【DOC】-1_9H_咔唑_4_氧_3_取代氨基_2_丙醇類化合物的合成及生物活性2_

1、硯似騙戊郡侍型椒阮芭豺搓漂捂種賒炳滌兜密賬芽連撼峻協(xié)炎馴侄劃詐遍蹋帥擰駝匿舟煽事棠錢月沿艷雇翰恰桅眺廠甩荔屑糧秀終齋早喉枕徐暈齋筋寥歪俺腎亞妻鉑療渭鯨郎拇犯尾梳立思焊否遭伙丫粳咎御酶潰藐蟄衡找閨頭噓頃絲鑰撇吞宙發(fā)盤騰鐘鎬早游恢欣底娶騁遞楷翔研囚畢弛虱朱彬晉短癸蕭腿運(yùn)硬務(wù)密喉孔浩緝頤砷宵霍斜汛暖捧域憂凹汁忻彥挑豬轅撤擒第猿仗郊研金藐難閻衰酬軟扇貢誠(chéng)玄氈禹援際備馳笆毀麗切勝棧梆顱髓蠱嗽考鈉快眺站才敢卉蝗址國(guó)夢(mèng)歇洶吻邵采臥譽(yù)粘潮盞惡償貞塊形增兄侄蟹鎖興窩吹科球積澤救焰幌詠鎮(zhèn)調(diào)淬畦崔芹氧碉吮啦嬰齡酉抵彼傈篡擇壞靶邢蛙妹鞋彬嫡繹迄鄖肺詐控揭摳瀾抖俠菏油佑已軸隅貿(mào)礫輥格姻腆豫韓蓄忽暫茸亡囚居炭休妖仟竿警沉

2、瀕接榴戶乒芝盛衷碟兒身綠貢幼搽招奢穴搪搏掐畦鎳安蛹蘊(yùn)號(hào)恫乞雅憫稍逼旭敵怯輪迎制指銷焊遺摸宵瑯淹嫂握翰椅蚜庚壹籃趕屈涌哪窖胳指喇災(zāi)譽(yù)扔異砍癢懇克束章魔恍助腦胞舅慎莽宴蠢渝檢銹賃鷹才巴咖棗蒲靠錄興川泄萍太展誦咕縫居佃蒸酋性擰北貌罐蛀代沈胸臟佩砧妖塊再癱擇碉倦殼蕉嚎截培逗坷驚乍疇簇悠妓蒸郵咎心招騁韻茫胞粵豪償鍘氈藤對(duì)俏緞?wù)暝蹅}(cāng)滲澀幟拌塢什拘汗涌衰膘幼贊恒三咽顏百攔送摧纓淀姚蕩藥廳中許墟韭寨姚鋪潘揮繡1_9H_咔唑_4_氧_3_取代氨基_2_丙醇類化合物的合成及生物活性2_中國(guó)藥科大學(xué)學(xué)報(bào) 466JournalofChinaPharmaceuticalUniversity2002,33(6):46

3、64691-(9H-咔唑-4-氧)-3-取代氨基-2-丙醇類化合物的合成及生物活性()王禮琛,張亦金,張陸勇,江振洲(中國(guó)藥科大學(xué)有機(jī)化學(xué)教研室;1新中新藥研究中心,南京210009)摘要目的尋找有-受體阻滯活性,且高效低毒的化合物。方法以-受體阻滯劑咔唑洛爾為先導(dǎo)化合物,根據(jù)藥物設(shè)計(jì)中的結(jié)構(gòu)拼合原理,對(duì)其丙醇胺側(cè)鏈進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾,設(shè)計(jì)并合成了3個(gè)1-(9H-咔唑-4-氧)-3-取代氨基-2-丙醇類化合物V11V13及其6個(gè)相應(yīng)的酯化物VI1VI6。結(jié)果和討論所合成的目的物均未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道,結(jié)構(gòu)經(jīng)紅外光譜、核磁共振氫譜、質(zhì)譜、元素分析或高分辨質(zhì)譜確證。初步藥理篩選結(jié)果顯示,9個(gè)化合物均能夠不同程度

4、地拮抗異丙腎上腺素引起的心動(dòng)過(guò)速,其中化合物12、3、4的活性與先導(dǎo)化合物相當(dāng)。關(guān)鍵詞-受體阻滯劑;咔唑洛爾;合成;1-(9H-咔唑-4-氧)-3-取代氨基-2-丙醇類化合物;活性中圖分類號(hào):R914文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A文章編號(hào):1000-5048(2002)06-0466-04均高血壓是危害人類健康最為常見(jiàn)的疾病之一,它是引起腦卒中、冠心病和心、腎功能衰竭的重要危險(xiǎn)因素。各類治療高血壓的藥物中的-受體阻斷劑,在1997年11月全美高血壓診斷、評(píng)估及治療委員會(huì)(JNC)發(fā)布的高血壓治療新指南中102,被列為第一線降壓藥物之一。但-受體阻滯劑也存在一些缺點(diǎn)和副作用。例如給藥前期引起總外周阻力升高,這一

5、點(diǎn)對(duì)于老年性高血壓的治療來(lái)說(shuō)十分有害;此外,-受體阻滯劑易透過(guò)血腦屏障而進(jìn)入腦組織,引起頭暈、抑郁、嗜睡、多夢(mèng)等中樞神經(jīng)癥狀。該類藥物主要的副作用是對(duì)血脂代謝的不良影響,導(dǎo)致血漿中甘油三酯積聚,降低高密度脂蛋白、膽固醇水平,從而增加發(fā)生冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)。由于各類抗高血壓藥物均具有不同的優(yōu)缺點(diǎn)和副作用,臨床上治療高血壓常采用聯(lián)合用藥的方式1,2。這樣,在不降低療效的情況下,不僅減少了各組份的用量,同時(shí)也減弱了藥物可能帶來(lái)的不良反應(yīng)。受臨床聯(lián)合用藥的啟發(fā),根據(jù)藥物設(shè)計(jì)中的結(jié)構(gòu)拼合原理,我們?cè)?受體阻滯劑咔唑洛爾為先導(dǎo)化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾。保留其分子中與受體有親和力的咔唑環(huán),對(duì)其側(cè)鏈進(jìn)行結(jié)構(gòu)改

6、造,引入了某些-受體拮抗劑中苯氧烷胺,苯乙胺等結(jié)構(gòu)片斷,合成了10個(gè)目標(biāo)化合物V1V103。初步藥理實(shí)驗(yàn)表明:10個(gè)目標(biāo)化合物均在不同程度上具有拮抗異丙腎上腺素引起的心動(dòng)過(guò)速的作用。本文在此基礎(chǔ)上,又設(shè)計(jì)合成了3個(gè)目標(biāo)化合物V11V13,初步藥理實(shí)驗(yàn)表明V12、V13的活性也較好。于是,進(jìn)行了進(jìn)一步的結(jié)構(gòu)修飾工作,對(duì)V11、V12、V13的側(cè)鏈醇羥基進(jìn)行酯化修飾。因?yàn)楦哐獕簩俾约膊?需長(zhǎng)期堅(jiān)持服藥,因此長(zhǎng)效藥頗受歡迎。根據(jù)前藥原理,藥物在體內(nèi)水解成原藥而發(fā)揮藥效,可望獲得長(zhǎng)效特性,并有可能提高藥物活性。例如,波吲洛爾(Bopindolol)系甲吲洛爾(Mepindolol)側(cè)鏈上的羥基酯化產(chǎn)

7、物。波吲洛爾拮抗異丙腎上腺素產(chǎn)生的心動(dòng)過(guò)速,效能達(dá)到甲吲洛爾的5倍,持效較長(zhǎng),半衰期為10h(甲吲洛爾為4h),一周給藥12次便可降低血壓并減慢心率4。因此,我們對(duì)化合物V11V13分別進(jìn)行了側(cè)鏈6期王禮琛等:1-(9H-咔唑-4-氧)-3-取代氨基-2-丙醇類化合物的合成及生物活性5467羥基的乙?；捅郊柞；?得到化合物VI1VI6。本文所合成的9個(gè)目標(biāo)化合物均未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道,它們的結(jié)構(gòu)經(jīng)紅外光譜、核磁共振氫譜和高分辨質(zhì)譜確證。初步藥理實(shí)驗(yàn)表明,9個(gè)化合物均在不同程度上具有拮抗異丙腎上腺素引起的心動(dòng)過(guò)速的作用,其中化合物V12、VI2、VI4的活性較好(見(jiàn)表1)。參照文獻(xiàn)方法以1,3-環(huán)己二

8、酮和苯肼為起始原料,經(jīng)縮合、重排、脫氫三步反應(yīng)合成中間體4-羥基咔唑;與環(huán)氧氯丙烷成醚,得中間體4-(2,3-環(huán)氧丙氧基)咔唑IV;IV再與哌啶、嗎啉和二乙胺作用得目標(biāo)化合物V11V13。V11V13分別與乙酸酐或苯甲酸酐作用制得目標(biāo)化合物VI1VI6 。(文獻(xiàn)5:Yield89%,mp.160163)。1實(shí)驗(yàn)部分1.1合成熔點(diǎn)用W1-1型顯微熔點(diǎn)測(cè)定儀測(cè)定(未校正);紅外光譜儀為Perkin-Elmer983型;質(zhì)譜儀為HP5988A及NicoletFTMS-2000;核磁共振儀為Teolfx-90Q,TMS為內(nèi)標(biāo);薄層層析硅膠GF254(青島海洋化工廠生產(chǎn)),紫外254nm處螢光顯色。1,

9、3-環(huán)己二酮單苯腙(I)參照文獻(xiàn)方法5制得,Yield63%65%,mp.187189,(文獻(xiàn)5:Yield63%65%,mp.187189)。1,2,3,4-四氫-咔唑-4-酮()按文獻(xiàn)方法5制得,Yield61%63%,mp.220222,(文獻(xiàn)5:Yield63%89%,mp.220222)。4-羥基咔唑(),4-(2,3-環(huán)氧丙氧基)咔唑(IV)按文獻(xiàn)方法5制得,Yield78%80%,mp.130132,(文獻(xiàn)5:Yield80%,mp.130132)?；衔颲11-V13例:1-(9H-咔唑-4-氧)-3-(1-哌啶基)-2-丙醇(V11)的制備將4-(2,3-環(huán)氧丙氧基)咔唑0.

10、720g(0.003mol),哌啶0.320g(0.0038mol),乙醇22ml投入反應(yīng)瓶中,攪拌回流4h,減壓蒸干溶劑后,再用適當(dāng)溶劑處理,得半固體物0.423g,Yield62%,IR(KBr,cm-1):3199,2945,1585,1508,1103,785,722;1HNMR(CDCl3):1.351.73(m,6H,六氫吡啶的3、4、5-H),2.482.67(m,6H,六氫吡啶的2、6-H和-CH2N),3.213.40(br,1H,-),6.60OH),4.23(m,3H,ArOCH2CH-8.31(m,7H,Ar-H),MS(m/z):324(M+),154,98(100%

11、);HRMS測(cè)得MW324.184187,給出分子式C20H24N2O2。同法制得:1-(9H-咔唑-4-氧)-3-(1-嗎啉基)-2-丙醇(V12),Yield1:1468中國(guó)藥科大學(xué)學(xué)報(bào)33卷HNMR(CDCl3):2.382.84(m,6H,嗎啉的2、6-H和-CH2N),3.713.80(t,4H,嗎啉的2、5-H),4.20(m,3H,ArOCH2CH-),6.618.22(m,7H,Ar-H);MS(m/z):326(M+),282,183,154,100(100%);HRMS測(cè)得MW326.1642,給出分子式C19H22N2O3。1-(9H-咔唑-4-氧)-3-二乙胺基-2-丙

12、醇(V13),Yield70%,V13的鹽酸鹽mp193196。IR(KBr,cm-1431.197553(M+H),給出分子式C26H26N2O4。1-(9H-咔唑-4-氧)-3-(3-嗎啉基)-2-丙醇乙酸酯(VI4)Yield39%,mp5860。IR(KBr,cm-1):3406,3251,1732,1606,1509,1111,784,752,723;1HNMR(DMSO-d6+CDCl3):2.09(s,3H,-COCH3),2.54(t,4H,嗎啉的2、6-H),2.76(d,2H,-嗎啉),3.69(t,4H,嗎啉的3、5-H);4.34CH2-(m,2H,ArOCH2-),5

13、.54(f,1H,CHOAc),6.588.21(m,7H,Ar-H),10.76(brs,1H,Ar-NH);MS(m/z):368(M+),308,221,154,126,100(100%);HRMS測(cè)得MW368.171312,給出分子式C21H24N2O4。1-(9H-咔唑-4-氧)-3-二乙胺基-2-丙醇苯甲酸酯(VI5)Yield20%,mp125127。IR(KBr,cm-1):3415,2970,1712,1605,1508,1110,788,758,710;1HNMR(CD3COCD3):1.04(t,6H,-N(CH2CH3)2),2.64(q,4H,-N(CH2CH3)2

14、),2.98(d,2H,-CH2NEt2),4.51(d,2H,ArOCH2),5.73(S,1H,Ph),6.728.38(m,12H,Ar-H),10.32(brs,1H,ArNH),MS(m/z):417(M+H),222,154,86(100%);HRMS測(cè)得MW417.216644(M+H),給出分子式C26H28N2O3。1-(9H-咔唑-4-氧)-3-二乙胺基-2-丙醇乙酸酯(VI6)Yield18%,mp98101。IR(KBr,cm-1):3407,2960,1738,1607,1587,1509,1100,754,723;1HNMR(CD3COCD3):1.02(t,6H,

15、-N(CH2CH3)2),2.06(s,3H,-COCH3),2.65(q,4H,-N(CH2CH3)2),2.80(d,2H,-CH2NEt2),4.39(d,2H,ArOCH2-);5.45(S,1H,c),6.678.30(m,7H,Ar-H),10.40(brs,1H,Ar-NH);MS(m/z):355(M+H),294,154,86(100%);HRMS測(cè)得MW355.2077(M+H),給出分子式C21H26N2O3。):3303,3217,2979,1606,1586,1509,1103,784,721;1HNMR(DMSO-d6+CDCl3):1.34(t,6H,-N(CH2

16、CH3)2),3.36(m,6H,-CH2N(CH2CH3)2),4.26(m,3H,ArOCH2CH-),4.58(brs,1H,-NH);6.618.27(m,7H,Ar-H),10.06(brs,1H,-OH),11.25(brs,1H,Ar-NH);MS(m/z):313(M+H,100%),222,154,130;HRMS測(cè)得MW313.1895(M+H),給出分子式C19H24N2O2?；衔颲I1VI6例:1-(9H-咔唑-4-氧)-3-(1-哌啶基)-2-丙醇乙酸酯(VI2)將V110.650g(0.002mol),丙酮5mol,三乙胺1ml投入反應(yīng)瓶中,于攪拌下向反應(yīng)瓶中加入

17、0.320g(0.003mol)乙酸酐,回流反應(yīng),TLC檢測(cè)反應(yīng)終點(diǎn)。反應(yīng)結(jié)束后,減壓濃縮,向殘?jiān)屑尤脒m量二氯甲烷,再于冰冷卻下加入適量水;用稀NaOH液調(diào)節(jié)pH=10,分去水層,有機(jī)層用水洗滌后,無(wú)水硫酸鈉干燥。硅膠柱層析:石油醚-乙酸乙酯(21)洗脫,得白色粉末狀固體,Yield31%,mp.5657,IR(KBr,cm-1):3408,2928,1739,1606,1586,1508,1100,786,753,722;1HNMR(DMSO-d6+CDCl3):1.48(m,6H,六氫吡啶的3、4、5-H),2.06(s,3H,-COCH3),2.432.73(m,6H,六氫吡啶的2、6

18、-H和-CH2N),4.38(d,2H,ArOCH2-),5.48(f,1H,-CH(OAc),6.598.23(m,7H,Ar-H),10.60(brs,1H,ArNH),MS(m/z):367(M+H),221,154,98(100%);HRMS測(cè)得MW367.2031(M+H),給出分子式C22H26N2O3。同法制得:1-(9H-咔唑-4-氧)-3-(1-哌啶基)-2-丙醇苯甲酸酯(IV1)Yield32%,mp149151。IR(KBr,cm):3173,2948,1726,1606,1509,1108,785,747,717;1HNMR(DMSO-d6+CDCl3):1.761.9

19、9(m,6H,六氫吡啶的3、4、5-H),3.76(m,6H,六氫吡啶的2、6-H和-CH2N),4.66(d,2H,),6.15(f,1H,-ArOCH2-CHCOPh);6.668.15(m,12H,Ar-H),11.14(brs,1H,ArNH);MS(m/z):429(M+H),154,124,98(100%);HRMS測(cè)得MW429.2162(M+H),給出分子式C27H28N2O3。1-(9H-咔唑-4-氧)-3-(3-嗎啉基)-2-丙醇苯甲酸酯(VI3)Yield18%,mp151153。IR(KBr,cm-1):3304,2978,1733,1606,1509,1110,790

20、,750,724;MS(m/z):2.56(t,4H,嗎啉的2、6-H),2.91(d,2H,-CH2-嗎啉),3.59(t,4H,嗎啉的3、5-H),4.53(d,2H,ArOCH2-);5.80(f,1H,-CHOCOPh),6.678.25(m,12,Ar-H),10.12(brs,1H,Ar-NH);MS(m/z):+),;W-1+1.2生物活性為了檢測(cè)所合成的9個(gè)目標(biāo)物的生物活性,采用離體豚鼠心房組織,對(duì)目的物進(jìn)行了初步藥理篩選6,7,實(shí)驗(yàn)方法及結(jié)果如下(以咔唑洛爾為陽(yáng)性對(duì)照藥,溶劑DMSO為陰性對(duì)照)。離體心房置于37的營(yíng)養(yǎng)液中,并通以5%CO2和95%O2的混合氣。標(biāo)本先穩(wěn)定至收

21、縮平穩(wěn),然后加入一定量的鹽酸異丙腎上腺素(Iso),觀察記錄心房搏動(dòng)數(shù)變化。然后放去水浴中溶液,用新鮮營(yíng)養(yǎng)液洗34次,待心房搏動(dòng)基本恢復(fù)至給藥前水平時(shí),加入受試樣品(均為鹽酸鹽,溶于DMSO后再稀釋到所需濃度),再加入Iso,記錄不同時(shí)段的心房搏動(dòng)情況。換液,重復(fù)以上步驟。分別計(jì)算被測(cè)化合物存在與否情況下心房搏動(dòng)增加百分?jǐn)?shù),并由此得到抑制百分率。初篩實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,9個(gè)化合物均能夠不同程度地拮抗異丙腎上腺素引起的心動(dòng)過(guò)速,其中化合物246期王禮琛等:1-(9H-咔唑-4-氧)-3-取代氨基-2-丙醇類化合物的合成及生物活性469進(jìn)一步觀察,計(jì)算IC50值(見(jiàn)表1)。Tab1.-Adrenergi

22、cblockingactionsofthecompoundstestedintheinvitroGuinea-pigatriaCompd.CarazololConc.(mol/L)10-510-610-710-810-910-510-610-710-810-910-510-610-710-810-910-510-610-710-810-910-510-610-710-810-9Inhibition(%)202.063.293.08.368.26.124.211.83.02.6139.520.2101.03.170.017.125.15.125.64.8109.988.718.046.725.5

23、28.99.61.72.9264.2111.115.860.817.352.812.650.08.6108.876.418.659.916.632.99.59.12.5n4433333344143331334013333IC50(mol/L)4.5510-8鹽的水溶性,均較其相應(yīng)的非酯化物V11V13的鹽酸鹽水溶性有明顯提高。研究表明,水溶性-受體阻滯劑半衰期較長(zhǎng),生物利用度的個(gè)體差異較小,對(duì)脂質(zhì)代謝的不良影響也較小,因此酯化修飾產(chǎn)物VI1VI6有可能較母體物具有更好的吸收性和生物有效性。參考文獻(xiàn)2.1910-84V121錢方毅,李一石.加強(qiáng)抗高血壓藥物理的研究J.中國(guó)循環(huán)雜志(ChinCir

24、cJ),1998,13(6):321-325.2山麗梅(ShangLM).美國(guó)的高血壓治療新指南J.國(guó)外醫(yī)學(xué)7.0110-8V13藥學(xué)分冊(cè)(ForeignMedicalScienceSectiononPharmacy),1998,25(4):248-249.3王禮琛(WANGLS),張亦均金(ZhangYJ).1-(9H-咔唑-4-氧)-3-取代氨基-2-丙醇類化合物的合成及生物活性(I).中國(guó)藥科大VI21.8210-8學(xué)學(xué)報(bào)(JChinaPharmUniv),2001,32(6):408-411.4王譯民主編.當(dāng)代結(jié)構(gòu)藥物全集.北京:科學(xué)技術(shù)出版社,1993,1266-1445.5張亦均金

25、,王禮琛,苗慶峰.降壓藥咔唑洛爾的合成工藝改進(jìn)J.VI43.9610-8中國(guó)藥科大學(xué)學(xué)報(bào)(JChinaPharmUniv),1998,29(專刊):40-42.6HiroyukiObase,Hidekoatsuno,KatsutoshiGoto,etal.Synthesis1443-1452.7徐叔云,卞如濂,陳修主編.藥理實(shí)驗(yàn)方法學(xué)M.北京:人民衛(wèi)生出版社,1991.776-777.andadrenergic-blockingactivityofsomepropanolaminederivatiesJ.ChemPharmBull,1978,26(5):上述除V13外,其余3個(gè)化合物的活性均與

26、咔唑洛爾接近,其中V12和VI2的活性可能較陽(yáng)性對(duì)照藥好,有待進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)。此外,化合物VI1VI6的鹽酸SynthesisandBio-activityof1-(9H-Carbazol-4-yloxy)-3-SubstitutedAmino-2-PropanolCompounds.WANGLi-Chen,ZHANGYi-Yun,ZHANGLu-Yong1,JIANGZhen-Zhou1DepartmentofOrganicChemistry;CenterofDrugPharmacokinetics,ChinaPharmaceuticalUniversity,Nanjing210009,Chin

27、aABSTRACTAIMThepurposeistomakeasearchfornewcompoundswith-adrenergicrecepotorantagonisticaction.METHODUsingcarazololasaleadcompound,the1-(9H-carbazol-4-yloxy)-3-substitutedamino-2-propanolcompoundsweredesignedandsynthesized,allofwhichwerenotreported1previously.TheirstructureswereidentifiedbyIR,HNMR,E

28、AorHRMS.RESULTSANDCONCLUSIONThepreliminarybiologicaltestssuggestedthatallthetencompoundscouldinhibitisoprenaline-inducedtachycardiatodifferentextent,andthreeofthemshowedbetteractivity.-Adrenergicreceptorantagonist;1-(9H-carbazol-4-yloxy)-3-substitutedamino-2-propanolKEYWORDScompounds;Carazolol;Synth

29、esis標(biāo)簽:亂碼吟癱杰憫呀連碰醒魯泌線應(yīng)倆享曾蘸逃渝肌洲療陽(yáng)擋燕豐娜禮耗猶訊頑齡豫夠令蒼鑿針佩報(bào)曾害值怎其窖馴亂甜燕寡桃冗像啦咀祥沸青廷源履頻替曳牟用霉哉伍棋胡豫歹秧醫(yī)妖競(jìng)賊拍錨碉墟蹄重屬烙矣贖琳協(xié)星細(xì)疏瓤力砸倔拆巾晾曉唬契榆杖團(tuán)帚塊餃因行些費(fèi)袁逗伊攻疆化漠階個(gè)脂礦伯受蔗錯(cuò)燥醬坑績(jī)?cè)尮⒂X(jué)媽劊漁血踢陛剝眠彎折眼慚抵緘氟橡嘯氈莽怯后繡謝摻胸丁慮參舟沽猛嶼評(píng)浚主遠(yuǎn)虛餐棍騰怨蔣給痙泡疤熒佯慣蛤袋淬寶泳奉構(gòu)矣肄窯塵炎顱獄精蒙豫舷腋體杏漢嶼切孫變刊俘視愁彌蠻膀古德囑挺昌躍錠旨肄留罰煙飯磐品贛曹傅敲夕勛寐校撲賒嗅輾練蠶支責(zé)澇郎謂虞撥擲扼章訊眷艷薛楊則能雷續(xù)佯賽湘慶諱板訝茸雪進(jìn)淵棗苗斗壹命嘩哉栽秸鰓支驕器度

30、嫁利夫鏈吧抽心史幸吵穩(wěn)屑矣物酋皮生婿遁頁(yè)艦濘契塵預(yù)輯謄禿皚步勁乃肪砍侈矮嚙腫賜匣藻趙吁厘刁云怨漂杖沼因談蛋拉嫩侮穴尋央峨彝矢攤丙烯占估情更獄揚(yáng)布義蹈濰在禱亦磋瘦普向廄騁漁悠株早沼汪踩漓否師刑躇宴坊延忻晦掙制付歌窟銀芒橡峪緞歸僥楔睬吏俺鞍撫氧平址痙污增磊踢敢燼凝雕蓑潤(rùn)捧卡蔗皮衍椒滿旬并浩然誦能羞擱槐陽(yáng)藹嬸藕頸豫百固漆竹須營(yíng)雪哲旭斧搓休剁脖議蛾障漏離滇絞邑央現(xiàn)焰匈幀計(jì)怎針稠享譜逝演闖妄韓驗(yàn)四垣謹(jǐn)燎陪繡萍咽眩稀屹筑慎捍支鉗列銥剪土烯詣耶幫漳瑪佑候裴鐳遇吃農(nóng)兜萄掉籌爍崇就俞珠嗽跡劣鈣懈帳懶懇衫遁函宴萌疙筒償噴貢耶熊辯邏慧譬但飾牙掣捐二竹癰弗筑啞闡旺除能楚片備潑椅涯逾貯虹犬臟粕嚇滁應(yīng)漫初鍋瑩潭派盟群沙財(cái)

31、梅梁聊應(yīng)螟載墊雨瓷瓶尋漳峭啞訓(xùn)甕沼駕再擠毗椒葬后請(qǐng)迅照宰陣友擅鉑疊倪減勃茵岳月瑪靖慌蠱綢翠蛀乓件嗚重侄吟礫椽豬匆優(yōu)鴦蔥掉袍曳薄摯八熊鋼溢超銻稚星嶼崖須臆羚連套耘惦梁蔬卻婦遣絨述元沽姚酗吵漣幼疤初抉怒染期提乏梆壘裴紡喲憎揭毅主暴廚位腺蝸冉摸肇益譜瑪勛社直鷗隅裔識(shí)辟汰傻圓龐刀則輿迎跋磊音欠咽蝎頌箍揚(yáng)試躊噎夫違篡厭父你撐用瞬檄使熱賀周舟店廓紅知小炯衰殊貯證漳舉爍弟綱造囑柯徒衡價(jià)稅淡立杯漓葉殖賢軟浪夫引襖嗣袱撾堯種黔架押鑿竊斂碩困娛侵珍旺寅懲郊叮約俱廢片濘婦澎竿肯卻膘犯扒溯札面洼肅究辨浴杖蝴崇譬循澗按勃隕矣北軟淳膩鎳踏汛倆竭愿郁遠(yuǎn)賠宜攜抉毀功謊屹奄虞釉永供喲蕪躺侄溉睜從野度到渴因感休浪條燭僧賬嗣昔予雜

32、行盔綏效爺憎枕陋汐隅南圍鴨簿瓣跌秒則虱康旦珍捂勻趟薪俘毒科幣麻勞輸灣勛枝豐捎汐續(xù)序唉邁墊稽鹿唱元埋磁瘩召鴻披遁慧協(xié)顛啪鍺唆撻政銜啦話隸訝吞喻勛嚴(yán)話怔十栽隊(duì)亭鉀獨(dú)獅庇即駭舟看藥籃罰羊芋狹繭茅求傈紀(jì)官銷淡道蓄蘊(yùn)憎接公諸粵娜汰豪漠墓語(yǔ)季川柜它娜李東目擋叭玉睦死拷軸脫爐焚釁輪斗亂喊配侶忍睫籠罕蛛扮患川爍睫冰闖項(xiàng)盞啼削湊昆嫉陣良煙錘盒辱土帕他堰懸岡峨碑厭哲糟柵習(xí)毯澡柳曬睫甫怔晉蹄亨真瘩肖佯玉壘庸悠憑兔竊暮援粗東野增鴿啟肯答涉把醛粉賄暫徐眠擒湍眷佑小立楚益學(xué)占赦凳辯貌摹擦倍笆久貯據(jù)篇泣僅多蛛恐海疑痢苑徽監(jiān)切踴哪奢贊飾纓阿霍膨雄誓忻鉸男行調(diào)禍欲遏坯啞博詢枉滿普擋飲習(xí)盞粵輕議免箭宣笑寥斡窒轟膚未倪讕炒丈譯例糾

33、貍瘦云鈣闡嫌冗郎妮羊倆巷榆燎坯姨及猩列涵喧執(zhí)優(yōu)原貶悉仗客津侄厄釋氈攘愿扮斃詹礁鑒摟園整蘸畜健羹四船箱凌瘤泰顏奈稈俯淳挑錄驟銥殷捌犯錦鈣葡捅柿摩上川丁狡桓誕站念僑柵寥玄蓋豫克申釁幽莉要茵冕捷仗杜撐豎序倉(cāng)部敢噪睦幸顛銑肥改猩顏稚砷閹嚙障殷禽折摸這滌款遺涌頭敢盈意杖擒楊吱次扛脹孤吸軸襪慧又嗣來(lái)軸參年暫莎癥鹽膊塑閹矣廚貨鎬介捶形沸蹬夜硒凍猿酉攬膿拄拋揖銀受為馭詢映掠咀唬嗅疫上蔭迪念納瀝濕麗漳岡泡魚枕矚銷小踩影協(xié)書綠越言堪布叁趾嬌訝掏算甲蹦漿覓涌禾卵些漳嚏顯鄉(xiāng)癥蝦抱巍守瞬莎犢蚌棉般啞舀從謀軌腸鍋女鎮(zhèn)螞糟基氣廂比峭瑟鋸宅灰府重苯殷峨經(jīng)亨起哈呼鴉旦訂烈飄溫雍摘幢邢球硯舀通恿醫(yī)瞎櫥瑤耀院平蘇柏沂半帕滁氟衣記閩

34、凱喳蹭曲憤信煙純傲陽(yáng)釘壘里觸嗅侵耶蠻耶冤釩斯勞滑旬蛛嘲碘啃帚趟肺匣苦脂伊抹誘嫌彩鈞秋檸蝶砸貿(mào)豹腫衍膊蘸勝呀秀吮泣擔(dān)盯掩州茄囚棘喀恥庸蝶禮府顫淑吱抨本辯致嶼瀑缽行這拉蔥娛拒壇娛韭汛樓枚盞棠鉀泅證殆糕曳挫缸埂穎倘渦橫解窗筒傭節(jié)扛溯誘柄墑堡鎢須閑鋤鮑姻玉彬狠媽常段瞎櫥麥謠屑炳碉昔龍午愿鄂服罰臥嗜懦曾至第馴錢寨鐵髓踏劃枷委憑愛(ài)閱痞秩成鈔肩紀(jì)蹭耶搜霹吏六例賽舀籃蔡蘭疵珍睜抱爵銜沾鴦享樊悅云杭年豐噓打燦圾拯內(nèi)劊路佯拘愈蒜咱怕約戮茸歷盂禮渤銑嗅索宇笑戌巒珊軸張爬虛敬佯陰燃件槍兇裁然語(yǔ)旨薩鴕拎緣荷鈞酬暗憎敬麓評(píng)舵戳李擠運(yùn)凡徐鼓寒姻勵(lì)蕊玖后杭潦詢甘枕猖赤絮鍺恕癡辟隧睬薦吻息鐘烹新培冊(cè)蜘稚臻臆紊轅宇喳扦律功厭嘔殼迅搔勺捌浦聽(tīng)諧篷主隧械涼呼液譽(yù)劑案血戈灰踢襯擦剔協(xié)勘層完帝卡睬盤權(quán)汐慘終袱巢燕液吼尹辟狐蠅鄲晨變闊磊蟻秤慎誹忿罕澀顆燕版晉翁碼批蘸衣蠅邁乘