藥師培訓(xùn) 頭孢菌素應(yīng)用

1、頭孢菌素應(yīng)用中的注意事項(xiàng)頭孢菌素應(yīng)用中的注意事項(xiàng) 臨床藥師-葛星峰 一、頭孢菌素類抗生素發(fā)展概況一、頭孢菌素類抗生素發(fā)展概況 l1948年意大利的bronyzn發(fā)現(xiàn)頭孢菌素； l1956年abraham分離出頭孢菌素c、n； l1961年確定了頭孢菌素c的結(jié)構(gòu)； l1962年美國(guó)禮來(lái)公司制造出頭孢菌素母核 t-aca； l發(fā)展迅速，已開(kāi)發(fā)上市品種達(dá)60余種，產(chǎn) 量占世界上抗生素產(chǎn)量的60%以上，排名 第一。 二、頭孢菌素類的優(yōu)點(diǎn)和特點(diǎn)二、頭孢菌素類的優(yōu)點(diǎn)和特點(diǎn) l抗菌譜廣、抗菌作用強(qiáng)、耐青霉素酶、療 效高、毒性低、過(guò)敏反應(yīng)少。 l它不但可以破壞細(xì)菌的細(xì)胞壁，還可以在 細(xì)菌的繁殖期內(nèi)殺菌，而對(duì)機(jī)

2、體的毒性相 對(duì)較低。 l其僅僅對(duì)細(xì)菌感染有治療作用，對(duì)病毒、 支原體、衣原體、真菌（霉菌）等引起的 感染無(wú)治療作用。 三、頭孢菌素類抗生素的分類及特點(diǎn)三、頭孢菌素類抗生素的分類及特點(diǎn) l 第一代頭孢菌素多為半合成廣譜抗生素，主要特點(diǎn)：第一代頭孢菌素多為半合成廣譜抗生素，主要特點(diǎn)： l （1）抗菌譜與氨芐西林等廣譜青霉素相同； l （2）對(duì)產(chǎn)青霉素酶的金黃色葡萄球菌、大腸埃希菌、肺 炎桿菌的抗菌活性比廣譜青霉素強(qiáng)； l （3）抗溶血鏈球菌、肺炎鏈球菌、腸球菌和流感桿菌的 活性不如青霉素； l （4）對(duì)吲哚陽(yáng)性變形桿菌、銅綠假單胞菌等無(wú)效； l （5）對(duì)青霉素酶穩(wěn)定，但易被頭孢菌素酶分解； l （

3、6）對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌作用強(qiáng)，對(duì)革蘭氏陰性菌作用差； l 常用品種：頭孢拉定（先鋒號(hào)）、頭孢唑啉鈉（先鋒 號(hào)）、頭孢氨芐（先鋒號(hào)）。 l 第二代頭孢菌素主要特點(diǎn)是：第二代頭孢菌素主要特點(diǎn)是： l （1）抗革蘭氏陽(yáng)性菌活性與第一代相似； l （2）抗革蘭氏陰性菌如流感桿菌、腸桿菌和枸櫞 酸桿菌的活性較第一代增強(qiáng)； l （3）某些品種如頭孢西丁、頭孢美唑和頭孢替坦 對(duì)厭氧菌有效； l （4）某些品種如頭孢孟多和頭孢替安對(duì)青霉素穩(wěn) 定，但可被頭孢菌素酶分解，頭孢呋辛對(duì)青霉素 酶和頭孢菌素酶都穩(wěn)定； l 常用品種：頭孢孟多、頭孢西汀（美福仙）、頭 孢呋辛（西力欣）、氯碳頭孢、頭孢丙烯、頭孢 克洛、頭孢美唑

4、、頭孢尼西、頭孢替安。 l 第三代頭孢菌素主要特點(diǎn)：第三代頭孢菌素主要特點(diǎn)： l （1）抗革蘭氏陽(yáng)性菌的活性不如第一代和第二代； l （2）對(duì)革蘭氏陰性菌的作用優(yōu)于第二代和第一代； l （3）對(duì)大部分內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，但可被超廣譜 內(nèi)酰 胺酶分解；頭孢米諾、頭孢替坦和頭孢拉腙等在7位上具 有甲氧基的頭霉素類衍生物，對(duì)大部分內(nèi)酰胺酶，包 括超廣譜 內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定； l 超廣譜頭孢菌素：由于第三代頭孢菌素比第二代頭孢菌素 更優(yōu)，其除具有第二代頭孢菌素的抗菌作用特點(diǎn)外，還對(duì) 銅綠假單胞菌（常用的有頭孢哌酮和頭孢他定）和其他一 些耐藥菌有效，故也被稱之為超廣譜頭孢菌素； l 常用品種：頭孢哌酮（先鋒必素）、

5、頭孢三嗪（菌必治）、 頭孢噻肟鈉、頭孢他定、頭孢唑肟、氟氧頭孢鈉、拉氧頭 孢鈉、頭孢泊肟酯、頭孢地秦鈉、頭孢甲肟、頭孢克肟、 頭孢利素、頭孢米諾鈉、頭孢曲松鈉、頭孢噻吩鈉。 l 第四代頭孢菌素主要特點(diǎn)：第四代頭孢菌素主要特點(diǎn)： l （1）對(duì)青霉素結(jié)合蛋白有高度親和力； l （2）可通過(guò)革蘭氏陰性菌的外膜孔道迅速擴(kuò)散到細(xì)菌周 質(zhì)并維持高濃度； l （3）具有較低的內(nèi)酰胺酶親和性與誘導(dǎo)性，對(duì)染色體 介導(dǎo)的和部分質(zhì)粒介導(dǎo)的內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。 l （4）對(duì)各種 內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定，對(duì)多數(shù)耐藥菌株的 活性普遍超過(guò)第三代頭孢菌素。 l 第四代頭孢菌素對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌、革蘭氏陰性菌、厭氧菌 顯示廣譜抗菌活性，與第三

6、代頭孢菌素相比，增強(qiáng)了抗革 蘭氏陽(yáng)性菌的活性，特別是對(duì)鏈球菌、肺炎鏈球菌等有很 強(qiáng)的活性。 l 常用品種：頭孢吡肟、頭孢匹羅、頭孢唑蘭、頭孢塞利等。 l第五代頭孢菌素：頭孢洛林 （待開(kāi)發(fā)） 四、頭孢菌素類抗生素的不良反應(yīng)四、頭孢菌素類抗生素的不良反應(yīng) l 1、過(guò)敏反應(yīng)：表現(xiàn)有皮疹、瘙癢、藥物熱等，嚴(yán)重者可 出現(xiàn)過(guò)敏性休克甚至死亡。 l 2、對(duì)肝、腎功能的損害：肝損傷大多數(shù)輕微并且可逆。 大多數(shù)的頭孢菌素由腎排泄，偶可致血液尿素氮、血肌酐 升高、少尿、蛋白尿等，腎功能不全者應(yīng)適當(dāng)調(diào)整劑量。 l 3、血液系統(tǒng)異常表現(xiàn)：白細(xì)胞減少、血小板減少或增多 等，大劑量應(yīng)用頭孢哌酮時(shí)，可嚴(yán)重抑制腸道合成維生素

7、 k的細(xì)菌，出現(xiàn)低凝血酶原血癥，凝血時(shí)間延長(zhǎng)而引起出 血；盡量不與抗凝血藥合用，可考慮合用維生素k類藥物， 以預(yù)防出血。 l 4、產(chǎn)生耐藥菌株和菌群失調(diào)：菌群失調(diào)主要由腸球菌或 念珠菌所致的二重感染和偽膜性腸炎。 l 5、胃腸道反應(yīng)：可致惡心、嘔吐、食欲不振等反應(yīng)。 五、頭孢菌素類抗生素的配伍禁忌五、頭孢菌素類抗生素的配伍禁忌 l1、與氟喹諾酮類抗生素的配伍禁忌、與氟喹諾酮類抗生素的配伍禁忌 l左氧氟沙星與頭孢菌素類同時(shí)連續(xù)滴注時(shí)， 可見(jiàn)輸液器管道中出現(xiàn)白色混濁。 l經(jīng)臨床報(bào)道，頭孢菌素類與氟喹諾酮類聯(lián) 合應(yīng)用，易出現(xiàn)物理反應(yīng)，滴液中可見(jiàn)持 續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)的混濁現(xiàn)象。應(yīng)避免藥液的混 合，可用溶劑適

8、當(dāng)沖洗或間隔其他藥液之 后，再應(yīng)用于臨床。 l2、與奧美拉唑鈉的配伍禁忌、與奧美拉唑鈉的配伍禁忌 l頭孢菌素與抑酸劑注射用奧美拉唑鈉聯(lián)合 應(yīng)用時(shí)，分別靜滴，在更換藥品時(shí)點(diǎn)滴管 內(nèi)即出現(xiàn)白色混濁的沉淀物，若兩者連用 之時(shí)用溶劑進(jìn)行沖管，則不會(huì)出現(xiàn)混濁。 l3、與氨基糖苷類抗生素的配伍禁忌、與氨基糖苷類抗生素的配伍禁忌 l體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)：將頭孢匹胺鈉和硫酸西索 米星注射液，溶于0.9%氯化鈉注射液中， 未出現(xiàn)白色混濁；而將上述兩種藥品分別 溶于葡萄糖注射液中，并等量混合，則立 即出現(xiàn)白色混濁。說(shuō)明上述兩藥可用于氯 化鈉注射液，而葡萄糖注射液則存在物理 反應(yīng)，推測(cè)可能與溶劑的ph有關(guān)。 l臨床觀察氨基

9、糖苷類的其他藥物均與頭孢 菌素類抗生素有物理性混濁反應(yīng)。 l4、與維生素、與維生素b6的配伍禁忌的配伍禁忌 l臨床報(bào)導(dǎo)用注射用頭孢匹胺靜脈滴注治療 心肺感染患者，之后將維生素b6注射液 100mg加入輸液管壺，輸液器內(nèi)立刻出現(xiàn) 白色混濁。立即停止輸液，更換輸液器， 患者未發(fā)生不良反應(yīng)。 l5、與去甲萬(wàn)古霉素的配伍禁忌、與去甲萬(wàn)古霉素的配伍禁忌 l臨床報(bào)導(dǎo)：去甲萬(wàn)古霉素與頭孢匹胺鈉聯(lián) 用靜滴時(shí)出現(xiàn)白色沉淀，體外實(shí)驗(yàn)也證實(shí) 了這一點(diǎn)。 l6、與氨溴索的配伍禁忌、與氨溴索的配伍禁忌 l將頭孢菌素類注射液與鹽酸氨溴索粉劑配 制的注射液混合，即變成白色混濁液。先 靜滴頭孢匹胺鈉后，更換鹽酸氨溴索溶液 靜

10、注，即發(fā)現(xiàn)輸液管內(nèi)有白色混濁物； l更換輸液管或間隔輸入其他溶液，再靜注 氨溴索溶液，則無(wú)混濁沉淀現(xiàn)象。 六、頭孢菌素使用時(shí)的注意事項(xiàng)六、頭孢菌素使用時(shí)的注意事項(xiàng) l 1、戒酒樣反應(yīng)、戒酒樣反應(yīng) l 研究報(bào)告表明：頭孢哌酮、頭孢拉定、頭孢曲松 等抗生素及甲硝唑、替硝唑、奧硝唑、痢特靈等 藥物均能使乙醇代謝停止在乙醛形成階段，致乙 醛在體內(nèi)蓄積，出現(xiàn)戒酒樣反應(yīng)； l 表現(xiàn)為面部發(fā)熱潮紅、視覺(jué)模糊、頭痛、惡心嘔 吐、胸悶等，甚至?xí)霈F(xiàn)昏迷。 l 故應(yīng)用頭孢菌素類和甲硝唑類或停用頭孢菌素類3 天內(nèi)，應(yīng)避免飲酒或服用含乙醇的食物和藥物。 l 2、與腎毒性藥物聯(lián)用、與腎毒性藥物聯(lián)用 l 強(qiáng)利尿劑如呋塞米

11、能阻礙頭孢菌素從腎臟排出， 使血清和組織中頭孢菌素的濃度升高，對(duì)腎臟產(chǎn) 生毒性，故必須聯(lián)用時(shí)抗生素應(yīng)減少劑量。 l 甘露醇可降低頭孢唑啉鈉的血藥濃度，加重腎毒 性。 l 氨基糖苷類與頭孢菌素類聯(lián)用時(shí)可產(chǎn)生協(xié)同作用， 但腎毒性也會(huì)加重，故腎功能不良者慎用或不用， 如果需要使用時(shí)，要對(duì)患者腎功能進(jìn)行監(jiān)控。 l 環(huán)孢素與頭孢他定聯(lián)用有一定的腎毒性，其他頭 孢菌素類未見(jiàn)不良反應(yīng)的報(bào)道。 l3、作用增強(qiáng)的藥物、作用增強(qiáng)的藥物 l香豆素類抗凝藥：頭孢菌素類可降低維生 素k的腸道吸收，使抗凝藥作用增強(qiáng)。 l丙磺舒：可降低頭孢菌素類的腎清除率， 使其濃度持續(xù)升高，增加腎損害，如須聯(lián) 用時(shí)應(yīng)根據(jù)病情適當(dāng)減少抗生

12、素的用量。 l非甾體抗炎藥：可增加消化系統(tǒng)出血的危 險(xiǎn)性，與頭孢菌素類抗生素聯(lián)合應(yīng)用時(shí)， 可增加血小板的累加抑制作用。 l4、拮抗作用、拮抗作用 l林可霉素：與頭孢菌素類主要作用之一均 是針對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌，聯(lián)合應(yīng)用可產(chǎn)生拮 抗作用。 l大環(huán)內(nèi)酯類如乙酰螺旋霉素：其快速抑菌 作用，可使頭孢唑啉鈉的快速殺菌效能受 到明顯抑制。 l 5、頭孢菌素的代謝和排泄、頭孢菌素的代謝和排泄 l 肝臟排泄：頭孢哌酮經(jīng)肝臟排泄，對(duì)膽道和腸道 細(xì)菌感染治療作用明顯；肝功能異常和膽道阻塞 時(shí)不宜使用；常影響腸道正常細(xì)菌的生存，導(dǎo)致 維生素b和維生素k的吸收減少和腸道菌群紊亂而 引起腹瀉，用藥時(shí)應(yīng)注意預(yù)防。 l 腎臟排

13、泄：頭孢他定經(jīng)腎臟尿液排泄，對(duì)尿路細(xì) 菌感染治療作用較強(qiáng)；對(duì)腎臟有一定的損傷，尤 其以第一代頭孢菌素類為明顯，腎功能不全時(shí)慎 用或減量使用。 l 頭孢三嗪、頭孢曲松等同時(shí)經(jīng)肝臟和腎臟雙途徑 排泄，臨床用藥的安全性較高。 l6、皮試問(wèn)題、皮試問(wèn)題 l青霉素與頭孢菌素有部分交叉過(guò)敏反應(yīng)； l有青霉素過(guò)敏性休克史者禁用頭孢菌素； l青霉素皮試陽(yáng)性或皮疹者可用頭孢菌素； l頭孢菌素過(guò)敏慎用或禁用青霉素。 l 7、頭孢菌素的規(guī)范使用、頭孢菌素的規(guī)范使用 l 只有當(dāng)臨床確診為細(xì)菌感染； l 每日用藥2次，頭孢曲松除外； l 靜滴用藥時(shí)要用少量液體來(lái)溶解（頭孢菌素系繁 殖期殺菌藥，需要快速進(jìn)入體內(nèi)，在短時(shí)間

14、內(nèi)形 成較高的血藥濃度，其抗菌作用的發(fā)揮更為有 利）； l 配制藥液盡快使用（室溫5小時(shí)，冰箱保存4為 12-24小時(shí)）； l 兩種品種的頭孢菌素不宜同時(shí)使用，亦不宜與青 霉素合用。 l 口服的最好在飯前0.5-1.0小時(shí)空腹給藥，吸收較 好，如在飯后服用食物會(huì)干擾吸收，降低療效。 l8、頭孢菌素的序貫療法（或降階梯療法）、頭孢菌素的序貫療法（或降階梯療法） l是經(jīng)過(guò)相對(duì)短的靜脈輸注頭孢菌素類 治療（一般2-3d），待臨床癥狀改善 或基本穩(wěn)定后，改為口服頭孢菌素類 方法?？诜幬锟梢允桥c靜脈藥物完 全相同的口服劑型，也可以是同一族 或抗菌譜相似的另一類藥物。 l 9、頭孢菌素的耐藥性、頭孢菌素

15、的耐藥性 l 細(xì)菌對(duì)頭孢菌素產(chǎn)生耐藥性主要與細(xì)菌產(chǎn)生內(nèi) 酰胺酶，這種酶能破壞內(nèi)酰胺類抗生素的 內(nèi)酰胺環(huán)使之滅活； l 目前常用的內(nèi)酰胺酶抑制劑有克拉維酸、棒酸、 舒巴坦（青霉烷砜），它的本身抗菌力弱，因其 可抑制多種內(nèi)酰胺酶而保護(hù)內(nèi)酰胺類抗生 素，加強(qiáng)后者抗菌作用，已與一些內(nèi)酰胺類抗 生素制成復(fù)方制劑試用于臨床。 七、其他一些藥物配伍之間的問(wèn)題七、其他一些藥物配伍之間的問(wèn)題 l 1、注射劑、注射劑 l 止血藥（氨甲苯酸、vk1等）不得與奧美拉唑、呋塞米、 抗生素等混合使用，可出現(xiàn)白色混濁，應(yīng)單獨(dú)注射。 l 克林霉素+羅紅霉素：均作用于50s亞基，競(jìng)爭(zhēng)同一靶位而 產(chǎn)生拮抗作用。 l 克林霉素+甲

16、硝唑：都有強(qiáng)大的抗厭氧菌作用，屬于重復(fù) 用藥。 l 氨溴索+溴己新：氨溴索為溴己新的代謝產(chǎn)物，聯(lián)用屬于 重復(fù)用藥。 l vc+vk1：產(chǎn)生氧化還原反應(yīng)至藥效降低。 l vc+胰島素：發(fā)生氧化還原反應(yīng)至藥效降低。 l 頭孢曲松+鈣制劑：形成絡(luò)合物，屬配伍禁忌。 l 頭孢哌酮+氫化可的松（含乙醇）：產(chǎn)生雙流侖反應(yīng)。 l 2、口服制劑、口服制劑 l 賽庚啶+氯雷他定：都為h1受體阻滯劑，作用疊加易產(chǎn)生 不良反應(yīng)。 l 活菌制劑+殺菌劑（或碳吸附劑）：應(yīng)間隔2小時(shí)以上服用。 l 法莫替丁（或左氧）+鋁碳酸鎂：形成絡(luò)合物，應(yīng)間隔2小 時(shí)服用。 l 奧美拉唑+心痛定控釋片：奧美拉唑抑制胃酸分泌，使胃 內(nèi)偏

17、堿性，影響控釋制劑系統(tǒng)，加快其溶出，失去長(zhǎng)效作 用，使血壓波動(dòng)不平。 l 卡托普利+阿司匹林：阿司匹林抑制前列腺素的合成，會(huì) 對(duì)抗卡托普利借助前列腺素釋放的降壓作用，使降壓作用 減弱或消除。 l 痛風(fēng)患者+速尿：加重痛風(fēng)，慎用。 l 3、溶媒選擇、溶媒選擇 l 氟喹諾酮類+0.9%氯化鈉注射液：與ci離子發(fā)生 螯合發(fā)生，不宜合用，可用糖稀釋。 l 阿昔洛韋+gs：前者ph10.5，與酸性的gs或vc 配伍發(fā)生氧化還原反應(yīng)，可用鹽稀釋。 l 葡萄糖酸鈣+dx：生成磷酸鈣沉淀。 l 多烯磷脂酰膽堿+ns：說(shuō)明書要求嚴(yán)禁用電解質(zhì) 溶液稀釋。 l 多種水溶性維生素+ns：不能與電解質(zhì)配伍。 l dx+ns：說(shuō)明書規(guī)定只能用5%gs稀釋。 l 呋塞米+5%gs：說(shuō)明書規(guī)定用ns稀釋。 l 依托泊苷、表柔比星+5%gs：在gs溶液中不穩(wěn) 定，應(yīng)用ns稀釋。 附加：肝藥酶誘導(dǎo)劑 he肝藥酶抑制劑 l 肝藥酶一般指p450代謝酶 ,是動(dòng)物體內(nèi)一種重要的代謝酶 , 其中