǎo)原則是對牙科種植體(系統(tǒng))的一般要求，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對注冊申報資料的內(nèi)容進行充分說明和細化，并依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用。本指導(dǎo)原則是對生產(chǎn)企業(yè)和審查人員的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，如果有能滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。應(yīng)當在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標準體系以及當前認知水平下制定的，隨著法規(guī)和標準的不斷完

2、善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進行適時的調(diào)整。二、適用范圍本指導(dǎo)原則適用于經(jīng)外科手術(shù)后保留于口腔內(nèi)的牙科種植體（系統(tǒng)）（不適用于刃狀穿骨植入體）。 三、基本要求（一）產(chǎn)品技術(shù)報告注冊申報資料應(yīng)當側(cè)重闡述產(chǎn)品的設(shè)計原理、加工工藝、材料的特性、表面處理等關(guān)鍵問題。技術(shù)報告應(yīng)當包括以下內(nèi)容：1.器械描述 器械描述應(yīng)當包含器械性能參數(shù)及要求的完整討論，并附該器械詳細的、帶標示的設(shè)計圖紙。應(yīng)當對器械性能參數(shù)、預(yù)期用途、競爭優(yōu)勢（和同類產(chǎn)品比較）進行討論，應(yīng)當有器械特性的詳細描述。器械特性應(yīng)當包括形狀、幾何尺寸及公差、抗旋轉(zhuǎn)性能（如種植體外部/內(nèi)部六角特性）、種植體軸向平面特性（如種植

3、體表面凸凹、螺距、螺紋、種植體軸向抗旋轉(zhuǎn)溝槽）等。對這些特征的充分研究和討論，有助于解決已確認的器械風險及其他附加風險。2.材料 應(yīng)當說明材料的選擇依據(jù)、材料來源，對所選用的材料應(yīng)當進行質(zhì)量控制并符合相關(guān)材料標準要求，材料應(yīng)當具有穩(wěn)定的供貨渠道以保證產(chǎn)品質(zhì)量。對外購材料應(yīng)當評估供方資質(zhì)，提供材料的供方名錄。對所有組件，應(yīng)當提供其組成材料的化學(xué)性質(zhì)、物理性質(zhì)、力學(xué)性能和生物學(xué)特性（包括生物相容性）資料。材料的化學(xué)性質(zhì)應(yīng)當包括：化學(xué)組成、相對雜質(zhì)含量及其上限、溶解性及其試驗方法、降解性及其試驗方法、復(fù)合材料的吸水性及試驗方法、金屬材料的耐腐蝕性、電化學(xué)性能及其測試方法。材料的物理性能應(yīng)當包含：輻射

4、不透過性、磁性(鐵磁性及非鐵磁性)、表面涂層孔隙參數(shù)(孔徑及分布)、晶體特性。材料的力學(xué)性能應(yīng)當包含：對金屬材料，要考慮其0.2%非比例拉伸極限強度、斷裂伸長率、彈性模量；對陶瓷材料，要考慮其彎曲強度及測試方法；對復(fù)合材料，要考慮其彎曲強度及彈性模量。應(yīng)當制定嚴格控制措施，以保證種植體及配件材料成分、性能的一致性。3.成品力學(xué)性能有些成品性能從材料中無法完全反映出來, 例如種植體系統(tǒng)耐疲勞強度、抗壓強度和抗剪切強度、涂層粘結(jié)強度等。應(yīng)當提供這些成品特性及性能研究、試驗資料。 有的種植體并不使用單獨的基臺組件。但是對有些使用單獨基臺組件的種植體，應(yīng)當對種植體/基臺組裝體進行測試。應(yīng)當建立試驗方法

5、，以確保能測試種植體、種植體/基臺系統(tǒng)的抗壓強度和抗剪切強度。測試條件應(yīng)當盡量模擬真實的口腔環(huán)境，測試方法參考ISO14801 Dentistry-Implants- Dynamic fatigue test for endosseous dental implants。有涂層的種植體，提供涂層的粘結(jié)強度測試結(jié)果及檢測方法。若器械設(shè)計及試驗部分依從相關(guān)技術(shù)標準，應(yīng)當聲明試驗遵從何種技術(shù)標準（應(yīng)當提供相應(yīng)標準），企業(yè)應(yīng)當按所依從的技術(shù)標準完成符合性試驗。4.種植體對基臺的兼容性如果企業(yè)認為已合法上市的某企業(yè)生產(chǎn)的基臺或種植體與申請上市的基臺或種植體兼容（可配合使用），應(yīng)當進行上述種植體（系統(tǒng)）性

6、能測試以證明其兼容性。提交種植體申請時，應(yīng)當提交與不同型號種植體相連（配合使用）各種基臺特性的技術(shù)文件。提交基臺申請時，應(yīng)當提交所有不同型號基臺的特性技術(shù)文件。在所有的提交材料中，器械特性應(yīng)當包括尺寸、形狀以及連接類型。5.耐腐蝕試驗若種植體（系統(tǒng)）包含不同種類的金屬組件，并且以前未見相似的用法，應(yīng)當進行耐腐蝕試驗。耐腐蝕試驗在37、生理鹽水溶液中進行。鈍化及未鈍化的金屬表面均需評估。應(yīng)當通過試驗進行以下評估： （1）金屬或合金的腐蝕電位； （2）異種金屬組裝種植體的耦合電位； （3）異種金屬種植體系統(tǒng)的腐蝕率。6.表面改性種植體表面形態(tài)對種植體與骨組織間的結(jié)合強度有較大的影響。這不但體現(xiàn)在粗

7、糙度大小上, 也體現(xiàn)在表面形態(tài)。若對種植體表面進行改性，應(yīng)當提供表面改性方法工藝技術(shù)資料并對其表面特征進行表征，包括表面涂層、噴砂、酸蝕及其他表面處理；應(yīng)當提供表面處理方法、表面形態(tài)特征與產(chǎn)品安全性、有效性關(guān)系的研究資料。（1）表面涂層 陶瓷涂層若種植體表面涂層為陶瓷涂層，應(yīng)當提供以下信息：如涂層材料為粉末，需提供用于涂層的粉末顆粒大小及粒度分布、粉末的化學(xué)成分及化學(xué)性質(zhì)分析；粉末的X-線衍射圖譜。涂層信息：涂層制備工藝、后處理工藝及其特點；涂層的平均孔徑、涂層孔隙率以及涂層孔隙參數(shù)的測試方法和采用標準；種植體表面涂層100掃描電鏡照片（表面和截面）；涂層厚度和公差及其測試方法和采用標準；涂層

8、的化學(xué)性質(zhì)分析、涂層中所有晶相的百分比；涂層表面形態(tài)特征；涂層X-線衍射圖譜；涂層磨損、剝脫和溶解特征及其試驗方法；涂層粘結(jié)強度及其測定方法和采用標準。 金屬涂層 若種植體表面涂層為金屬涂層，應(yīng)當提供以下信息：涂層材料的化學(xué)成分及涂層自身的化學(xué)成分、涂層厚度及含孔度、涂層平均孔體積占涂層體積百分數(shù)、涂層表面形態(tài)特征、涂層中材料的晶相及非晶相比例及分布、涂層表面化學(xué)性能特征、種植體涂層100掃描電鏡照片（表面和截面）、涂層磨損、剝脫和溶解特征及其試驗方法。（2）噴砂處理 若對種植體表面進行粗糙化噴砂處理，應(yīng)當提供以下信息：噴砂處理種植體表面特征、所使用噴砂粒子的化學(xué)成分、種植體表面處理方法、是否

9、有噴砂粒子殘留、用于去除噴砂粒子的物質(zhì)的理化特性及其工藝過程、種植體表面分析及種植體表面顯微照片。（3）酸蝕處理 若對種植體表面進行酸蝕處理，應(yīng)當提供以下信息：種植體表面處理所用酸蝕劑的化學(xué)成分，處理工藝，處理后種植體表面酸蝕層的形態(tài)特征、表面化學(xué)組成分析及分析方法、掃描電鏡照片。應(yīng)當控制酸蝕劑的殘留量。（4）其他處理若對種植體表面進行其他技術(shù)處理，應(yīng)當根據(jù)該處理的特點提供相應(yīng)的技術(shù)資料。（二）產(chǎn)品安全風險管理報告在產(chǎn)品安全風險管理報告中應(yīng)當說明所使用的安全風險管理方法及結(jié)果，包括器械特殊設(shè)計帶來的風險及安全風險管理結(jié)果。指導(dǎo)原則確認了和種植體、基臺有關(guān)的一般風險因素及所推薦用以降低風險的措施

10、。已確認的種植體的風險因素包括：種植體功能不全或種植失?。ㄋ蓜?、完整性破壞）、損傷其他牙齒、感染（局部或整體感染，包括細菌性心內(nèi)膜炎）、術(shù)中損傷、穿孔（竇道、牙槽板）及術(shù)后并發(fā)癥等。 已確認的種植體基臺的風險因素包括：基臺功能不全（基臺與種植體不兼容）、種植失敗（松動、完整性破壞）、損傷其他牙齒等。（三）注冊產(chǎn)品標準 1.注冊產(chǎn)品標準應(yīng)當根據(jù)產(chǎn)品的質(zhì)控特征確定產(chǎn)品安全有效、質(zhì)量可控的技術(shù)要求，可直接引用或部分采用相關(guān)行業(yè)標準，但制定注冊產(chǎn)品標準的技術(shù)指標應(yīng)當不低于行業(yè)標準適用條款。對于不適用項目及產(chǎn)品特性應(yīng)當在標準編制說明中予以說明。 2.產(chǎn)品應(yīng)當按照YY/T 0268和YY/T 0127系列

11、標準進行生物學(xué)評價。 3.產(chǎn)品編制說明應(yīng)當符合醫(yī)療器械標準管理辦法（試行）的要求。 4.產(chǎn)品使用材料應(yīng)當在標準中明確；申報產(chǎn)品型號、規(guī)格劃分的說明，盡量采用國家標準、行業(yè)標準的表示方法，應(yīng)當能涵蓋產(chǎn)品所有的組件、材料。（四）注冊檢測報告 檢測報告應(yīng)當由國家食品藥品監(jiān)督管理局認可的檢測機構(gòu)出具，產(chǎn)品在檢測機構(gòu)承檢范圍內(nèi)。對多型號、涉及非全性能檢測的典型性檢測報告，應(yīng)當按材料及組件分類分別出具檢測報告。符合豁免生物相容性檢測的，應(yīng)當提交符合相關(guān)規(guī)定的說明。按照國際慣例，使用符合GB/T 13810外科植入物用鈦及鈦合金加工材或符合美國ASTM系列標準的植入鈦、鈦合金材料，且器械表面未經(jīng)改性處理或僅

12、進行了噴砂處理的牙科種植體（系統(tǒng)），可申請豁免進行生物相容性檢測，但應(yīng)當提交生物相容性評價報告。（五）臨床試驗應(yīng)當按照醫(yī)療器械臨床試驗管理規(guī)定提交臨床試驗方案、臨床試驗報告、倫理委員會意見等資料?？紤]到牙科種植體（系統(tǒng)）臨床試驗的特殊性，可不設(shè)置對照組，而采用國際公認的評價標準來判定是否種植成功，即臨床檢查種植體無松動；X線片檢查種植體周圍無透光區(qū)，種植體植入術(shù)后第一年垂直骨吸收小于1.0mm，以后每年復(fù)查垂直骨吸收小于0.2 mm；種植后無持續(xù)性和（或）不可逆的癥狀及體征，如疼痛、感染、神經(jīng)過敏、感覺異常及神經(jīng)管損傷等；修復(fù)后美學(xué)效果滿意。對牙科種植體（系統(tǒng)）的臨床試驗，還應(yīng)當關(guān)注并記錄種植

13、體及其基臺有無破損及松動、種植體周圍骨吸收、種植體斷裂、感染情況等不良事件，并且對所有不能隨訪受試者做出詳細解釋。牙科種植體（系統(tǒng)）的臨床試驗主要包括以下五個方面的資料：1.受試者納入標準及排除標準應(yīng)當在臨床研究方案中規(guī)定完善合理的受試者納入標準及排除標準；原則上，對不符合納入標準及符合排除標準的入選者應(yīng)當予剔除。臨床試驗建議選擇進行單冠種植修復(fù)的病例，并應(yīng)當根據(jù)下列因素對受試者進行描述：預(yù)期用途、試驗組人數(shù)、性別及年齡分布、牙列狀況、咬合情況、牙槽突的骨量和骨質(zhì)、使用輔助材料情況等，并對前述的重要非試驗因素的取值范圍作出明確的規(guī)定。確定樣本含量的基本原則：應(yīng)當給出具體的計算公式和公式的出處，

14、并根據(jù)下列五個方面確定所需要的樣本含量，即（1）擬采取的試驗設(shè)計類型；（2）主要評價指標的性質(zhì)（若采用單組設(shè)計，應(yīng)當根據(jù)當前本領(lǐng)域內(nèi)國內(nèi)外公認的種植體種植成功評價標準給出主要評價指標的標準值）；（3）擬采取的比較類型；（4）應(yīng)當明確給出允許犯假陽性錯誤的概率a（a通常不超過0.05）和犯假陰性錯誤的概率b（b通常不超過0.2，1-b被稱為檢驗效能或把握度）；（5）應(yīng)當考慮20%以內(nèi)的脫落率。各中心參與研究人員應(yīng)當接受統(tǒng)一的高標準的專業(yè)培訓(xùn)；對結(jié)果評價有重要影響的試驗或指標的檢測應(yīng)當由一個有資質(zhì)的中心試驗單位來完成，以最大限度地減弱和消除中心效應(yīng)對結(jié)果的影響。2.植入前評估臨床方案中植入前評估應(yīng)

15、當包含：受試者的全身狀況、影響試驗結(jié)果的任何疾病情況及受試者口腔狀況、預(yù)植入的部位、特殊條件下種植體的植入（如IV類骨或上頜竇區(qū)域的種植等）、各種病理狀況（如感染、出血及炎癥等）、對頜部位的牙齒、口腔衛(wèi)生狀態(tài)、植入部位的骨質(zhì)骨量。植入前評估應(yīng)當包括種植體植入部位的標準化X-光片/CT片，定量分析牙槽嵴的骨高度及寬度，使用X射線機拍片評估種植部位骨狀況，研究期間所拍攝的X-光片/CT片應(yīng)當具有可比性。該步驟還可在植入后評估中應(yīng)用。適合的影像學(xué)檢查結(jié)果包括：全景X-光片/CT片、根尖X-光片/CT片等。3.植入中觀察（1）術(shù)前準備應(yīng)當記錄患者術(shù)前牙周治療情況、抗生素及漱口液使用情況、局麻患者常規(guī)心

16、電監(jiān)護等。（2）術(shù)中觀察項目應(yīng)當觀察并記錄手術(shù)消毒方式、麻醉方法、切口方式、植入部位牙槽骨解剖狀態(tài)、種植體類型及基本參數(shù)、種植方式、種植體植入后初期穩(wěn)定性、是否植骨（植骨的材料和方式）、種植體植入后位置、軟組織瓣縫合狀態(tài)、手術(shù)中器械使用的順應(yīng)性等。（3）術(shù)后觀察項目應(yīng)當觀察并記錄術(shù)后的用藥情況，術(shù)后7天、14天傷口愈合情況及術(shù)后1個月、3個月X線片觀察種植體愈合情況等。4.植入后評估 臨床方案中植入后評估應(yīng)當包含：（1）臨床及影像學(xué)評估頻率應(yīng)當說明臨床評估及影像學(xué)評估的次數(shù)、頻率。對于以下6類種植體：與已上市器械有不同材料組成及設(shè)計的種植體；長度小于7 mm 和（或）直徑小于3.25 mm的種

17、植體；角度大于30的基臺；采用了新技術(shù)的種植體；預(yù)期用途有異于同類器械的種植體；表面有涂層的種植體（表面處理方法符合本指導(dǎo)原則的相關(guān)要求），臨床觀察的時間點通常為種植修復(fù)完成后1個月、3個月、6個月、1年、2年及3年；除上述以外的種植體，臨床觀察的時間點通常為種植修復(fù)完成后1個月、3個月、6個月、1年。（2）植入期各階段的時間間隔應(yīng)當指明在治療各個階段之間的時間間隔（例如：種植體植入后到基臺植入前；種植體植入后到咬合面受力之前）。隨訪期是從種植體承受咬合力開始，應(yīng)當按臨床研究方案中的要求描述咬合負重(功能性負重、非功能性負重或漸進性負重)情況。（3）研究過程的藥物治療應(yīng)當記錄在臨床研究期間任何

18、可影響研究結(jié)果的藥物治療及服用/使用劑量，如抗生素、止痛劑、漱口水之類的用藥情況均需記錄。（4）影像學(xué)資料應(yīng)當獲取方案中提及的影像學(xué)資料。應(yīng)當依據(jù)影像學(xué)資料定量分析牙槽嵴吸收情況；還應(yīng)當記錄種植體周圍X-線透射的影像學(xué)證據(jù)。植入后評估除上述四項外，臨床評價指標還包括：種植體周圍軟組織健康、牙齒及植入體活動度、種植體周圍軟組織袋探診深度及術(shù)后并發(fā)癥。5.不良反應(yīng)和并發(fā)癥應(yīng)當對每項不良反應(yīng)及并發(fā)癥進行描述并制表，應(yīng)當包括如下事件：感染、種植體修復(fù)前脫落、種植體破損或斷裂、種植體修復(fù)后脫落、基臺螺絲松動或折斷、疼痛、感覺異常等與種植體相關(guān)不良反應(yīng)。應(yīng)當提供失去隨訪的受試者數(shù)目、原因及失訪時間。對每例

19、不良事件，應(yīng)當提供詳細完備的事件分析報告。6.數(shù)據(jù)制表及統(tǒng)計分析應(yīng)當對所有受試者報告表中的數(shù)據(jù)進行制表，包括未完成調(diào)查受試者資料的副本，將臨床試驗數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，記錄統(tǒng)計分析的方法及結(jié)果。應(yīng)當根據(jù)試驗設(shè)計類型、比較類型、資料性質(zhì)和統(tǒng)計分析目的，合理選擇統(tǒng)計分析方法，并對所用的統(tǒng)計學(xué)方法，必須引用參考目錄或列出公式，并對任何變更進行解釋。（六）產(chǎn)品說明書（標簽）按照醫(yī)療器械說明書、標簽和包裝標識管理規(guī)定要求提供產(chǎn)品說明書。說明書還應(yīng)當注意如下事項：明確產(chǎn)品是否無菌、滅菌方法、有效期。如以非無菌狀態(tài)提供產(chǎn)品，但最終使用時產(chǎn)品應(yīng)當為無菌狀態(tài)，說明書應(yīng)當提供滅菌方法和滅菌條件。說明書中產(chǎn)品通用名稱、

20、英文名稱、商品名稱應(yīng)當和申報名稱、標準名稱相符合。原則上說明書中介紹的產(chǎn)品應(yīng)當和申報產(chǎn)品（包括規(guī)格型號）、標準中規(guī)定產(chǎn)品具有唯一的對應(yīng)性，避免使用涵蓋未申報產(chǎn)品或規(guī)格型號的所謂大產(chǎn)品說明書備案，只有當說明書中所介紹的產(chǎn)品和申報產(chǎn)品一起配合使用，有利于最終用戶正確使用申報產(chǎn)品時才可以使用“大”產(chǎn)品說明書備案。 說明書不應(yīng)當宣示沒有依據(jù)和夸大了的產(chǎn)品性能指標，應(yīng)當實事求是地介紹產(chǎn)品的特點。凡宣稱產(chǎn)品性能和特點的，應(yīng)當有產(chǎn)品標準或提交的注冊技術(shù)資料依據(jù)。不使用“系列”、“等”、“無毒”、“對人體無害”等含混和絕對性用詞。明確產(chǎn)品禁忌癥、使用注意事項和其他應(yīng)該說明的問題。四、名詞解釋1.牙科種植體 d

21、ental implant一類用外科手術(shù)植入頜骨內(nèi)或置于頜骨上，用以固定支持義齒的醫(yī)療器械，可以是穿齦的（種植體的一部分暴露在牙齦外作為基樁）或完全埋置于牙齦下（僅用作支撐可拆卸的牙修復(fù)體）。根據(jù)需要，牙種植體可做成圓柱狀、葉片狀和螺旋狀等多種形態(tài)，可以由金屬、陶瓷、聚合物或天然物質(zhì)等不同材料所構(gòu)成或由前述材料復(fù)合而成。2.種植體基臺 implant abutment基臺是牙科修復(fù)術(shù)中種植體的輔助器具，在手術(shù)植入種植體后，基臺也將經(jīng)由手術(shù)長久附著于該種植體。基臺伸向牙齦外部，構(gòu)成穿牙齦組分，用以固定義齒及其他矯正物（修復(fù)體）。若種植體自身包含完整的穿牙齦部分，則無須使用基臺。3.牙科種植體系統(tǒng) dental implant system由完整組件組成的器械，也包括臨床和技工室對種植體的預(yù)備和放置、附屬修復(fù)體的構(gòu)建和插入所需的輔助工具和專用設(shè)備在內(nèi)。（種植體系統(tǒng)能夠表示一種特定的概念、創(chuàng)造或?qū)＠?。它包括必須的部件和工具，用以完成種植體部植入和基臺的組裝。）4.涂層 coatin