第二十一章鈣通道阻滯藥

1、第二十一章第二十一章 鈣通道阻滯藥鈣通道阻滯藥 calcium channel blockers 探頭探頭 計算機計算機 模數(shù)轉(zhuǎn)換模數(shù)轉(zhuǎn)換 膜片鉗放大器膜片鉗放大器 樣品池樣品池單細(xì)胞單細(xì)胞 第一節(jié)第一節(jié) 概述概述 一、定義：一、定義： 是一類選擇性阻滯細(xì)胞膜鈣離是一類選擇性阻滯細(xì)胞膜鈣離 子通道，減少鈣離子內(nèi)流，降低細(xì)胞子通道，減少鈣離子內(nèi)流，降低細(xì)胞 內(nèi)游離鈣的藥物。內(nèi)游離鈣的藥物。 參與心臟起博、血液凝固、神參與心臟起博、血液凝固、神 經(jīng)細(xì)胞興奮、遞質(zhì)釋放、肌肉收縮、經(jīng)細(xì)胞興奮、遞質(zhì)釋放、肌肉收縮、 腺體分泌、細(xì)胞運動腺體分泌、細(xì)胞運動 三三 鈣通道的類型鈣通道的類型 Ca2+通道通道

2、電壓依賴型（電壓依賴型（VDC） 受體調(diào)控型（受體調(diào)控型（ROC） （ L T N P ） 四四 鈣通道的分子結(jié)構(gòu)鈣通道的分子結(jié)構(gòu) 以以 L-型鈣通道為例，它由型鈣通道為例，它由1、2、五個五個 亞單位組成，其中亞單位組成，其中1亞單位為功能亞單位。亞單位為功能亞單位。 選擇性選擇性 （一）根據(jù)藥物對鈣通道的選擇性分為（一）根據(jù)藥物對鈣通道的選擇性分為 （1987年世界衛(wèi)生組織）年世界衛(wèi)生組織） 非選擇性非選擇性 類類 L L型型 （二）按（二）按VDCVDC的亞型分的亞型分 類類 T T、N N、P P型型 （19921992年國際藥理學(xué)聯(lián)合會）年國際藥理學(xué)聯(lián)合會） 類類 非選擇性非選擇性

3、（三）按應(yīng)用的時間先后分類（三）按應(yīng)用的時間先后分類 ( (三代）三代） 選擇性鈣拮抗劑選擇性鈣拮抗劑 1.苯烷胺類：苯烷胺類： 維拉帕米維拉帕米 2. 二氫吡啶類：硝苯地平、氨氯地平二氫吡啶類：硝苯地平、氨氯地平 3. 地爾硫卓類：地爾硫卓地爾硫卓類：地爾硫卓 非選擇性鈣拮抗劑非選擇性鈣拮抗劑 1. 氟桂利嗪類氟桂利嗪類: 氟桂利嗪氟桂利嗪 2. 普尼拉明類普尼拉明類: 普尼拉明普尼拉明 3. 其他其他 哌克昔林哌克昔林 類類 別別 名稱名稱亞類亞類名稱名稱常用藥常用藥 I類類 選擇選擇 性作性作 用于用于L 型型 鈣通鈣通 道的道的 藥物藥物 Ia類類二氫吡啶類二氫吡啶類 （ dihydr

4、opyridine s,DHPs) 硝苯地平硝苯地平(nifedipine)、尼卡地平、尼卡地平 (nicardipine)尼群地平尼群地平(nitrendipine)、 氨氯地平氨氯地平(amlodipine)、尼莫地平、尼莫地平 (nimodipine) Ib類類地爾硫類地爾硫類 benzothiazepine s BTZs 地爾硫（地爾硫（diltiazem)、克侖硫、克侖硫 (clentiazem)、二氯呋利、二氯呋利 (diclofurine)等等 Ic類類苯烷胺類苯烷胺類 phenylalkylami nes,PAAs 維拉帕米維拉帕米verapamil 加洛帕米加洛帕米 gall

5、opamil 噻帕米噻帕米tiapamil Id 類類粉防己堿粉防己堿 tetrandrine 類類 別別 名稱名稱亞類亞類名稱名稱常用藥常用藥 II 類類 選擇性作用于選擇性作用于 其他電壓依賴其他電壓依賴 性鈣通道的藥性鈣通道的藥 物物 T、 N、 P 米貝地爾米貝地爾mibefradil 苯妥英苯妥英 phenytoin Conotoxin 蜘蛛毒素蜘蛛毒素 III 類類 非選擇性鈣通非選擇性鈣通 道調(diào)節(jié)藥道調(diào)節(jié)藥 普尼拉明普尼拉明prenylamine 芐普地爾芐普地爾bepridil 氟桂利嗪氟桂利嗪flunarizine 第一代：第一代：維拉帕米、硝苯地平、地維拉帕米、硝苯地平、地

6、 爾硫爾硫 第二代：第二代：非洛地平、尼莫地平、尼群地平、非洛地平、尼莫地平、尼群地平、 尼卡地平尼卡地平 ，這些藥，這些藥具有血管選擇性。具有血管選擇性。 第三代：第三代：普尼地平、氨氯地平、芐普地爾普尼地平、氨氯地平、芐普地爾 這些藥除具有血管選擇性，而且作用持久。這些藥除具有血管選擇性，而且作用持久。 六、鈣通道阻滯藥作用方式六、鈣通道阻滯藥作用方式 (一一) 鈣通道存在的狀態(tài)鈣通道存在的狀態(tài) A A 靜息靜息 開放開放 I I A 失活失活 I Nif 失活態(tài)失活態(tài)(d=1, f=0)(d=1, f=0) 細(xì)胞膜外側(cè)細(xì)胞膜外側(cè) 細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)細(xì)胞膜內(nèi)側(cè) 靜止態(tài)靜止態(tài) (d=0, (d=0,

7、 f=1)f=1) 電壓依賴性鈣通道的三種狀態(tài)及門控系統(tǒng)電壓依賴性鈣通道的三種狀態(tài)及門控系統(tǒng) 去極化去極化 復(fù)極化復(fù)極化 ( (復(fù)活復(fù)活) ) ( (失活失活 ） Ca2+ 激活態(tài)激活態(tài) (d=1,f=1)(d=1,f=1) Ver Dil （二）作用特點（二）作用特點 1.電壓依賴性：電壓依賴性： 細(xì)胞除極化時開放，細(xì)胞除極化時開放，0相末期關(guān)閉相末期關(guān)閉 為失活態(tài)，復(fù)極完畢后，進(jìn)入靜息態(tài)為失活態(tài)，復(fù)極完畢后，進(jìn)入靜息態(tài) 2.頻率依賴性頻率依賴性 ： 通道開放的頻率越頻繁，藥物的通道開放的頻率越頻繁，藥物的 阻滯作用越強。阻滯作用越強。 3.組織選擇性：組織選擇性： 硝苯地平硝苯地平 對血管

8、平滑肌作用強。對血管平滑肌作用強。 第二節(jié)第二節(jié)鈣通道阻滯藥的作用及應(yīng)用鈣通道阻滯藥的作用及應(yīng)用 【藥理作用藥理作用】 一、對心臟的作用（一、對心臟的作用（effects on heart) 1 負(fù)性肌力作用負(fù)性肌力作用(negative inotropic effect) 2 負(fù)性頻率作用負(fù)性頻率作用(negative chronotropic effect) 3 負(fù)性傳導(dǎo)作用負(fù)性傳導(dǎo)作用(negative conduction effect) 二、對平滑肌的作用（二、對平滑肌的作用（effects on smooth muscle) 1 舒張血管平滑肌舒張血管平滑肌 2 松弛支氣管、胃腸道

9、、泌尿道及子宮平滑肌松弛支氣管、胃腸道、泌尿道及子宮平滑肌. 松弛平滑肌的機理：松弛平滑肌的機理： Ca2+ channel open Ca2+i (Ca2+- CaM) calcium channel blockers * MLCK MLCK MLC MLC-PO4 actin contraction Myosin-ligh chain kinase（MLCK） （肌凝蛋白輕鏈激酶）（肌凝蛋白輕鏈激酶） 三、對紅細(xì)胞、血小板的功能影響三、對紅細(xì)胞、血小板的功能影響 (effects on red blood cells and platelets) 1 抑制血小板聚集抑制血小板聚集 2 增加

10、紅細(xì)胞變形能力增加紅細(xì)胞變形能力 四、抗動脈粥樣硬化作用四、抗動脈粥樣硬化作用 (antiatherosclerotic effect) 減少細(xì)胞內(nèi)減少細(xì)胞內(nèi)Ca2+ 、抑制、抑制Pt聚集、擴血聚集、擴血 管、抑制血管壁肥厚增殖管、抑制血管壁肥厚增殖 五、對腎臟的作用（五、對腎臟的作用（effect on kidney) 明顯增加腎血流量，并能排鈉利尿，明顯增加腎血流量，并能排鈉利尿， 對腎臟起到保護(hù)作用。對腎臟起到保護(hù)作用。 【體內(nèi)過程體內(nèi)過程】 由胃腸道吸收，吸收較完全，但有由胃腸道吸收，吸收較完全，但有 首過消除效應(yīng)，生物利用度較低。血漿蛋首過消除效應(yīng)，生物利用度較低。血漿蛋 白結(jié)合率較

11、高，約白結(jié)合率較高，約7099之間。經(jīng)肝之間。經(jīng)肝 臟氧化代謝，腎排泄。臟氧化代謝，腎排泄。 【臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用】 高血壓高血壓 各型高血壓的治療各型高血壓的治療 心絞痛心絞痛 變異型心絞痛首選變異型心絞痛首選 心律失常心律失常 室上性心動過速效果好室上性心動過速效果好 腦血管疾病腦血管疾病 腦血栓形成及腦栓塞腦血栓形成及腦栓塞 其他其他 支氣管哮喘、偏頭痛支氣管哮喘、偏頭痛 【抗心絞痛機制抗心絞痛機制】 1. 降低心肌耗氧降低心肌耗氧 抑制抑制Ca2+內(nèi)流內(nèi)流 心收縮力心收縮力心率心率 血管平滑肌擴張血管平滑肌擴張 2.增加心肌供氧增加心肌供氧 （由于（由于擴張冠脈）擴張冠脈） 3.保護(hù)心肌

12、細(xì)胞保護(hù)心肌細(xì)胞 （因可防止細(xì)胞內(nèi)（因可防止細(xì)胞內(nèi)Ca2+ 超超 負(fù)荷）負(fù)荷） 4.抑制血小板聚集抑制血小板聚集 【抗心律失常的作用機制抗心律失常的作用機制】 抑制鈣內(nèi)流抑制鈣內(nèi)流 1 1）降低自律性）降低自律性 2 2）減慢房室傳導(dǎo)速度）減慢房室傳導(dǎo)速度 3 3）延長竇房結(jié)和房室結(jié)不應(yīng)）延長竇房結(jié)和房室結(jié)不應(yīng) 期期, ,有利于消除折返有利于消除折返. . 【不良反應(yīng)不良反應(yīng)】 1. 一般反應(yīng)：顏面潮紅、頭痛、一般反應(yīng)：顏面潮紅、頭痛、 眩暈、眩暈、 惡心、惡心、 便秘便秘 等。等。 2. 嚴(yán)重心血管反應(yīng)：低血壓、心動過緩、嚴(yán)重心血管反應(yīng)：低血壓、心動過緩、 房室傳導(dǎo)阻滯。房室傳導(dǎo)阻滯。 【禁

13、忌癥禁忌癥】 嚴(yán)重心衰、病竇綜合征、房室傳導(dǎo)阻嚴(yán)重心衰、病竇綜合征、房室傳導(dǎo)阻 滯、竇性心動過緩、低血壓者忌用。滯、竇性心動過緩、低血壓者忌用。 硝苯地平 維拉帕米 地爾硫卓 冠脈張力- 冠脈流量+ 擴張冠脈血管+ 心率0，+- 心收縮力0，+0，-0，- 房室結(jié)傳導(dǎo)0- 房室結(jié)ERP0- 鈣拮抗藥物的治療應(yīng)用比較表鈣拮抗藥物的治療應(yīng)用比較表 疾病疾病 維拉帕米維拉帕米 硝苯地平硝苯地平 地爾硫卓地爾硫卓 心絞痛心絞痛 穩(wěn)定型穩(wěn)定型 變異型變異型 不穩(wěn)定型不穩(wěn)定型 心律失常心律失常 室上性心動過速室上性心動過速 心房顫動、撲動心房顫動、撲動 高血壓高血壓 腦血管痙攣腦血管痙攣 No Image

14、 掌握： 鈣通道阻滯藥概念、分類、藥理作用及 臨床應(yīng)用。 熟悉： 鈣通道阻滯藥的作用機制。 了解： 鈣通道的分子結(jié)構(gòu)及門控機制 思考題 1. 鈣通道阻滯藥藥理作用有哪些? 2.試述鈣通道阻滯藥臨床應(yīng)用，并解釋 作用機理。 pharmacology drug pharmacodynamics Pharmacokinetics simple diffusion passive diffusion） ion trapping first pass eliminaiton blood-brain barrier, BBB Biotransformation placental barrier Bioa

15、vailability active transport zero-order elimination kinetics first-order elimination kinetics half life time steady state concentration， Css toxic reaction Carcinogenesis Mutagenesis drug action pharmacological effect side reaction symptomatic treatment adverse reaction etiological treatment residua

16、l effect allergic reaction idiosyncrasy drug dependence Drug resistance tolerance psychic dependence physiological dependence withdrawal reaction dose-effect relationship therapeutic index，TI potency efficacy agonist Antagonist Superinfections CCSA PAE every other day therapy PBPs apparent volume of

17、 distribution concealed conduction First dose phenomenon： Antibiotics Enzyme inducer Adrenaline reversal 傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥理概論傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥理概論 （outline of Efferent Nervous System pharmacyology） 遞質(zhì)（遞質(zhì)（Transmiter） 受體受體 （Recepter） 囊泡（囊泡（vesicle） 遞質(zhì)的合成與代謝遞質(zhì)的合成與代謝 （Synthesis and Metabolism of Transmiter） 膽堿受體阻斷劑膽堿受體阻斷劑 （

18、Cholinoceptor Blocking Drugs） 腎上腺素受體阻斷藥腎上腺素受體阻斷藥 （Adrenoceptor Antagonists） 酚妥拉明（酚妥拉明（phentolamine） 萘洛爾（萘洛爾（propranolol） 妥拉唑啉（妥拉唑啉（tolazoline） 酚芐明（酚芐明（phenoxybenzamine） 膽堿受體激動藥膽堿受體激動藥 （Cholinoceptor Agonists） 醋甲膽堿醋甲膽堿 （Methacholine） 乙乙 酰酰 膽膽 堿堿 (Acetylcholine, ACh) 氯貝膽堿（氯貝膽堿（bethanechol chloride 毛果蕓

19、香堿毛果蕓香堿 （Pilocarpine） 新斯的明（新斯的明（neostigmine） 氯解磷定（氯解磷定（pralidoxime chloride， 腎上腺素受體激動藥腎上腺素受體激動藥 （Adrenoceptor Agonists） 腎上腺素（腎上腺素（Adrenaline ） 麻黃堿（麻黃堿（ephedrine） 去甲腎上腺素（去甲腎上腺素（Noradrenaline ） 間羥胺（間羥胺（metaraminol ） 異丙腎上腺素（異丙腎上腺素（isoprenaline） 多巴胺（多巴胺（dopamine） 抗充血性心力衰竭藥抗充血性心力衰竭藥 （The drugs of anticongestive heart failure） 地高辛地高辛 (digoxin) 洋地黃毒苷洋地黃毒苷 (digitoxin) 毛花苷毛花苷C (1anatoside) 毒毛花苷毒毛花苷K (strophanthin K) 卡托普利卡托普利 （captopril）